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1
Química Farmacéutica I
1María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocíclicos condensados con benceno
Química Farmacéutica I
2María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
La condensación de ciclos (I)
XX
NX
HN
X
H
Química Farmacéutica I
3María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
La condensación de ciclos (II)
NN
N
N
N
N
N
N
Química Farmacéutica I
4María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de un heteroátomo, condensados con benceno
X�
X
Química Farmacéutica I
5María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Condensación de ciclos pi excedentes con anillo de benceno
X�
X
X= NH; indolX= O; benzofuranoX= S; benzotiofeno
X= NH; isoindolX= O; isobenzofuranoX= S; isobenzotiofeno
11
22
3344
55
66
77
Química Farmacéutica I
6María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Formas resonantes y puntos de reacción
X X�
�
¨̈
X:
2
Química Farmacéutica I
7María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Formas resonantes y puntos de reacción
X X�
�
¨̈
X:Propiedades qu
Propiedades quíímicas diferentes
micas diferentes
del heterociclo original
del heterociclo original
Química Farmacéutica I
8María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones de los anillos heterocíclicos de cinco términos, con un heteroátomo,
condensados con benceno
Química Farmacéutica I
9María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad de los anillos
Zona piZona pi
Zona piZona pi
Zona piZona pi--excedenteexcedente
Zona piZona pi--excedenteexcedenteX
X
Química Farmacéutica I
10María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones frente a electrófilos: S.HetA.E.
X
en 3 para indol y benzotiofeno
en 2 para benzofurano
Punto de reacción dependiente del tipo de heteroátomo
Química Farmacéutica I
11María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (I) sulfonación
NH N
H
SO3-
SO3/Piridina
Piridina como Piridina como carriercarrier
Química Farmacéutica I
12María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (II) adición de Michael
NH
H3C
O
H2C=CHCOCH3NH
3
Química Farmacéutica I
13María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (III) reacción de Vilsmeier (formilación)
NH
HCON(CH3)2POCl3
NH
H
O
Química Farmacéutica I
14María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (I)
O
N(CH3)2
HCl P
O
Cl
Cl
HC
N(CH3)2
�
OPOCl2
1º Formación de agente formilante
Química Farmacéutica I
15María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (II)
NH
H
O
NH
HC
N(CH3)2
�
OPOCl2
NH
H N(CH3)2
OPOCl2
Química Farmacéutica I
16María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (IV) reacción de Mannich
NH
NH
N(CH3)2
H2CONH(CH3)2
HCl
Química Farmacéutica I
17María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzotiofeno (I) reacción de acilación
S S
O
CH3
CH3COCl/AlCl3
Química Farmacéutica I
18María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzotiofeno (II) reacción de nitración
S
NO2
HNO3/AcOH
S
4
Química Farmacéutica I
19María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzofurano (I) reacción de Vilsmeier
O OCHO
HCON(CH3)2/POCl3
Química Farmacéutica I
20María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzofurano (II) reacción de nitración
O ONO2
HNO3/Ac2O
Química Farmacéutica I
21María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones frente a nucleófilos
NONO reaccionan con reaccionan con nuclenucleóófilosfilos a menos que a menos que
estestéén sustituidos por n sustituidos por grupos que retiran grupos que retiran
electrones electrones (contrarrestan el car(contrarrestan el caráácter cter pipi--excedente)excedente)
Química Farmacéutica I
22María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de estrategias de síntesis de heterociclos de cinco términos, con un heteroátomo, condensados
con benceno
Química Farmacéutica I
23María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión (I) posiciones 3/4a
X X
Química Farmacéutica I
24María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión (II) posiciones 2/3
X X
5
Química Farmacéutica I
25María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión (III) posiciones 1/2
X X
Química Farmacéutica I
26María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (I)
NH
R'
R
NH
N
R'H
RNH
NH2
O
R'
R
+
(I)
Química Farmacéutica I
27María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (II)
NH
N
R'
R NH
R
R'
NH3
ZnCl2, BF3,PPA, AcOH, ..etc/ Q
Hidrazona IndolIndol--2,32,3--disustituidodisustituido
(I)
Química Farmacéutica I
28María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las cetonas en la síntesis de indoles de Fischer
O
R'
R
NH
N
CH3
CH3 NH
CH3
CH3
NH
CH3+
** **
**
**
O
CH3
CH3
cetonas asimétricas: obtención de isómeros
AcOH 100 : 0PPA 50 : 50MeSO3H, P4O10 22 : 78A A > acidez, mayor proporci> acidez, mayor proporcióón del n del
indolindol menos sustituidomenos sustituido
Química Farmacéutica I
29María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las hidrazonas en la síntesis de indoles de Fischer
Hidrazonas con sustituyentes en meta respecto al nitrógeno:
NH
N
CH3
G R NH
R
G
G NH
R+
G G electroatrayenteelectroatrayente ambos isambos isóómeros en similar proporcimeros en similar proporcióónnG G electrodonanteelectrodonante mayoritario el ismayoritario el isóómero 2,6mero 2,6--disustituidodisustituido
IsIsóómero 2,4mero 2,4 IsIsóómero 2,6mero 2,6
Química Farmacéutica I
30María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles 1,2-disustituidos: la síntesis de Madelung
(CH3)3CO-K+
(II)
NR
R''N
R''
R
OCH3
orto-alquiltoluididas
6
Química Farmacéutica I
31María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de mecanismo para indoles 2-sustituidos: la síntesis de Reissert
CH3
NO2
O
O
OC2H5
OC2H5
Zn/HCl
NH
COOC2H5
H2C
NO2
O
O
OC2H5
H2C
NH2
O
O
OC2H5
(II)
Química Farmacéutica I
32María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles1,2,3-trisustituidos: la síntesis de Bischler
(II)
anilina α-halocarbonilo
N
R'
R
R''NH
R''
R'
R
O
X
+
[H[H++]]
Química Farmacéutica I
33María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de mecanismo para la síntesis de Bischler
H+
NH
R''
X R
OR'
N R
OR'
R''
N+
H
R''
R
R' OH
.. ..
XH
N
R''
R
R' OHH
+
N+
R''
R'
H
R N
R''
R'
R.. ..
H+ H+H2O
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
Química Farmacéutica I
34María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
propuestas de equivalentes sintéticos para indolessustituidos
N
R'
R
R''
R'
R
NH
R''
O
orto-(2-oxoalquil)anilinas
NR
R''
R
NH
R''orto-alquinilanilinas
(III)
Química Farmacéutica I
35María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Análogos de indol
NH
ONH
O
NH
O
O
NH
O
oxindol indoxilo
isatina isoindolona
Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas
Química Farmacéutica I
36María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Análogos de indolOxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas
NH
ONH
O
NH
O
O
NH
O
oxindol indoxilo
isatina isoindolona
7
Química Farmacéutica I
37María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Síntesis de análogos de indol: oxindol (I)
NH
OR
NH
OR
O
NO2
O
OC2H5
R
red. red.
Química Farmacéutica I
38María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Síntesis de análogos de indol: oxindol (II)
Cl
Cl
ONH2
R
NH
R
Cl
O
AlCl3
NH
OR
Química Farmacéutica I
39María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Síntesis de análogos de indol: isoindol-1-onas
NH
O
O
O
N
O
N
O
R R
O
O
O
RX
RNH2
red.
Química Farmacéutica I
40María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de dos heteroátomos,
condensados con benceno
XN
X
N
Química Farmacéutica I
41María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Condensación de ciclos de cinco términos, de dos heteroátomos, con anillo de benceno
X= NH; bencimidazolX= O; benzoxazolX= S; benzotiazol
X= NH; benzopirazolX= O; benzoisoxazolX= S; benzoisotiazol
11
22
3344
55
66
77X
N
�
X
N
�
Química Farmacéutica I
42María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad de los anillos (I)
Zona piZona pi
Zona piZona pi
Zona piZona pi
Zona piZona pi
X
N
�
X
N
�
8
Química Farmacéutica I
43María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad de los anillos (II)
X
N
�
activaciactivacióón de posicin de posicióón 2n 2
X
N
�
activaciactivacióón de posicin de posicióón 3n 3
desactivacidesactivacióón n electrelectróófilosfilos
reacciones reacciones electrofelectrofíílicaslicas sobre anillo de bencenosobre anillo de benceno
por presencia de fragmento C=N
Química Farmacéutica I
44María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión (I): afectando N/3
XN
XN
Química Farmacéutica I
45María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión (II): afectando X/N-N/3
XN
aa
aa’’
X
NN
aa
aa’’
Química Farmacéutica I
46María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión (III)
X
N aa
aa’’
X
N
CC
aa
aa’’
Química Farmacéutica I
47María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de benzopirazol, aplicando la desconexión (I)
NH
NH2
O
CH3
NH
N
CH3
Química Farmacéutica I
48María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de benzopirazol, aplicando la desconexión (II)
NH2
O
OC2H5
NH
O
OC2H5
N ONaNO2/H+
NH
O
OC2H5
NH2red
NH
NH
O
NH
N
OH
NH
N
NH
N
Cl
POCl3
9
Química Farmacéutica I
49María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de bencimidazol, aplicando la desconexión (III)
NH2
NH2 C2H5OOC-CH3
NH2
NH
O
CH3
N
NH
CH3
Química Farmacéutica I
50María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos de heterociclos de seis términos, con un heteroátomo, condensados con benceno
XX X
Química Farmacéutica I
51María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Condensación de ciclos de seis términos, de un heteroátomo, con anillo de benceno
NN
N+
quinolina isoquinolina
sales de quinazolio
Química Farmacéutica I
52María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las formas resonantes de la quinolina
N
N� �
N
N
N�
�
Química Farmacéutica I
53María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las formas resonantes de la isoquinolina
N
�
�
N
N
�
�
N
N
Química Farmacéutica I
54María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad de los anillos (I)
N
Zona piZona pi
Zona piZona pi
Zona piZona pi--deficientedeficiente
Zona piZona pi--deficientedeficienteN
10
Química Farmacéutica I
55María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad de los anillos (II)
NN
anillo bencanillo bencééniconico
anillo anillo pipi--deficientedeficiente
reacciones reacciones electrofelectrofíílicaslicas
reacciones reacciones nucleofnucleofíílicaslicas
Química Farmacéutica I
56María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones de los anillos heterocíclicos de seis términos, con un heteroátomo,
condensados con benceno
Química Farmacéutica I
57María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Analogía con otros ciclos
reacciones debidas al reacciones debidas al heteroheteroáátomotomo
paralelas a los paralelas a los monoheterociclosmonoheterociclos
analogía con piridina••fuerza bfuerza báásicasica••formaciformacióón Nn N--óóxidosxidos••cuaternizacicuaternizacióónn NN
Química Farmacéutica I
58María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con electrófilos: la nitración de la quinolina
N
N
NO2
N
NO2
nítrico fumante
Química Farmacéutica I
59María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones con electrófilos para la isoquinolina
N
N
NO2
nítrico fumante
N
SO3H
ácido sulfúrico
Química Farmacéutica I
60María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad de los N-óxidos de quinolina e isoquinolina
N
O
�
�
N�
�O
N
O
�
�NO2
nítrico fumante0-10ºC
N�
�O
NO2
nítrico fumante20-50ºC
11
Química Farmacéutica I
61María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
reacciones nucleofílicas: puntos de reacción
N� �
�
�
N
Nu-
Química Farmacéutica I
62María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones nucleofílicas (I)
N
N
NaNH2
N
NH2
NaNH2
N NH2
Química Farmacéutica I
63María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de reacciones de sustitución nucleofílica
N Cl
H2O
N OH
EtONa
N OEt
Química Farmacéutica I
64María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Equilibrios prototópicos
N OH NH
O
Química Farmacéutica I
65María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Otras reacciones: oxidación
N
HOOC
NHOOC
KMnO4
N
HOOC
NHOOC
KMnO4
Química Farmacéutica I
66María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de síntesis para heterociclos de seis términos, con un heteroátomo,
condensados con benceno
12
Química Farmacéutica I
67María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexión para la quinolina (I)
N
R4
R3
R2
N
R4
R3
R2
a’
a
aa
aa’’
1,3-dielectrófilo
1,3-dinucleófilo
Química Farmacéutica I
68María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
N
R4
R3
R2
R4
N
R3
R2
Estrategias de desconexión para la quinolina(II)
a’
aaa
aa’’
Química Farmacéutica I
69María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para la quinolina
NH2
C
H2CCl
O Cl NH O
H2C
Cl
PPA
NH O
Oxid
NH O
(I)
Química Farmacéutica I
70María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para la quinolina, cont.
NH O
N OH
POCl3
N Cl
H2/Pd/C
N
Química Farmacéutica I
71María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas,1
NH2
O
OCH3
CH3
CH3
O
O CH3 NH
O
CH3
O
CH3
OCH3
CH3
O
N
O
CH3
CH3
CH3
CH3
H2SO4 c.c.95ºC
..
Arilamina
1,3-Dicarbonilo
Q
β-Aminoenona
(I)
Química Farmacéutica I
72María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de mecanismo para la ciclación en la obtención de quinolinas polisustituidas
NH
O
CH3
O
CH3
OCH3
CH3
NH
O
O
CH3
HO
CH3
CH3
CH3
+
..
O
N
O
CH3 OH
CH3
H
CH3
CH3
O
N
O
CH3
CH3
CH3
CH3
β-AminoenonaS.A.E
H2O
13
Química Farmacéutica I
73María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: la influencia de las condiciones en el producto final
NH2 O CH3
O
OC2H5
NH
O
CH3
OC2H5
NH
CH3
Ot. a.
5 días 250ºC
.. ..
β-AminoacrilatoEtOHH2O
NH2 O
O
CH3
OC2H5 NH
O
O
CH3
NH
O
CH3
250ºC140ºC
.. ..
H2OEtOH
Control termodinámico
Control cinético
(I)
Química Farmacéutica I
74María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 2
anilina carbonilo-α,β-insaturado
NH2
O
CH3
CH3
CH3 H N
CH3
CH3
CH3
+H+, t.a.
5 días
(I)
Química Farmacéutica I
75María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de mecanismo para la obtención de quinolinas (I)
NH2
CH2
HO
H
NH2
OH
H
NH2
O
H
NH
HO
H
NH
HH OH
NH
H OH
+
++
+
+
t. amb.5 días
..
..
NH
H OH2
NH
H
H
NH
+
+
..
H2O
1,2-dihidroquinolinaModificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
Química Farmacéutica I
76María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de mecanismo para la obtención de quinolinas (II)
NH
N
1,2-dihidroquinolina
C6H5NO2
El paso final de 1,2-dihidroquinolina a quinolina, implica la oxidación y re-aromatización del anillo que contiene el heteroátomo
quinolina
Química Farmacéutica I
77María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 3
NH2
CH3
CH2
O
CH3
NH
O
CH3
CH3
N
CH3
CH3
ZnCl2 /FeCl3EtOH /
C6H5NO2
Q+
Química Farmacéutica I
78María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 4
NH2
NO2
OCH3
N
O
NO2
CH3
100-120ºC
H2SO4 (c)
oxidaciónAs2O3
CH2
O
H
++
14
Química Farmacéutica I
79María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: obtención de acroleina
OH
OHOH
OH
H2O+OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
HH2O+
O
HH2C+
O
HCH2
O
H
+H+
H2O H+
H+
H2OH+
glicerol
acroleina
Química Farmacéutica I
80María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: los sustituyentes sobre la anilina
NH2R NR R N
+
Si R es electroatrayente: isómero 5-sustituido
Si R es electrodonante: isómero 7-sustituido
Química Farmacéutica I
81María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de equivalente sintéticos para quinolinas polisustituidas
(II)
N
R4
R3
R2NH2
O
R4
R2 O
R3H
+
O-acilanilina Carboniloenolizable
Influencia de las condiciones sobre el producto final, Influencia de las condiciones sobre el producto final, cuando en el carbonilo R2 cuando en el carbonilo R2 �� R3R3
Química Farmacéutica I
82María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1)
CH3
O CH2CH3
Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 � R3, en función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cinético/control termodinámico)
NH2
O
C6H5CH3
O CH2CH3 N CH2CH3
C6H5
+KOH ac.
EtOH / 0ºC
En medio básico y a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente:
-
CH2
-O CH2CH3
CH2
O CH2CH3
-base
Química Farmacéutica I
83María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1), propuesta de mecanismo, medio básico
NH2
O
C6H5
N
OH
OH
CH2CH3
H5C6
H
CH2
-O CH3CH3
NH2
CH2CH3O
OC6H5
NH2
CH3CH3O
OHH5C6
HB
N
OHH5C6
CH2CH3
H
B -
B -
N
C6H5
CH2CH3
..
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
Química Farmacéutica I
84María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2)
CH3
O CH2CH3
Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 � R3, en función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cinético/control termodinámico)
En medio ácido y a temperatura (control termodinámico) la reacción transcurre más rápidamente por el enol más estable (más sustituido).
ácido
O CH3
CH3H+ H+
OH CH2
CH3
OH CH3
CH3
NH2
O
C6H5CH3
O CH2CH3 N CH3
C6H5
CH3H2SO4 c.c. (cat.)+ AcOH / calor
base
15
Química Farmacéutica I
85María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2), propuesta de mecanismo, medio ácido
NH2
CH3O
H5C6 OHCH3
HNH2
OH
C6H5
NH2
OH
OH
CH3
H5C6
CH3
OH CH3
CH3
N
OHH5C6CH3
H
CH3 NH
OHH5C6
CH3
CH3
N
C6H5
CH3
CH3 base
N
C6H5
CH3
CH3
NH
OH
OH2
CH3
H5C6
CH3 H+
NH
OH2H5C6
CH3
CH3
-H2O -H+
-H2O
..
....
.. ..
..
+
+ +
+
H
+
+
H
+
Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos
Química Farmacéutica I
86María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
N
RR
Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolinas (I)
a
a’
N
.a’
aR
O
NH2
H
O
α−aminoacetaldehido
NH2
O
O
CH3
CH3
dietilacetaldel acetaldehido
Química Farmacéutica I
87María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
N
R
Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolinas (II)
a’
a
N
R
a’
a
NH2
R
H O
Química Farmacéutica I
88María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolina (III)
Na
a’
a’
a
N
CC
CC
Cl
O
O
Cl
�
NH2
�
Química Farmacéutica I
89María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolina (IV)
N
a’
a
a’a C
C
N
C
C
O
H
O
Cl
�
�NH3
Química Farmacéutica I
90María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
N
OHO
CH3CH3
N
O
CH3
H+
N
OH
H
CH3
- H+
N
CH3CH2OH
100ºC
+CH3CH2OH
+
H2SO4 (c)
Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo de isoquinolina(I)
O
HNH2
OO
CH3 CH3
N
O
O
H OHH
CH3
CH3
N
O
O
CH3
CH3
100ºC..
H2O
Aldimina
Imina
16
Química Farmacéutica I
91María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida(I)
O
H
CH3 NH2
OO
CH3 CH3
NCH3
P2O5 /
N
OO
CH3CH3
CH3
95ºC
160ºCH2SO4 (c)
+
Química Farmacéutica I
92María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida
N
CH3
O
CH3
NH2
CH3
O
CH3
O
OH
H
+
(III)
glioxal
dietilacetal del glioxal
O
O
H
O
CH3 CH3
Química Farmacéutica I
93María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para isoquinolina
NH2 NH
O
CH3
P4O10
N
CH3
N
CH3
CH3 O
Cl
Tetralina
Pd / C
190ºC
Q
Química Farmacéutica I
94María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocíclicos de seis términos, de dos heteroátomos,
condensados con benceno
N
N
N
N
N
N
Química Farmacéutica I
95María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Condensación de ciclos de seis términos, de dos heteroátomo, con anillo de benceno
N
N
N
N
N
N
benzopiridazinabenzopiridazina benzopirazinabenzopirazina
benzopirimidinabenzopirimidina
Química Farmacéutica I
96María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad de los anillos
anillo bencanillo bencééniconico
reacciones reacciones electrofelectrofíílicaslicas
anillo anillo pipi--deficientedeficiente
reacciones reacciones nucleofnucleofíílicaslicas
N
N
N
N
N
N
17
Química Farmacéutica I
97María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para benzopiridazina
N
N
aa
aa’’
aa
aa’’
N
N
O
R
O
R
**
* * NHNH22NHNH22.H.H22OO
Química Farmacéutica I
98María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (I)
O
H
O
H
NH2NH2.H2O
N
N
H2O
Química Farmacéutica I
99María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (II)
O
OC2H5
O
OC2H5
NH2NH2.H2O
NH
NH
O
OPOCl3
N
N
Cl
Cl
N
N
OH
OH
N
N
Química Farmacéutica I
100María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de equivalentes sintéticos para benzopirimidina
N
Na
a’ a
a’
N
N
C
NH2
O
NH2
**
ClCOCl**
Química Farmacéutica I
101María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para benzopirimidina
NH2
O
NH2
ClCOCl
NH
NH
O
O
N
N OH
OH
POCl3
N
N
Cl
Cl
N
N
Química Farmacéutica I
102María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de equivalentes sintéticos para benzopirazina
N
N NH2
NH2**
a
a’
a
a’
N
N
CH2
CH2
** O OC2H5
O OC2H5
18
Química Farmacéutica I
103María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para benzopirazina
NH2
NH2 NH
NH
O
O N
N OH
OH
N
N
POClPOCl33
N
N Cl
Cl
O OC2H5
O OC2H5