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Andrés Fernando Rodríguez GutiérrezResidente tercer año - Medicina Interna
Universidad Nacional de ColombiaDepartamento de Medicina InternaHospital Universitario Nacional de Colombia2do Congreso de residentes de Medicina InternaBogotá, septiembre de 2017
Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales
Sobreanticoagulación
El problema clínico
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
Eventos tromboembólicos
Anticoagulación oral
Fibrilación auricular
Enfermedad tromboembólica
Enfermedad cardiovascular
Trombofilias
Harter K et al. West J Emerg Med. 2015; 16: 11-7Zehnder JL. En: Katzung BG eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e. McGraw-Hill; 2015
Anticoagulantes orales
Warfarina NOAC
¿Antagonismo de la vitamina K?
Xa Trombina
ApixabánRivaroxabán
Dabigatrán
Sí No“Nuevos”“Directos
Sobreanticoagulación
Anticoagulación oralPrincipal complicación: sangrado
Christos S et al. West J Emerg Med. 2016; 17: 264-70Schulman S et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692-4
Sangrado mayor● Fatal● En un área u órgano crítico● Caída de la hemoglobina de 2 g/dl o
que requiere transfusión● De sitio quirúrgico (require segunda
intervención)
Sobreanticoagulación por Warfarina
Epidemiología
Enfermedad tromboembólicaGeneral● Fatalidad sangrado mayor: 13.4%● Sangrado intracraniano: 1.15% anual
Linkins LA et al. Ann Intern Med. 2003; 139: 893-900Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Riesgo disminuye a partir de 3 meses
Sobreanticoagulación por Warfarina
Epidemiología
Fibrilación auricular● Tasa de sangrado: 3.8% anual
� Primer mes de uso: 11.8%● Sangrado intracraneal: 0.2% a 1.8%
Gomes T et al. CMAJ. 2013; 185: E121-7Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Periodo inicial de la warfarina: mayor riesgo de sangrado
Sobreanticoagulación por Warfarina
Enfoque del sangrado por warfarina
Principales consideraciones:● Nivel del INR● Ubicación y volumen de sangrado● Efecto hemodinámico del sangrado● Indicación de uso de la anticoagula-
ción y riesgo de trombosis
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Rusell DH et al. En UpToDate. 2017; jun 06. Topic 1324 Version 47.0Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Sangrado mayor
Vitamina K
● Sangrado no mayor● Sobreanticoagulación
sin sangrado
Reversor rápido
Suspensión de la warfarina
Escenarios
Medidas de soporte
¿Inestabilidad hemodinámica?
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por Warfarina
Enfoque del sangrado por warfarina
ABC - Valoración de choque
Monitorización y medidas generalesControl del sitio de sangradoReversión de la warfarina
Toma de paraclínicos● Tiempos de coagulación● Hemograma● Función renal y hepática● Caracterización del sangrado
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por Warfarina
Enfoque del sangrado por warfarina
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
1. Suspender warfarina y otros anti- coagulantes (incluyendo profilaxis)
2. Antídoto - vitamina K3. Agente de reversión rápida4. Soporte transfusión5. Control activo del sitio de sangrado
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Vitamina K● Logro de reversión: 24 a 48 horas● 10 mg - infusión intravenosa (20 a 60
minutos)● Alta sospecha de etiología por
warfarina: iniciar a ciegas
Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
Sobreanticoagulación con warfarina
Administración de vitamina K
Vía de administración
Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7
% INR en rango
Oral 82% (IC 95% 70-93)
Intravenosa 77% (IC 95% 60-95)
Subcutánea 31% (IC 95% 7-55)
Placebo 20% (IC 95% 0- 47%)
Sobreanticoagulación con warfarina
Administración de vitamina K
Vía de administración
Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7
% INR en rango
Placebo 20% (IC 95% 0- 47%)
Subcutánea 31% (IC 95% 7-55)
Intravenosa 77% (IC 95% 60-95)
Oral 82% (IC 95% 70-93)NUNCA intramuscular
ni subcutánea
Agente de reversión rápida● Concentrado de complejo protrombínico● Plasma fresco congelado
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40
Suplencia inmediata de factores deficitarios
Concentrado de complejo protrombínico● Mezcla de concentrados de factores
dependientes de vitamina K● Puede ser de:
■ Cuatro factores (e.g. octaplex)■ Tres factores (e.g. profilnine)■ Activado (e.g. FEIBA)
Sayhan MB et al. Balkan Med J. 2016; 33: 712-713
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
Concentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado
Sarode R et al. Circulation. 2013; 128: 1234-43Joseph R et al. Transfusion. 2016; 56: 799-807Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
Mortalidad OR = 0.56 (IC 95 %; 0.37-0.84, p=0.006)
Hemostasis OR = 2.00 (IC 95%; 0.85-4.68)
INR normal OR = 10.80 (IC 95 %; 6.12-19.07)
Sobrecarga OR 0.27 (IC 95 0.13-0.58)
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vidaConcentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado
Tromboembolismo OR 0.91 (IC 95 %; 0.44-1.89)
Concentrado de complejo protrombínico: más eficaz y más seguro que el plasma fresco controlado
Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890
Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado menor
● Control local● Suspensión de la warfarina → revalorar
INR entre 12 a 24 horas después
Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
INR > 4
Riesgo sangrado grave
Considerar vitamina KOral: 1 a 2 mg; IV: 0.5 a 1 mg
Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado ausente
INR > 10● Retiro de la warfarina● Administrar 2.5 a 5 mg vía oral de
vitamina K● Monitorizar INR → cuando llegue a
rango terapéutico: reiniciar warfarina a menor dosis
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
INR de 5 a 10Estrategia 1● Omitir una o dos dosis de warfarina● Monitorizar INR● Cuando llegue a rango terapéutico,
reiniciar warfarina a menor dosis
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado ausente
Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado menor o ausente
INR de 5 a 10Estrategia 2● Omitir una dosis de warfarina● Administrar 1 a 2.5 mg de vitamina K● Estrategia preferible cuando hay más
riesgo de sangrado (e.g. antecedente de sangrado, enfermedad renal crónica)
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado menor o ausente
INR sobre rango terapéutico a 5● Estrategia 1: disminuir dosis de warfarina● Estrategia 2: Omitir una dosis de warfarina.
Reiniciar a menor dosis cuando INR esté en rango terapéutico
* Elevaciones leves no requieren cambios en ladosis
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
Sobreanticoagulación por NOAC
Riesgo de sangrado con los NOAC
NOAC vs Warfarina● Sangrado fatal: RR 0.53 (IC 95%: 0.43-0.64)● Mortalidad cardiovascular: RR, 0.88 (IC 95%:
0.82-0.94)● Mortalidad por cualquier causa: RR 0.91 (IC
95%: 0.87-0.96)
Chai-Adisaksopha C et al. J Thromb Haemost. 2015; 13: 2012-20
Menor riesgo de sangrado y muerte que con warfarina
Fibrilación auricular● Riesgo de sangrado mayor: 2% a 3%● Riesgo de ataque cerebrovascular
hemorrágico: 0.1% a 0.5%Tromboembolismo venoso● Riesgo de sangrado mayor: 1%
Ruff CT et al. Lancet. 2014; 383: 955-62
Sobreanticoagulación por NOAC
Riesgo de sangrado con los NOAC
Sobreanticoagulación por NOAC
Consideraciones
Antídoto → No está disponible (?)Cuantificación del efecto → no está bien establecida
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Problemas
Sobreanticoagulación por NOAC
Consideraciones
Antídoto → No está disponible (?)Cuantificación del efecto → no está bien establecida
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Problemas
Sobreanticoagulación por NOAC
Enfoque general
Clasificar severidad del sangradoEstablecer inestabilidad hemodinámica
Vida media de los NOAC: CortaAlto riesgo trombótico con la suspensión ↳ ¿retirar o no?
García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version 43.0
Sobreanticoagulación por NOAC
Enfoque general
● Tiempo de la última dosis● Enfermedad renal o hepática● Tipo de NOAC
↳ ¿Xabán o Dabigatrán?
García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version 43.0
Define el uso o no de diálisis
Sobreanticoagulación por NOAC
Medidas generales* Tener un protocolo institucional● Compresión del sitio de sangrado (si es
posible)● Acceso venoso por dos vías● Establecer el tiempo de la última dosis● Carbón activado (si última dosis < 2 horas)● Transfusión de glóbulos rojos según criterio
médicoDhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Dabigatrán● Prolonga: PT, aPTT y tiempo de
trombina● Inserto: recomienda usar PTT
como guía● PT: no tiene buena sensibilidad
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Dabigatrán - Evaluación cuantitativa● Tiempo de protrombina diluido● Tiempo de coagulación con
Ecarina● Ensayo cromogénico de Ecarina
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
DabigatránInterpretaciones● PTT y tiempo de trombina normales:
descartan anticoagulación● PT normal: no descarta anticoagulación →
¡No usar!
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Idarucizumab● Nombre comercial:
Praxbind®● Anticuerpo monoclonal
humanizado● Afinidad 350 veces mayor
por el dabigatrán que la trombina
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
IdarucizumabEvidencia: RE-VERSE AD● Cohorte prospectiva (503 pacientes)● Porcentaje de reversión: 100% (IC 95%: 100 a
100%)● Tiempo medio cesación sangrado: 2.5 horas● Menos sangrado perioperatorio
Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511–520Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
IdarucizumabEvidencia: RE-VERSE AD● Eventos trombóticos a 90 días: 6.3%● Mortalidad a 90 días: 19%
Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511–520Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Idarucizumab● Dosis: 5 g● Dos infusiones simultáneas de
2.5 g en 5 a 10 minutos ● Opción 2: Inyección en bolo
completo
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Concentrados protrombínicos, plasma fresco congelado● Evidencia parcial y contradictoria● No es primera línea● Usar si no hay más opciones
Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Terapia dialítica● Remueve 49% al 57% en las 4 primeras
horas● Indicada en lesión renal aguda o
enfermedad renal crónica con eTFG < 30 ml/min/1.73m2
Claisse G et al. Clin Kidney J. 2015; 8: 199–201Chen BC et al. Am J Kidney Dis. 2013 ;62: 591–594
Sangrado por dabigatrán
Sangrado menor
Soporte y observación estricta
Sangrado mayorCompresión mecánicaDos accesos venososÚltima toma del dabigatránCarbón activado (sí < 2 horas)Transfusión Expansores plasmáticos
Idarucizumab Concentradopotrombínico HemodiálisisPlasma fresco
Factor VIIa
Ácido tranexámico
Antídoto Opciones alternativas
PTTTTEcarina
Apixabán y Rivaroxabán● Afectan: tiempo de coagulación activado y el
ensayo anti-factor Xa cromogénico■ No se han definido rangos
● Tiempo de protrombina: baja sensibilidad● PTT normal no descarta la anticoagulación
Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Apixabán y RivaroxabánEnsayo cromogénico de anti factor Xa: Cuantitativo → adecuada correlación con la concentración● Su negatividad descarta anticoagulación
por inhibidores del factor Xa
Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y Rivaroxabán
Andexanet alfa● Factor Xa humano
recombinante modificado
● Neutraliza los efectos anticoagulantes del inhibidor del factor Xa
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131–1141
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y Rivaroxabán
Andexanet alfaEstudio en curso → ANNEXA-4Disminución del anti-factor Xa● 89% para apixabán● 93% para rivaroxabánHemostasis a las 12 horas: 79%Eventos trombóticos a 30 días: 18%
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131–1141
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y RivaroxabánAndexanet alfaDosis contra apixabán● Bolo: 400 mg● Infusión: 480 mg en dos horasDosis contra rivaroxabán ● Bolo: 400 mg (si tomó > 7 horas) ó 800 mg (si
tomó < 7 horas)● Infusión (dos horas): 480 mg (si tomó > 7
horas) ó 960 mg (si tomó < 7 horas)
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131–1141
Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y Rivaroxabán
Terapia dialítica: poco útil por alta unión a proteínas de los inhibidores del factor Xa
Plasma fresco y Concentrados protrombínicos: Evidencia escasa Sugiere posible utilidad el concentrado de complejo protrombínico
Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9
Sangrado por apixabán y rivaroxabán
Sangrado menor
Soporte y observación estricta
Sangrado mayorCompresión mecánicaDos accesos venososÚltima toma del dabigatránCarbón activado (sí < 2 horas)Transfusión Expansores plasmáticos
Andexanet alfa Concentradopotrombínico
Plasma fresco
Factor VIIa
Ácido tranexámico
Antídoto Opciones alternativas
Mediciónanti factor Xa
Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales
Mensajes para la casa● Anticoagulantes orales: aumentan el riesgo de
sangrado (mayor con la warfarina)● Warfarina y sangrado mayor: reversión rápida,
vitamina K, soporte y control local● Con warfarina: complejo protrombínico superior a
plasma fresco● NOAC: en todos puede usarse carbón activado● Hemodiálisis sólo útil para dabigatrán● Usar los antídotos o lo que esté disponible
Sobreanticoagulación
Concentrados protrombínicosConcentrado versus plasma frescohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23935011
[]
Sobreanticoagulación por Warfarina
Warfarina
Mecanismo de acción● Inhibición de la síntesis
de factores II, VII, IX y X● También inhibe las
proteínas C y S● Mediante la inhibición
de la reducción de la vitamina K
Zehnder JL. En: Katzung BG, Trevor AJ. eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e New York, NY: McGraw-Hill; 2015
Warfarina
Factor de la coagulación
Vitamina K
Sobreanticoagulación por NOAC
Estado de la anticoagulaciónResolución completa de la anticoagulación: después de 5 vidas medias
Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82
Vida media 5 vidas medias
Dabigatrán 12 a 17 horas 2.5 a 3.5 días
Rivaroxabán 5 a 9 horas 1 a 2 días
Apixabán 8 a 15 horas 1.5 a 3 días
Sobreanticoagulación por NOAC
Eliminación
Eliminación
Dabigatrán Renal: 80 a 85%
Rivaroxabán Renal: 35% | Deterioro hepático severo: genera bioacumulación
Apixabán Renal: 35% | Deterioro hepático severo: genera bioacumulación
Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82
Tema
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