Post on 18-Jul-2015
TEMAS A TRATAR
• HISTORIA
• EPIDEMIOLOGÍA
• MECANISMOS DE TROMBOSIS EN CANCER
• TROMBOPROFILAXIS
• TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE DE TEV
• EFECTO ANTITUMORAL DE HEPARINA
• NUEVOS ANTICOAGULANTES
• CONCLUSIONES
ETIOLOGÍA :TRÍADA DE VIRCHOW (1856)
ESTASIS VENOSO
LESIÓN ENDOTELIAL
HIPERCOAGULABILIDAD
TROMBOSIS
RUDOLF VIRCHOW
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
TROMBOSIS EN EL CÁNCER
• Descrito hace 150 años
• 1865
• Trombosis asociada a cáncer no diagnosticado
• Armand Trousseau
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
•En Estados Unidos la TVP sintomática se presenta 145casos/100,000 habitantes .
•Se registran casi 500,000 casos/año de TEP con unamortalidad de 2 a 10%.
Spyropoulus AC. Emerging strategies in the prevention of venous,thromboembolism in hospitalized medical patients. Chest 2005;118:958-969.
INCIDENCIA
Sin tromboprofilaxis, la incidencia de TVP es :
•10% al 40% en pacientes con patología médica o con algúntipo de cirugía general.
•50% en pacientes con enfermedad vascular cerebral
• 60% en pacientes sometidos a cirugía ortopédica
• 80% en politraumatizados o pacientes críticamente enfermos.
Spyropoulus AC. Emerging strategies in the prevention of venous,thromboembolism in hospitalized medical patients. Chest 2005;118:958-969.
• La ETV es un problema de salud en la Unión Europea provocando una elevada morbimortalidad anual.
• Hay 1,5 millones de episodios anuales de ETV en Europa, de los cuales 543.500 se asocian a la muerte del paciente.
Cohen AT, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama,MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events andassociated morbidity and mortality Thromb Haemost. 2007 Oct;98(4):756-64
Vásquez, CH. Estratificación de riesgo de ETEV. V Foro Multidisciplinario de Expertos en Tromboprofilaxis de
Centroamérica. Guatemala 2014.
EPIDEMIOLOGÍA EN CÁNCER
• Tromboembolismo venoso (TVP y TEP) complicación común en neoplasias.
• 10 % de los ptes con cáncer• 80 % ocurre en pacientes ambulatorios
• Factores:• Tamaño del tumor
• Etapa
• Tipo y localización del tumor
• 2da causa de muerte en pacientes con cáncer.
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
EPIDEMIOLOGÍA EN CÁNCER
• Anticoagulación a largo plazo • 12 % riesgo anual de sangrado
• 21 % riesgo de TEV recurrente
• PROTECHT • 3.9 %
• SAVE-ONCO• 3.4 %
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
MECANISMOS DE TROMBOSIS EN CÁNCER
• Efecto procoagulante
• Compresión directa o invasión del vaso sanguíneo• Carcinoma de céulas renales• Hepatocarcinoma• Masas bulky y adenopatías
• Factores específicos del paciente• TEV previo, obesidad, anciano y trombofilia
• Factores asociados a la terapia• Quimioterapia• Cirugías de gran volumen y complejidad
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
MECANISMOS DE TROMBOSIS
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
MECANISMOS DE TROMBOSIS
• Proteínas procoagulantes: FT, factor VIIa, Factor Xa, trombina y fibrina. Neoangiogénesis y metástasis.
• Fibrina. Trombogénesis y progresión de tumor.• Expresión de FT, IL-8
• Protege los factores de crecimiento proangiogénicosbFGF, VEGF y ILGF-1 de la degradación proteolítica
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MECANISMOS DE TROMBOSIS
• Plaquetas activadas • Facilitan la adhesión de las
células tumorales al endotelio• Favorecen la migración • Heparanasa activa• Protege de ataque inmunitario
innato• Libera sustancias
proagregantes o mecanismos de adhesión
• MP liberado por plaquetas alta actividad angiogénica
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TROMBOPROFILAXIS
• ASCO• Tromboprofilaxis para todo paciente con cáncer hospitalizado por
• Enfermedad médica aguda
• Movilidad reducida
• sin sangrado u otra contraindicación
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HOSPITALIZADOS
• Se sugiere tromboprofilaxis a pacientes encamados con alto riesgo de TEV
• Se sugiere tromboprofilaxis a pacientes no encamados con alto riesgo de TEV
• Se sugiere profilaxis mecánica en pacientes con contraindicación para tromboprofilaxis farmacológica
• No dar tromboprofilaxis a pacientes que acuden para procedimientos menores
• Pacientes con LLA en tratamiento con L-asparaginasa no tenemos suficiente evidencia para sugerir tromboprofilaxis
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
HOSPITALIZADOS QUIRÚRGICOS
• ASCO Y NCCN• Tromboprofilaxis para todo paciente con alto riesgo de TEV que va a cirugía• Tromboprofilaxis extendida hasta 4 semanas
• Pacientes con alto riesgo de trombosis + cirugía mayor abdominopélvica
• Alto riesgo (NCCN)• Malignidad gastrointestinal• Historia previa de TEV• Tiempo de anestesia mayor a dos horas• Encamado mas de 4 días• Etapa avanzada• Edad mayor de 60 años
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HOSPITALIZADOS QUIRÚRGICOS
ASCO:
• Tromboprofilaxis preoperatoriamente
• Se pueden añadir métodos mecánicos pero no como monoterapia a menos que esté contraindicada anticoagulación
• Puede continuarse tromboprofilaxis por 7 a 10 días en todo paciente.
• Extender hasta 4 semanas la anticoagulación por Cx mayor abdominal o pélvica con alto riesgo de trombosis*
*Alto riesgo de trombosis: movilidad restringida, obesidad, historia de TEV.
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
HOSPITALIZADOS QUIRÚRGICOS
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
AMBULATORIOS
• PROTECHT (Prophylaxis of Tromboembolism during ChemotherapyTrial)• Eficacia de dosis diaria de nadroparina
• Estudio a una sola cola
• Cáncer de pulmón localmente anvanzado o metastásico. Gastrointestinal, pancreático, mama, ovario y cabeza/cuello en QT
• Sólo 2 % grupo de tratamiento y 3.9 % grupo control TVE
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
AMBULATORIOS
• SAVE-ONCO• Prospectivo, doble ciego, multicéntrico.
• 3200 ptes
• Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos• Pulmón, páncreas, colorectal, vejiga y ovario.
• Semuloparina (ULMWH) vs placebo
• 64 % de reducción en el riesgo relativo de TEV
• HR: 0.36; 95% CI [0.21, 0.60]; p < 0.0001
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
AMBULATORIOS
CONKO-004
• Multicéntrico, prospectivo
• Enoxaparina (1mg/kg/día x 3m y luego 40 mg sc cada día) vs no anticoagulantes
• Cáncer de páncreas: localmente avanzado y metastásico
• 5 % vs 14.5 % p < 0.01
FRAGEM
• 9 pacientes
• Dalteparina vs observación
• Cáncer de páncreas: localmente avanzado y metastásico
• Riesgo de todo tipo de TEV con dalteparina bajó de 23 a 3.4 % (p <0.01)
• Reducción de riesgo en 85 %
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
AMBULATORIOS
• No se recomienda tromboprofilaxis farmacológica de rutina en pacientes con cáncer
• Considerar HBPM como profilaxis en casos selectos de ptes con tumores sólidos y en QT.
• Pacientes con mieloma que reciben talidomida o lenalidomida con QT y/o DMT deberían recibir tromboprofilaxis con ASA o HBPM
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
TROMBOPROFILAXIS
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
TROMBOPROFILAXIS
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
Prophylaxis against Venous Thromboembolism in Ambulatory Patients with CancerN Engl J Med 2014;370:2515-9.
TRATAMIENTO
• Características• Mayor recurrencia
• Más sangrado
• Menos respuesta a esquemas con antagonistas de vitamina K
• Recomendaciones generales• HBPM son las preferidas. Fondaparinaux
• Estudios retrospectivos demuestran mayor tasa de recurrencia de TEV con warfarina y mayor sangrado
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
CLOT TRIAL
• 676 pacientes
• Cáncer + TEV
• Dalteparina inicialmente (250 UI/Kg/d SC) x 1 mes y luego 5 meses de dalteparina (150 UI/Kg/d SC) o warfarina
• INR 2.5 x 6 meses
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the
Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
15 % warfarina con recurrencia vs 7.9 % dalteparina con recurrencia
HR 0.48, 95% CI 0.30-0.77 p = 0.002Reducción de riesgo en 7.8 %Número necesario a tratar 12 ptes para prevenir recurrenciaTasa de sangrado sin diferencia estadísticamente significativa
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN ANTICOAGULACIÓN• No anticoagular ante sangrado severo o en riesgo para la vida
• ASCO: no anticoagulación con < 50.000 plq
• PROTECHT y TOPIC-2 • Principal complicación es el sangrado• No es estadísticamente significativo
• Paciente en falla renal (ClCr < 30 ml/min)• No todas las HBPM se comportan iguales• Tinzaparina (6500 Da) vs Enoxaparina (4400 Da)
• DIRECT Study• Dalteparina en pte críticamente enfermo con ClCr < 30 ml/min• No mayor bioacumulación
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the
Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
ANTICOGULACIÓN Y CIRUGÍA
• HBPM debe detenerse en las últimas 24 horas
• HNF: 4 a 6 horas
• No reiniciar hasta adecuada hemostasia
• Tromboprofilaxis postoperatoria• Día 1
• Cirugía con bajo riesgo de sangrado (dermatológicas, oftalmológicas)• Continuar anticoagulación
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the
Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
ANTICOAGULACIÓN Y CIRUGÍA
• Cochrane • 4 ensayos clínicos de pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor o
pélvica
• La incidencia de TEV fue menor en el grupo con tromboprofilaxis
• 14.3% vs. 6.1%, p < 0.0005 y 1.7% vs. 0.2%, p = 0.02
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TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
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Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
HEPARINA EN EL CÁNCER
• Heparina: mezcla natural de glucosaminoglucanos con peso variable, grado de sulfación, pequeña fracción puede potenciar la acción de la ATIII.
Journal of Cancer Molecules 5(1): 3-8, 2009
HEPARINA EN EL CÁNCER
• Efecto antitumor• Antiangiogénico, anti-crecimiento tumoral y anti-metastásico
• Actividad antiproliferativa• Vías reguladoras
• Supresión de protooncogenes, inhibición de la actividad de heparinasa, protección de la degradación de TGF-B y reducción de VEGF y actividad de bFGF
Journal of Cancer Molecules 5(1): 3-8, 2009
HEPARINA EN EL CÁNCER
• Actividad antiangiogénica• Reduce actividad del VEGF (18 sacáridos) y del bFGF (10 sacáridos).
• Altera la estructura de la matriz extracelular
• Inhibe la expresión de Factor tisular
• Efecto del sistema inmune• Activación de células NK
• Actividad antitumoral de TNF e INF
Journal of Cancer Molecules 5(1): 3-8, 2009
Mecanismos antitumorales de Heparina A. Inhibición de P-selectina
B. Inhibición de P-selectinaen los complejos
C. Inhibición de quimiotaxismediada por CXCL 12-CXCR4
D. Inhibición de la actividad de la heparanasa
E. Inhibición de la neoangiogénesis
Journal of Cancer Molecules 5(1): 3-8, 2009
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA• Descenso de PLQ ≥ 50 %
• Evento trombótico D5 a D14 de inicio de heparina
• Tratar con anticoagulantes alternativos• danaparoid, lepirudin, argatroban
• Iniciar warfarina
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the
Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
DURACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN
• Estándar son 6 meses
• Evaluar los riesgos de recurrencia y decidir entonces extender la anticoagulación
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
TEV recurrente y Anticoagulación
• De estar con warfarina pasar a HBPM
• Dos opciones• Aumentar 20-25 % la dosis de HBPM
• Aumentar de dosis de mantenimiento a dosis terapéutica por 6 a 12 semanas.
• Sólo 8.6 % tuvo segunda recurrencia
• Sólo 4.3 % de sangrado
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
FILTRO DE VENA CAVA INFERIOR
• Filtro de VCI • PREPIC (aleatorizado, controlado)
• 200 ptes (56 con cáncer) anticogulados que se les colocó filtro de VCI
• Adecuada protección contra PE, pero mayor recurrencia de DVT y trombosis del filtro.
• 20.8% vs. 11.6%, OR 1.87,
• 95% CI 1.10 – 1.38
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)
FILTRO DE VCI
• NO INDICADO EN:• Falla de la anticogulación• Pobre adherencia a tx• Caídas
• Asociado a mayor morbilidad e incremento de la hipercoagulabilidad
• Remover lo más pronto posible
• Continuar anticoagulación aún con el filtro excepto en sangrado activo, sangrado con peligro de muerte o trombocitopenia severa.
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the
Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
¿NUEVOS ANTICOAGULANTES?
Gerotziafas et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2014:10 423–436
EN CONCLUSIÓN…
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK