Post on 23-Jun-2015
SISTEMA INMUNE INNATO O NATURAL
1ra. Línea de defensa. Rápida e incompleta respuesta. Todos los organismos multicelulares (vertebrados
e invertebrados) Coral: tiene C3 y TLR
SISTEMA INMUNE INNATO O NATURAL
LÍNEAS DE DEFENSA:
- Barreras físico-químicas. - ILs. IFNs, complemento (V.alterna) - Cèlulas: Macrófagos, C.Dendríticas, neutro,
cNK, eosinófilo, mastocito.
MACRÓFAGO – CÉLULA DENDRÍTICA I.
Expresa receptores PRR: reconocen PAMP (MAMP) (microorganismos): LPS (gram -). Péptido glicam, ac lipoteicoico (gram +) Manosa (HdeC) : hongos, bacterias
PRR de manosa: reconoce a la manosa de los HdeC de hongos y bacterias,
PAMP: Características
Esenciales en la supervivencia bacteriana.Sòlo se expresa en microorganismos: distinciòn entre
propio y extraño.No varían entre clases de microorganismos: tienen
número limitado de PRR (10), reconocen hasta cerca de 20 combinaciones de PAMP
Receptor de Manosa : uniòn a su receptor de manosa
M.intra
c.
M.extrac.efagosoma
fagosoma
activaciòn
Manosa
Receptor de manosa
MacrófagoCDI
MacrófagoCDI
Receptor Scavenger
Microorga
nismo Lipoproteinas, polirribonucleòtidosLipopolisacàridos, ácido lipoteicoico
Receptor scavenger
Cuerpo apoptòsico
autoinmunidad
Macròfago CDIi
fallo
Otros Receptores no PRR
1.- Receptores FcRI
Macròfago CDI
ITAM Ag
ITIM
+
• Opsonizaciòn• Vias de señalización de activación o inhibición
- Ag
Otros Receptores no PRR
2.- Receptores del complemento (CR1)
Macròfago CDI
CR1Ag
+ C3b
•Opsonizaciòn •Vias de señalizaciòn
Otros Receptores no PRR
3.- Receptores activados por proteasas(PAR)Pertenecen a la Familia de los Receptores emparejados de la proteina GSe expresan en leucocitos, c.endotelialesm c.epiteliales.Responden a las proteasas liberadas de c.huésped y de microorganismos durante la inflamación.Modulan varias funciones de leucocitos, y de la RI innata
Leucocitos c.epiteliales
c.endoteliales
- Proteasas
PAR
Otros Receptores no PRR
4.- Receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR)
•Son receptores nucleares activados por peroxisomas
•Se expresan en c.inmunes y otras.
•Tienen funciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras•Reprimen la expresión de subsets de TLR•Reprimen la expresión de IL-17, gIFN por LTh•Modulan función de CD•Reprimen expresión de M.adhesión en C.endoteliales•Reprimen quimiotaxis de leucocitos al sitio inflamatorio
-
INTERACCIÓN PAMP-PRRFUNCIONES
1. Fagocitosis 2. Generación de radicalaes libres de oxígeno. 3.- Generación de óxido nítrico 4. Activación del complemento 5.- Activación de vías de señalización 6.- Expresión de la molécula CD1
bacteri
a
Fagosoma
lisosoma
Interacción PAMP-PRR: FAGOCITOSIS
MacrófagoCDIi
Interacción PAMP-PRR: formación de radicales libres de oxigeno
bacteri
a
fagosoma
lisosoma
Shunt pentosa fosfato
Cadena respiratoria
NADH2 + O2 = O2- + H2O
NADPH2 + O2 = O2- + H2O
mitocondria
H2O2
H2O2
Macròfago CDI
Interacción Lipopolisacárido-PRR: formación de óxido nítrico
lipopolisaar
ido
fagosoma
lisosoma
Gen de respuesta inflamatoria
Óxido nìtrico
iNOS
L-arginina
Citrulina
Macròfago, CDI
Activación de la vía alterna del complemento
C3b
C5a, C3a
C5-9CAM
bacteria
manosa
Lectina de unión a la manosa ( PRR)
microorganismo
Interacción PAMP-PRR: Vias de señalización
Conlleva a la secreción de: Citocinas inflamatorias: FNT, IL-1-6-12.
Citocinas (IFN-, IL-2): Tho a Th1. Expresión de B7-1-CD28: Tho a Th1
Citocinas (IL-4-10): Tho a Th2 Expresión de B7-2 – CD28: Tho a Th2
Señales endógenas inducidas por la interacción PAMP-PRR
FNT-, IL-1, IL-6, IL-12
B71
B72
LTh0
LTh0
IL-4, IL-10
IL-2, -IFN
I celular
I. humoral
inflamación
CD28
CD28
LTh1
LTh2
MacrófagoCDIm
Expresión de la molécula CD1d
CD1d cTNKi
Lipoarabinomanan (antígeno-glicolipídico): MT
Cáncer
E.autoinmune
Receptores TOLL-like (TLR)
Familia de PRR Identificados en drosophilia Se encuentra en MA, CDI, c epitelio intestinal,
fosas nasales Defensa ancestral a través de la evolución.
Receptores TOLL-like (TLR)
Familias (6) de PRR en superficie de macrof, CDI. TLR2: receptor de péptido glicam ac.lipoteicoico de
bacterias gram +. TLR3: receptor de RNA-ds viral. TLR4: receptor de LPS de bacterias gram -. TLR5: receptor de flagelina (flagelos:listeria). TLR9: receptor cpg-DNA viral (adyuvante de vacunas
DNA).
Estructura de TLR
Dominio extracelular18-31aa compartidos
Dominio intracelular200aa compartidos
MaCDI
Función de la interacción PAMP-TLR
A) Eventos de señalización: síntesis de citocinas (FNT, IL-1-12).
B) Producción de péptidos antimicrobianos
Interacción PAMP-TLR: eventos de señalización y producción de citocinas
PAMP
MYD88
IRAK
TRAF6 MAP3k
IkBNF-kB
Nùcleo
Genes productores de citocinasIL-1, FNT,IL-12
TLR
P P
Interacción PAMP-TLR: producción de péptidos amtimicrobianos
Manosa de hongos
LPS y ac.lipoteicoico LPS
T L R T L R
T L R
Rel dimer A Rel dimer B Rel dimer C
Drsomycin Attaimicin diptericin
Péptido
Anti-hongosPéptido
Anti-bacteriasPéptido
Anti-bacterias G-negativas
Reconocimiento del lipopolisacàrido por el TLR4
LBPMD2
MYD68
IRAK
TRAF6 MAP3k
IkBNF-kB
Nùcleo
Genes productores de citocinasIL-1, FNT: shock séptico
CD14
TLR4
LPS
Receptores NOD-like (Nod1- NOD2)(Proteinas dominio-oligomerización de unión a nucleótidos)
•Receptores de reconocimiento patrón del citosol
•Rol fundamental en la respuesta antimicroniana (bacterias gran –, MT.)
.The cytosolic sensors Nod1 and Nod2 and Toll-like receptors (TLRs) activate defense signaling pathways in response to microbial stimuli. However, the role of Nod1 and Nod2 and their interplay with TLRsduring systemic bacterial infection remains poorly understood.
Nod1 and Nod2 are important for microbial recognition and host defense after TLR stimulation.
Interacción PAMP – PRRSuceptibilidad a infecciones
Genes que producen PRR o TLR: distinta expresión en células humanas: suceptibilidad a infeccíones.
Gen Nramp (proteina del macrófago asociado a resistencia natural)Codifica para sintesis de FNT, IL-1Defensa contra patógenos intracelulares mycobacteria, salmonella, leishmania.Su mutación : suceptibilidad a infecciones por estos patógenos
Interacción PAMP – PRRSuceptibilidad a infecciones
MicobacteriaSalmonellaleishmania
Factores transcripsión
IL1, FNT
MicobacteriaSalmonellaleishmania
Gen: Nramp
MacrófagoCDI
Interacción PAMP – PRRSuceptibilidad a enfermedades autoinmunes
- LPS (gran -) tienen receptores citosol NOD-like (Nop1, Nop2, apaf, Ced-4): que activan NFkB persistentementeEnfermedad de Chron.
-Sobreexpresión de LTR4 en epitelio intestinal: en E. De Chron, colitis ulcerativa.
-Deficiencia de TLR4: resistentes a artritis inducida por proteoglicanos.
- TLR2, TLR4: activados por proteinas endógenas: generanautoinmunidad
Receptores toll like Mac. CDI- Regulación citocinas Th1
I. INNATA
FAGOCITOSIS OPSONIZACION
I. ADQUIRIDA
I. INNATA I. ADQUIRIDA
células implicadas en la I. INNATA
Célula efectora
Marcadores específicos y/o función
CD3 Ig Fc CD Fagocitosis
NeutrófiloMacrófagoCélulas NKCélulas KCelulas LAKEosinófilos
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IgGIgGIgGIgG?
IgE
CD67CD14
CD56 - 16??
CD67
++--?-
Producción de receptor marcador
Muchas Gracias