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04/05/2012
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SEMINARIO Nº 5
HEMOSTASIA
Dr. Guillermo Moscatelli
SISTEMA DE LA COAGULACIÓN
Formado por zimógenos, serín proteasas vitamina K dependientes y cofactores que se ensamblan sobra una membrana.
Los factores K dependientes son: II, VII, IX y X, más las proteínas C y S (inhibidores de la coagulación).
Los factores de la coagulación son sintetizados en su mayoría a nivel hepático. Adicionalmente las células endoteliales participan en la síntesis de VIIIc y los megacariocitos en la de la cadena alfa del XIII.
La enzima principal de la cascada es la trombina (factor IIa).
Es un conjunto de reacciones proteolíticas en cascada que conduce a la formación de una malla de fibrina que
refuerza el tapón hemostático plaquetario.
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Todas las proteínas participantes tienen una formainactiva no clivada de 1 cadena y una forma activa clivadaproteolíticamente de 2 cadenas.
Las reacciones de coagulación requieren la unión de losfactores a superficies fosfolipídicas presentes en lascélulas a fin de aumentar la interacción enzima-sustrato yliberarlos temporalmente de los inhibidores plasmáticos.
El producto final, la fibrina, no es una enzima y provienedel clivaje del sustrato último de la coagulación: elfibrinógeno.
NOMBRE PROENZIMA FORMA ACTIVA
Factor II Protrombina Trombina
Factor V V Va
Factor VII VII VIIa
Factor VIII (antihemofílico A) VIII VIIIa
Factor IX (antihemofílico B) IX Ixa
Factor X X Xa
Factor XI (antihemofílico C) XI XIa
Factor XII (contacto o Hageman) XII XIIa
Factor XIII (estabilizador) XIII XIIIa
Sustrato Fibrinógeno Fibrina
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VITAMINA K
• Sustancia liposoluble que se encuentra en forma de vitamina K1 (filoquinona) y vitamina K 2
(menaquinona).
• La K1 se encuentra en vegetales verdes como espinaca, lechuga, brócoli, tomate y repollo. Se absorbe en el intestino delgado junto a sales biliares y ácidos grasos.
• La K2 se encuentra en alimentos fermentados como el yogurt y es producida por la flora bacteriana del colon.
• Requerimiento diario: 1 a 2 mg/kg de peso.
DEFICIENCIA DE VITAMINA K
• Ingesta insuficiente: rara, se ve en nutrición parenteral sin vitamina K. Generalmente sin coagulopatía.
• Malabsorción intestinal: celiaquía, enteritis regional, colitis ulcerosa, disentería, resección extensa de intestino delgado, ictericias obstructivas (que debe ser total), drenaje de vías biliares al exterior (Kerr).
• Disbacteriosis espontánea ó por ATB de amplio espectro.
• Dicumarínicos.
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FACTORES VITAMINA K DEPENDIENTES
Son factores de la coagulación que requieren la carboxilación de sus residuos gamma glutámicos para poder unirse a superficies. Esta carboxilación utiliza la
vitamina K para ser llevada a cabo.
Los factores vitamina K dependientes son el II, VII, IX y X más las proteínas C y S (inhibidores de la coagulación).
Factor Factor FactorFactor
CH2 CH2 CH2CH2
CH2 CH2 CH COOHCH COOH
COOH COOH COOHCOOH
carboxilasacarboxilasa
GluGlu Gamma Gamma carboxicarboxi glutámicoglutámico
epoxidasaepoxidasa
Vitamina K reducida Vitamina K epóxVitamina K reducida Vitamina K epóxidoido
reductasareductasa reductasareductasa
Vitamina KVitamina K
Anticoagulante oral Anticoagulante oralAnticoagulante oral Anticoagulante oral
INICIACION AMPLIFICACIÓN
FT + VIIaX
Xa + VaTFPI
(-)
II IIa
I Ia soluble
IX
IXa + VIIIa
XIa
Ia insoluble
XIIIa
XIII
V
VIIIIIa
IIa
IIa
IIa
XIIa ���� XI
¿Qué pasa si falta un
factor?
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COAGULACION: FASE DE INICIACION
FACTOR VII:
• Factor vitamina K dependiente de corta vida media (6 hs)• Aumenta su actividad proteolítica en presencia de factor tisular (TF)• Trazas de VIIa parecen circular normalmente• El VIIa sufre autoactivación y además activación vía Xa y Iia.
FACTOR TISULAR:
• Glucoproteína de 47kd unida a superficies celulares como fibroblastos, células musculares lisas y queratinocitos.
FASES DE LA COAGULACION SANGUINEA
Fase de iniciación
TF
VIIaVaXa
VIIX
FSAP
IX IXa
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FASES DE LA COAGULACION SANGUINEA
Fase de amplificación
TF VaXa
II
IIa
Plaquetaen reposo
Activación plaquetariaVía GpIbVIX y PAR-1
V
VIII
Plaqueta activada
XIGpIbVIX VIIIaIX
IXa
Va
FORMACION DEL COAGULO DE FIBRINA
EE
D
EE
FibrinógenoFibrinógeno XIIIXIII
FP AFP A TrombinaTrombina
FP B XIIIaXIIIa
Monómero de fibrinaMonómero de fibrina
Fibrina solubleFibrina soluble
Fibrina insolubleFibrina insoluble
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COAGULACION E INFLAMACION
COAGULACION INFLAMACION
RESPUESTA INMUNE INNATA
CITOQUINAS CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS:PROINFLAMATORIAS: ILIL--6, IL6, IL--1,IL81,IL8
TNFTNF--αα,MCP,MCP--22
ANTIANTI--INFLAMATORIAS:INFLAMATORIAS: ILIL--1010
Inhibidores de la coagulación
α2 macroglobulina
Antitrombina III
Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
Inhibe varias enzimas, como trombina, plasmina, tripsina, etc.
Actúa por impedimento estérico
Inhibe IIa, VIIa, IXa, Xa, XIa, calicreína y plasmina
Su potencia aumenta 1000 veces con heparina
Se une al Xa y, juntos, se unen al VIIa-factor tisular (IVFT-Xa-VIIa-FT)
Se sintetiza en el endotelio. Hay depósitos endoteliales, de donde se libera al plasma en presencia de heparina.
Proteína CInactiva IIa, Va y, junto con V, VIIIa, aumenta la fibrinólisis
Es K dependiente, requiere Ca++, fosfolípidos, trombina, trombomodulina (receptor) para su activación
Proteína S Cofactor de la proteína C Es K dependiente
Función Particularidades
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ANTITROMBINA Y MECANISMO DE ACCION
Heparina Heparina de bajo P.M.
Sitio ArgininaSitio Arginina
Sitio Sitio SerinaSerina
ATIIIATIII
ATIII
IIaIIa
ATIII
ATIII
XaXa
XaXa
INHIBIDORES DE LA COAGULACION
Redirigiendo a la trombina
IIa
Fibrinógeno
FibrinaV
Va
VIII
VIIIa
+
+
PCPS
-
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“Proceso fisiológico responsable de la eliminación de fibrina cuando ésta ha realizado su función hemostática.”
FIBRINÓLISIS
En la sangre la fibrinólisis resulta de la conversión de una proenzima inerte, el plasminógeno, en una serinoproteasa activa, la plasmina.
Ambos, junto con los activadores e inhibidores constituyen el sistema fibrinolítico.
La función del sistema fibrinolítico es diametralmente opuesta a la formación del tapón hemostático. Mientras se inicia la coagulación
también lo hace la fibrinólisis para mantener de esta manera el balance entre ambos sistemas.
Ante las lesiones del endotelio, el sistema de coagulación formaría continuamente tapones de fibrina obstruyendo los vasos sanguíneos, pero el sistema fibrinolítico asegura la permeabilidad de dichos vasos.
Existen en el plasma humano otros mecanismos con relevancia en la fibrinólisis, como ciertas proteasas leucocitarias entre ellas la elastasa
y la catepsina G, que degradan fibrina y podrían tener un papel preponderante en la fibrinólisis no mediada por plasmina.
BALANCE HEMOSTÁTICO ENTRE COAGULACIÓN Y FIBRINÓLISIS
Vaso sanguíneo lesionado Vaso sanguíneo lesionado
Protrombina Plasminógeno
Trombina Plasmina
Fibrinógeno Fibrina PDFs
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SISTEMA FIBRINOLITICO PERICELULAR: SU IMPORTANCIA
Vitronectina
t-PA Plasminógeno
PLASMINA
IL-4γγγγ−−−−IFNLPS
Anexina II
Macrófago
+Activación
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DEGRADACION PROTEOLITICA DE FIBRINOGENO Y FIBRINA
FibrinógenoFibrinógeno
Monómero FibrinaMonómero Fibrina
de fibrina insolublede fibrina insoluble
Fragmento X Fragmento X PlasminaPlasmina
Fragmento D Trímero DDEFragmento D Trímero DDE
Fragmento YFragmento Y
Fragmento D Dímero DDFragmento D Dímero DD
Fragmento EFragmento E
Inhibidores de la Fibrinólisis
Los que inhiben a la plasmina:
•α2-antiplasmina
•α2-macroglobulina
•α1-antitripsina
•C1-inhibidor
Los que inhiben a los activadores del plasminógeno:
•PAI-1
•PAI-2
•PAI-3
•TAFI
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DROGAS ANTICOAGULANTES
CARACTERISTICAS DE UN ANTICOAGULANTE IDEAL
1. Alto índice de eficacia-seguridad
2. Dosis-respuesta predecible que permita no uso de laboratorio
3. Administración por vías parenteral y oral
4. Rápido desarrollo de acción
5. Disponibilidad de un antídoto seguro
6. No efectos colaterales no-anticoagulantes
7. Mínima interacción con otras drogas
HEPARINA: MECANISMO DE ACCION
Acelera la formación de complejos moleculares entre la ATIII y los factores II (trombina) y Xa
La trombina y Xa unidos a fibrina son resistentes a la acción de ATIII
Heparina Heparina de bajo P.M.
Sitio ArgininaSitio Arginina
Sitio Sitio SerinaSerina
ATIIIATIII
ATIII
IIaIIa
ATIII
ATIII
XaXa
XaXa
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HNF(alto peso molecular)
HBPM(bajo peso molecular)
Depuración rápida Depuración lenta
Puede inducir trombocitopenia Muy baja trombocitopenia
Unión a proteínas plasmáticas neutralizantes
NO se une a proteínas plasmáticas neutralizantes
Efecto variable Efecto más predecible
Se controla con KPTT NO se controla con KPTT
Neutralizada por protamina La neutralización por protamina no es tan lineal
Inhibe más a la trombina que al Xa Inhibe más al Xa que a la trombina(Relación de inactivación Xa: trombina
de 4:1 a 2:1)
DROGAS ANTICOAGULANTES ORALES
1. Absorción variable en estómago yeyuno. Pico plasmático 90 a 120 minutos
2. Metabolismo hepático (RE)
3. Requiere que transcurran 72 a 96 hs para su efecto (por la vida media de los factores
4. Es conveniente no comenzar con altas dosis por la Proteína C5. Control con el tiempo de QUICK y el RIN
6. Los anticoagulantes más utilizados son la warfarina y el acenocoumarol
7. Riesgo principal: hemorragia mayor (1.2 a 7 episodios/100 pacientes/año)
Sustancias que interfieren en el metabolismo de la vitamina K inhibiendo la vitamina K epóxido reductasa y posiblemente la vitamina K reductasa
disminuyendo la g-carboxilación de los factores K dependientes.
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RIN (Rango Internacional Normatizado)
RIN =Tiempo de Protrombina del paciente
Tiempo de Protrombina Normal
Intervalo de referencia: el intervalo terapéutico para un
tratamiento anticoagulante oral es de 2.0 a 4.5.
Los rangos terapéuticos representa los intervalos en los que el tratamiento anticoagulante es eficaz sin un excesivo riesgo de sangrado
No debe utilizarse en pacientes con enfermedades
hepáticas.