Complemento: Historia

Descubierto en 1894 por Bordet

Presenta una actividad lítica en suero fresco

Su actividad lítica se destruye cuando se calienta a 56C por 30 min

Funciones del complemento

• Benéficas al huesped:– opsonizacion para amplificar la fagocitosis– Atracción y activación de fagocitos– Lisis de bacterias y células infectadas– Regulación de la respuesta por anticuerpos– Aclaramiento (eliminación) de compuestos

inmunes– Aclaramiento de células apoptóticas

• Nocivas al huesped:– Inflammacion, anafilaxis

Proteinas del sistema complemento (nomenclatura)

• C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9

• factores B, D, H e I, properdina (P)

• Lectina enlazante de manosa (MBL), MBL asociadas a serinproteasas (MASP-1 MASP-2)

• C1 inhibidor (C1-INH, serpin), C4-enlazante de proteinas (C4-BP), factor de declinación acelerada (DAF), receptor 1 del complemento (CR1), proteina-S (vitronectina)

• Activación-C: alteración de proteínas C, de forma tal que interaccionen con el siguiente componente

• Fijación-C: uso del C por complejos Ag-Ab

• Unidades hemolíticas (CH50): dilución del suero que hemoliza el 50% de una suspensión estandarizada de eritrocitos cubiertos con anticuerpos

• Inactivación-C: desnaturalización (usualmente por calor) de un componente temprano del complemento que resulta en pérdida de la actividad hemolítica

• Convertasa/esterase: proteína C alterada que actúa como una enzima proteolítica para otro componente del complemento

Definiciones

Productos de la activación de las proteínas del complemento (nomenclatura)

-Los componentes activados usualmente están suprarrayados: p.e. C1qrs

-Cuando son fragmentadas enzimáticamente, el péptido de mayor tamaño mayor se adhiere a la superficie de la membrana y el péptido de menor tamaño se libera al micrombiente

Productos de la activación de las proteínas del complemento (nomenclatura)

-Usualmente, se agrega la letra “b” al péptido mayor, unido a la membrana, y la letra “a” al péptido más pequeño (p.e. C3b(C3a, C4b/C4a, etc.); excepto para el C2, en el cual la fracción que se une a la membra –la mayor- es la C2a y la que se libera al microambiente – la menor- es la C2b

Vías de activación del complemento

VÍA CLASICA VÍA ALTERNATIVA

activaciónde C5

VÍA DEATAQUE LÍTICO

Anticuerpo dependiente

VÍA DE LA LECTINA

anticuerpoindependiente

Activación de C3 ygeneración d C5 convertasa

Componentes de la vía clásica

C4C2 C3

Complejo C1

Ca++

C1r C1s

C1q

Ca++

C1r C1s

C1q

C4

C4a

b

Vía Clasica Generación de C3-convertasa

C4b

Mg++

C4a

Ca++

C1r C1s

C1q

C2

C2ba

C2a

_____

C4b2a es C3 convertasa

Vía Clasica Generación de C3-convertasa

C4b

Mg++

C4a

Ca++

C1r C1s

C1q

C2b

C2a

C3

C3a

b

________

C4b2a3b es C5 convertasa; la que induce la Vía de Ataque a la Membrana

Vía Clasica Generación de C5-convertasa

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Actividades Biológicas de los componentes de la Vía Clásica

Componente Actividad Biológica

C2b Procinina; fragmentada por la plasmina para producir cinina, la cual induce la formación de edema

C3a Anafilotoxina; puede activar la degranulación de los basófilos y los mastocitos, lo que produce un incremento en la permeabilidad vascular y en la contracción de las células del músculo liso, lo que da lugar a la anafilaxis

C3b Opsonina; activa las células fagocíticas

C4a Anafilaotoxina

C4b Opsonina

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Control de los componentes de la Vía Clásica

Componente Regulation

Todos Inhibidor de C1 (C1-INH); disocia C1r y C1s d C1q

C3a Inactivador de C3a (C3a-INA; Carboxipeptidasa B)

C3b Factores H e I; Factor H facilitala degradación de C3b por parte del Factor I

C4a C3a-INH

C4b Proteína enlazante de C4 (C4-BP) y Factor I; C4-BP facilita degradación de C4b por el Factor I; C4-BP también previene la asociación de C2a con C4b, bloqueando la formación of C3 convertasa

Deficiencia de Inhibidor de C1:angioedema hereditario

Componentes de la vía de la Lectina Enlazante de Manosa

C4

MBL C2 MASP1

MASP2

Mannose-binding lectin pathway

C4

MBL

C4b

C4a

C4b

C2

C2b

C2a

C2a

_____

C4b2a es C3 convertasa; induce la generación of C5

convertasaMASP1

MASP2

Vía de la Lectina Enlazante de Manosa

Componentes de la VíaAlternativa

C3 B

D

P

Activación espontánea de C3

C3

H2O

iB

D

Generación de C3 convertasa

El complejo C3iBb tiene una vida media muy corta

b C3

C3a

b

B

D

bC3b

Si C3b es generada espontáneamente no se

degrada

Amplificación circular de la activación de C3-

C3C3a b

C3a

B

D

BbC3b

C3 b C3b

C3a

b

Amplificación circular de la activación de C3

C3a

C3a BbC3b

C3bC3 BbB

D

bb

C3a

Amplificación circular de la activación de C3

C3b

C3a

C3a BbC3b

BbBbC3b

C3a

Amplificación circular de la activación de C3

C3bC3b

C3a

C3a BbC3b

BbBb

C3a

C3bC3b

Amplificación circular de la activación de C3

Control espontáneo de laactivación de C3 via DAF

C3b

DAF previene

el enlace del

factor B a C3b

B

Membrana celular autóloga

DA

F

CR1

Control espontáneo de laactivación de C3 via DAF

DAF remueve

el factor Bb

enlazado a

C3b

B bb C3b

Membrana celular autóloga

DA

F

CR1

B b

Membrana celular autóloga

C3b C3b

Bb

H

I

iC3b

Control espontáneo de laactivación de C3 via CR1

B b

I

iC3b DA

F

CR1DA

F

CR1

Degradación del C3b producido espontáneamente

C3b

C3b

iC3biC3b

II

C3dgC3dg

C3c C3c

Estabilización de C3b y activación de C5

C3b

C3b encuentra un activador (protector) de membrana

C3

C3a

bB

D

b

PÉsta es la C5 convertasa de

la vía alternativa

Regulación de C3b sobre si misma y sobre los activadores de superficie

C3b

C5-convertasa de dos vías

C3b Bb C3b

C5-convertasa de la vía Alternativa

C4b C2a C3b

C5-convertasa de las vías Clásica y de la

Lectina

La generación de C5 convertasa induce la activación

de la

Vía Lítica

Vía Lítica

Componentes de la vía lítica

C6

C9

C8

C7C5

Vía líticaactivación de C5

C3b C2 aC4b

C5 b

C5a

Vía líticaensamble del complejo lítico

C5 b

C6

C7

Vía lítica:inserción del complejo lítico dentro de la membrana

C5 b

C6

C7C8

C9

C9

C9

C9C9

C9 C

9C9

C9

Efectos Biológicos de C5a

Producto Efecto biológico Regulación

Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento

C2b (procinina) edema C1-INH

C3a (anafilatoxina)

Degranulación de mastocitos; incremento en la permeabilidad vascular; anafilaxis

carboxi-peptidasa- B (C3-INA)

Producto Efecto Biológico Regulación

Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento

como C3, pero menos potente

(C3-INA)C4a (anafilatoxina)

opsonización; fagocitósis

C4b (opsonina)

C4-BP, factor I

C3b (opsonina)

opsonización; activación de fagocitos activación

factores H & I

Producto Efecto biológico Regulación

Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento

anafiláctico como C3, pero mucho más potente; atrae y activa PMN, provoca agregación de neutrófilos, estimula el metabolismo oxidativo y la liberación de leucotrieno

C5a (factor quimiotáctico)

carboxi-peptidasa-B (C3-INA)

C5b67 proteina-SQuimiotáxis, se adhiere a otras membranas

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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Clásica

Componente Enfermedad Mecanismo

C1INH Angioedema Hereditario

Overproduction of C2b (procinina)

C1, C2, C4 Predisposición a LES

La opsonización de los complejos inmunes ayuda a solubilizarlos, la deficiencia incrementa su precipitación en los tejidos y la inflamación

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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía de la Lectina

Componente Enfermedad Mecanismo

MBL Susceptibilidad a infecciones bacterianas en infantes oImmunosuprimidos

Incapacidad de iniciar la vía

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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Alternativa

Componente Enfermedad Mecanismo

Factores B or D Susceptibilidad a infecciones bacterianas piogénicas (formadoras de pus)

Opsonización insuficiente

C3 Susceptibilidad a infecciones bacterianas

Falta de opsonización e incapacidad de utilizar la vía de ataque de membrana

C5, C6, C7 C8, or C9

Susceptiblidad a infecciones por bacterias gram negativo

Incapacidad de atacar la membrana externa de bacterias gram negativo

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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Alternativa

Componente Disease Mechanism

Properdina (ligada a X)

Susceptibilidad a meningitis meningocóccica

Falta de opsonización de bacterias

Factores H or I Deficidencia de C3 y susceptibilidad a infecciones bacterianas

Activación incontrolada del C3 por la vía alternativa, resultando en una depleción de C3