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8/18/2019 Antihipertensivos (Desarrollo)
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REVISE E INVESTIGUE
1. Fisiopatología de la HTA
Las bases etiológicas de la HTA aún son desconocidas, sin embargo con todos los avances y
estudios realizados se ha logrado plantear algunas teorías que tratan de explicar las causas de
HTA, de las más importantes podemos mencionar:
Hiperactividad simpática: Numerosos estudios en humanos han demostrado un aumento de
la actividad simpática en la HTA; sin embargo, no está claro si el aumento de la actividad
simpática es causa o consecuencia de la enfermedad. Un aumento de la actividad simpática
podría ser la génesis de hipertensión en individuos sometidos a constante estrés, con obesidad
y alto consumo de sodio en la dieta (recordar que el simpático es el mediador en la respuesta
de alarma al estrés)
Defecto genético en la excreción renal de sodio: Diversos estudios han demostrado que la
HTA esencial se relaciona principalmente a un defecto genético en la excreción renal de Na++,se ha vinculado mutaciones en varios genes con diversas causas raras de hipertensión. Las
variaciones funcionales de los genes del agiontensinógeno, la ECA (Enzima Convertidora de
Angiotensina), los receptores adrenérgicos Beta 2 y la aducina (una proteína del citoesqueleto)
parecen contribuir a algunos casos de HTA esencial.
Teoría metabólica: Según la teoría existe un defecto genético de fondo, responsable de
modular el metabolismo de lípidos, CHO y ácido úrico, y tiene como tronco común
fisiopatológico la resistencia a la insulina y cuya repercusión primera es la hiperinsulinemia
que, a su vez, ejerce múltiples efectos, retención de sodio, acumulación de calcio, hipertrofia
vascular, así como actividad simpática aumentada que condicionan HTA.
Disfunción endotelial y de otros factores vasorelajantes y vasoconstrictores: Básicamente
consiste en un daño (ruptura) del endotelio con la consecuente disminución a nivel del
endotelio de la prostaciclina-PGI2 vasorelajante y el aumento relativo del tromboxano-TXA2
intracelular vasoconstrictor.
Con todo lo planteado anteriormente, podríamos decir que la HTA es una enfermedad de
origen multifactorial que implica al SNA, reflejos de los barorreceptores, sistema renina-
angiotensina-aldosterona y el riñón, no es posible identificar una única causa como
desencadentante de HTA esencial (en la HTA secundaria si es posible identificar la causa, sin
embargo la que prevalece es la HTA esencial). La PA está definida por RVP (ResistenciaVascular Periférica) x Gc (Gasto cardíaco) la mayoría de veces el Gc se encuentra normal por
tanto la HTA se debe a alteraciones de la RVP que se ve afectada por cada una de las teorías
que mencionamos.
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2.
JNC Séptimo Reporte y Octavo Reporte, y comparar clasificaciones entre cada
una de ellas.
Éstos son reportes basados en evidencia que brindan los expertos del Comité Nacional
Conjunto en prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial. ( Joint
National Committee en inglés) que a su vez es una rama del Programa Nacional de Educaciónpara la Hipertensión Arterial, en éstos se proporcionan las bases del tratamiento
farmacológico para las personas con HTA, es decir sirven como guía para la prevención y
manejo de la hipertensión, ambos son reportes basados en evidencia que se realizaron a
través de estudios clínicos aleatorizados, a modo de reseña, el séptimo reporte fue publicado
en el año 2003 y el octavo en el año 2014 (es el más reciente)
A continuación en las siguientes tablas se comparan las clasificaciones de HTA según cada
reporte:
7mo Reporte
Clasificación Presión Sistólica (en mmHg) Presión Diastólica (en mmHg)
Normal 100
8vo Reporte
Clasificación Presión Sistólica (en
mmHg)
Presión Diastólica (en
mmHg)
Modificación en estilo de
vida.Normal 100 Sí
3.
¿Qué nuevos aportes brinda el VIII Reporte de HTA? ¿Cuáles son las nuevas cifras
metas en el paciente de tercera edad?
JNC 8 recomienda una cifra meta simple: ajustar el tratamiento hasta alcanzar una cifra de
presión arterial sistólica menor de 140 mm Hg y una presión diastólica menor de 90 mm Hgpara todos los sujetos con hipertensión; la única excepción son los adultos mayores de 60
años, en quienes puede aceptarse una presión sistólica menor de 150 mm Hg.
La diferenciación en los adultos mayores se ha justificado a partir de un mayor riesgo de
complicaciones derivadas del tratamiento antihipertensivo intenso en ese grupo etario.
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El segundo grupo de recomendaciones se dirige hacia la escogencia del fármaco
antihipertensivo. En este caso, el JNC limitó la escogencia del fármaco antihipertensivo inicial
a cuatro clases terapéuticas: los diuréticos tipo tiazidas, los bloqueadores de los canales de
calcio, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina. Los mismos
tipos de drogas deben considerarse en caso de ser necesaria la combinación de
antihipertensivos. Esta selección está basada en los estudios aleatorizados que handemostrado reducción de los eventos clínicos asociados a la hipertensión. Otros tipos de
antihipertensivos solo son recomendados cuando los primeros no sean suficientes para
alcanzar la cifra meta de presión arterial o estén contraindicados. En ese sentido conviene
agregar las consideraciones que deben tenerse a la hora de escoger el agente antihipertensivo
por la presencia de enfermedades concomitantes, tema que no fue incluido en las
consideraciones del JNC 8.
Finalmente, el último tipo de recomendaciones se refiere a las estrategias prácticas para tratar
de implementar en la práctica clínica las recomendaciones anteriores. En esta área no hay
grandes cambios en relación con las versiones previas, debido básicamente a la ausencia deestudios que hayan evaluado comparativamente la capacidad de cada estrategia para reducir
las potenciales complicaciones de la hipertensión.
En resumen, las guías constituyen un análisis de las evidencias disponibles sobre las cifras
meta de presión arterial y las estrategias recomendadas para alcanzar esos objetivos en la
práctica clínica. Sin embargo, dado que el riesgo cardiovascular está determinado por
múltiples factores, lo óptimo sería contar con una guía que trate de manera integral el riesgo
cardiovascular.
4.
¿Qué relación existe entre la curva J y el descenso de las cifras tensionales?
Si bien sabemos, un buen manejo farmacológico de la hipertensión arterial disminuye el daño
que puede ocasionarse en órganos como los riñones, pulmones, encéfalo y el corazón, así
mismo reduce la mortalidad de dichos pacientes. No obstante se observó que una disminución
marcada de la PA, especialmente la diastólica se asociaba a un aumento de muertes por
enfermedad coronaria. Teniendo conocimiento de esto podemos decir que la curva J es el
riesgo no lineal de incremento de eventos cardiovasculares (apoplejía, enfermedad coronaria,
falla cardíaca) que se relaciona con la reducción de las cifras tensionales, principalmente la
diastólica.
Se ha planteado 3 explicaciones de la curva J:
Es un fenómeno observado en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada
asociado a incremento de la presión de pulso, que a su vez se relaciona a incremento del
riesgo cardiovascular.
Es un epifenómeno asociado a diversas enfermedades, principalmente a disfunción
cardiaca. Esta explicación se relaciona a una causalidad reversa.
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Es observado en aquellos pacientes con una reserva coronaria disminuida que, al disminuir
la presión diastólica como consecuencia del tratamiento antihipertensivo, desencadena un
evento coronario.
5.
De todos y cada uno de los fármacos antihipertensivos: farmacocinética,
farmacodinamia, efectos farmacológicos, efectos adversos, indicaciones y
contraindicaciones
IECA
Farmacocinética
Captopril: Éste fármaco alcanza su máxima concentración plasmática en 1 hora, sus semivida
es de 2 horas, presenta una biodisponibilidad del 65%, su excreción el principalmente a nivel
renal (un 80%), según el Formulario Nacional de Medicamentos (FMN) del MINSA la dosis
indicada para el tratamiento inicial de la hipertensión es de 5mg al día, aunque si también se
encuentra asociada al uso de un diurético, la dosis debe disminuir a 2.5mg al día.
Enalapril: Alcanza su máxima concentración plasmática en 3-4 horas, la semivida es de 11
horas, presenta una biodisponibilidad de 60% su excreción es renal, según el FMN la dosis es
de 12.5mg para el tratamiento antihipertensivo, si se asocia a un diurético, la dosis pasa a ser
de 6.25mg, la dosis máxima es de 50mg y no debe sobrepasarse.
Tanto enalapril como captopril presentan casi las mismas interacciones con otros fármacos,
por ejemplo existe riesgo de hiperpotasemia cuando se asocia a trimetorpim, ciclosporina,
ARA, diuréticos ahorradores de K++ y sales de K++, tampoco se deben asociar a alcohol y
antidepresivos pues éstos aumentan el efecto hipotensor. Los antiácidos pueden reducir laabsorción.
Farmacodinamia
A como su nombre lo sugiere, este grupo de fármacos inhiben a la Enzima Convertidora de
Angiotensina, tanto tisular como circulante, ejercen su acción al interactuar con el átomo de
cinc que contiene la enzima en su centro activo y que es el lugar de unión de la Angiotensina I,
es decir básicamente su mecanismo de acción consiste en ocupar el sitio activo de la enzima y
evitar que ésta se una a la Angiotensina I.
Efectos farmacológicos
Se pueden explicar por la disminución de los efectos de la Angiotensina II, por tanto sus
principales efectos serán: vasodilatación de arteriolas y algunas vénulas poscapilares que se
traduce en una disminución de la Resistencia Vascular Periférica (efecto antihipertensivo),
también el uso de IECAs se ha asociado a un mejor funcionamiento de la bomba cardíaca en
pacientes con insuficiencia cardíaca y reduce la progresión de la neuropatía diabética.
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Efectos adversos
Los más comunes son:
o Tos seca persistente (hasta en un 20% de pacientes)
o
Hipotensión.
o
Insuficiencia renal aguda.
o Angioedema (sobre todo en pacientes afrocaribeños)
o Otros menos frecuentes: erupción cutánea, pancreatitis, sinusitis, rinitis y
odinofagia, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal.
Alteración de las pruebas hepáticas (anular tratamiento si las enzimas hepáticas se
encuentran aumentadas), hiperpotasemia, neutropenia y leucopenia
Indicaciones
o HTA
o Nefropatía diabética (aún sin presencia de HTA pero con presencia de proteinuria
o albuminaria en al menos 3 exámenes confirmados de laboratorio.
o
Insuficiencia cardíaca sintomática
o
Insuficiencia cardíaca asintomática pero con disfunción ventricular izquierda.
o Manejo del postinfarto (sobre todo en pacientes con disfunción ventricular
izquierda)
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los IECAs, también están contraindicados en pacientes con
hiperpotasemia; antes de iniciar el tratamiento con IECAs se recomienda realizar un chequeo
de los electrolitos, especialmente en pacientes que estén tomando diuréticos pues puede
exacerbar los efectos hipotensores, están también contraindicados en el embarazo, en el
angioedema, en la estenosis bilateral de la arteria renal (especial cautela en pacientes con
trastornos nefro-vasculares). Si aparece ictericia durante el tratamiento se debe descontinuar
inmediatamente pues se ha asociado el uso de IECAs a necrosis hepática, sin embargo esto se
presenta raras veces.
DIURÉTICOS
**Para fines prácticos se verá cada grupo de diuréticos por separado.
TIACIDAS
Farmacocinética
Todas las tiacidas de absroben bien cuando se administran por vía oral (de hecho la vía de
administración es oral para todas, excepto para la clorotiacida que también puede ser
administrada por vía IV), sin embargo existen ciertas diferencias en cuanto a su
metabolismo y la duración de su acción farmacológica.
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Respecto a su metabolismo y excreción se lleva a cabo en el hígado principalmente como
es el caso de la bendroflumetiacida o la indapamida, otros como la clorotiacida,
hidroclorotiacida, clortalidona se excretan de manera casi inalterada por el riñón.
Se sabe que las tiacidas compiten con el ácido úrico por el sistema de excreción, pues las
dos usan el mismo (transporte activo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal) por tantoa corto plazo con el uso de tiacidas se pueden presentar niveles bajos de ácido úrico en la
orina, pero a laergo plazo la excreción de ácido úrico casi no se ve afectada.
En el siguiente cuadro se aprecian las características farmacocinéticas de cada diurético
tiacídico.
Fármaco Dosis al día (enmg)
Frecuencia al día Comienzo deacción
Duración deacción vía oral
Clorotiacida 500-2000mg 1-2 2hrs vía oral15min vía IV
6-12 horas
Hidroclorotiacida 50-100mg 1-2 2horas 6-12 horasBendroflumetiacida 2,5-15mg 1-2 2horas 8-16 horas
Indapamida 2,5-5mg 1 1-2horas 12-24 horasXipamida 10-80mg 1 1-2horas 12-20 horas
Clortalidona 25-50mg 1 2horas 48-72 horas
Farmacodinamia
Los diuréticos tiacídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el
transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal a nivel del TCD. Inhibe el
cotransportador Na++/Cl- a éste nivel. El mecanismo principal responsable de la diuresises la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo.
Efectos farmacológicos
Su principal efecto farmacológico es aumentar la excreción de Na++ y Cl-, sin embargo su
efecto diurético es moderado respecto a otros grupos diuréticos puesto que al nivel al que
las tiacidas ejercen su efecto ya la mayoría del Na++ (90% aprox) ha sido reabsorbido en
otras porciones de la nefrona. Algunas tiacidas también son inhibidores de la anhidrasa
carbónica por lo que aumentan la excreción de bicarbonato y fosfatos, también por otros
mecanismos aumentan la excreción de K++, como se mencionó en los aspectos
farmacocinéticos, al principio de la terapia con tiacidas se puede presentar un moderadoaumento de ácido úrico plasmático, puesto que ambos compuestos compiten por el
sistema de secreción, sin embargo éste efecto únicamente se presenta a corto plazo y
luego las concentraciones de ácido úrico regresan a sus valores normales. También
reducen la tolerancia a la glusosa, por lo que pueden producir hiperglicemia.
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Efectos adversos
Los efectos adversos de las tiacidas son raros, por algo representan el fármaco de elección
para tratar la HTA en pacientes que debutan con ésta enfermedad, sin embargo dentro de
los efectos adversos se han reportado casos de:
o
Hipotensión
o Alcalosis metabólica hipopotasémica e hiperuricemia.
o Intolerancia a los CHO
o Hiponatremia e hipocloremia
o Hipercalcemia
o Hiperlipidemia
Indicaciones
o Fármaco de elección para el tratamiento de pacientes que debutan con HTA
pues en diversos ensayos clínicos se ha demostrado que las tiacidas pueden
disminuir la morbimortalidad cardiovascular.
o
Edema asociado a trastornos cardíacos (ICC)
o
Edema asoaciado a trastornos hepáticos (Cirrosis)
o Edema asociado a trastornos renales (Sd. nefrótico, enfermedad renal
crónica,, glomerulonefritis aguda)
o Diabetes insípida
o Acidosis tubular renal
o Profilaxis de la urolitiasis
o Osteoporosis en estados que cursan con hipercalciuria
Contraindicaciones.
o Gota
o Síndrome metabólico
o
Embarazo y lactancia.
DIURÉTICOS DE ASA
Farmacocinética
Se absorben bien por vía oral, inician sus acciones antes de los 30 minutos y sus efectos
duran de 6 a 8 horas aproximadamente, por vía IV los diuréticos de asa hacen efecto a los5 minutos, pero la duración de sus efectos es igual que vía oral y se asocia a mayor
ototoxicidad vía IV. Se unen en un 95% a las proteínas plasmáticas por tanto casi no son
filtrados por el glomérulo.
La eliminación se dá sobre todo vía renal, un 50% de forma activa y el otro 50% es
metabolizado (válido para la furosemida, el representativo de los diuréticos de asa).
Respecto a su semivida, varía en dependencia del fármaco, para la bumetanida y
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torasemida es de 80-100%, pero para la furosemida varía de 10 a 100% , por consenso se
asume que la semivida de la furosemida es de 50%.
Farmacodinamia
Actúan al inhibir el cotransportador Na/K/2Cl- ubicado principalmente a nivel de la
porción gruesa del asa de Henle, al inhibirlo, reducen la resorción de NaCl y también
reducen el potencial positivo en la luz que proviene del reciclado de potasio, en
condiciones normales éste potencial impulsa la resorción de cationes divalentes, como
resultados de la disminución de éste potencial también disminuye la resorción de Mg++ y
Ca++
Efecto farmacológico
Íntimamente relacionados con su farmacodinamia, reducen la resorción de NaCl y afecatn
el potencial positivo que proporciona el potasio, por tanto también disminuyen la
resorción de Mg++ y Ca++, también se acepta que los diuréticos de asa provocandilatación venosa como resultado de la liberación de algún factor renal, también se cree
que pueden modificar el flujo renal por algún mecanismo que involucra la producción de
prostaglandinas.
Efectos adversos
o Alcalosis metabólica hipopotasémica
o
Ototoxicidad que deriva en hipoacusia.
o
Hiperuricemia
o Hipomagnesemia e hipocalcemia
o
Reacciones alérgicas como erupciones cutáneas y eosinofilia (excepto el ác.Etacrínico)
Indicaciones
o Edema de origen cardíaco, hepático y renal
o Edema agudo de pulmón.
o Urgencias hipertensivas.
o Oliguria por insuficiencia renal.
o Hipercalcemia, hipernatremia, hiperpotasemia.
o
HTA esencial e HTA asociada a falla renal crónica.
o
Enfermedad renal crónica grado 4 y superiores (las que cursan conaclaramiento de creatinina
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AHORRADORES DE POTASIO
ESPIRONOLACTONA
Farmacocinética
o
Administración: oral.
o
Alto metabolismo de primer paso por el hígado. Metabolito activo.
o Alta unión a proteínas plasmáticas.
o Eliminados por orina.
Farmacodinamia y efecto farmacológico
Reduce la absorción de Na++ en los túbulos y los conductos colectores, inhibiendo de manera
específica y reversible los receptores de la aldosterona, por tanto inhibe la reabsorción de
Na++ y la excreción de K++, es decir produce natriuresis, pero evita que el potasio se pierda en
la orina.
Efectos adversos
o
Hiperpotasemia (que puede ser leve, moderada o letal)
o
Acidosis metabólica hiperclorémica
o Ginecomastia
Indicaciones
o Edema de cirrosis hepática
o Hipertensión arterial
o Pruebas diagnósticas e hiperaldosteronismo primario
o
Enfermedades metabólicas y renales que cursan con hipopotasemia
Contraindicaciones
o Úlcera péptica.
o Hiperpotasemia
AMILORIDA
Farmacocinética
o Administración: oral.
o Escasa unión a proteínas plasmáticas.
o No se metaboliza.
o Eliminación renal.
Farmacodinamia y efecto farmacológico
Disminuye la reabsorción de Na++, esto como consecuencia del bloqueo de los canales de
Na++ de la membrana luminal a nivel del túbulo contorneado distal y el comienzo del túbulo
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colector, a éste nivel la secreción de K++ está acoplada a la penetración de Na++, razón por la
cual éstos fármacos son eficaces ahorradores de potasio.
Efectos adversos
o Insuficiencia Renal Aguda y cálculos renales
o
Hiperpotasemia (que puede ser leve, moderada o letal)o Acidosis metabólica hiperclorémica
Indicaciones
o Hipertensión arterial
o Edemas
o
Diabetes insípida nefrógena generada por Litio
o
Fibrosis quistica (experimentación)
o
Síndrome de Liddle (seudoaldosteronismo)
ARA II
Farmacocinética
La dosis efectiva de los ARA II varía poco y la duración de todos ellos, o de sus metabolitos
activos oscila entre 12 y 24 h, por lo que pueden administrarse una sola vez al día.
El losartán es igualmente efectivo a 50, 100 y 200 mg diarios, por lo que no es conveniente
incrementar la dosis más allá de 50 mg al día.
Farmacodinamia y efectos farmacológicos
Todos los ARA II actúan bloqueando selectivamente y de manera competitiva o reversible alreceptor AT1
El losartán se distingue de los demás fármacos de éste grupo por un discreto efecto
unicosúrico.
Los ARA II causan una elevación de los niveles de renina plasmática, de la propia angiotensina
II y disminuyen la liberación de aldosterona. Por su acción antagonista de la angiotensina II en
el sistema central, inhiben la liberación de vasopresina y disminuyen el tono simpático. Estas
acciones se unen para dar como resultado vasodilatación y disminución de la presión arterial
sin que ocurra un aumento de la frecuencia cardíaca.
Se ha visto en tejidos cultivados que el losartán inhibe el crecimiento inducido por laangiotensina II, mientras que el PD 123319, un antagonista selectivo de los receptores AT2,
facilita la acción promotora del crecimiento de esta enzima. Aunque los ARA II no interactúan
con este receptor, su acción antiproliferativa sin oposición, puede ser la causa de la reducción
o regresión de la hipertrofia ventricular y del músculo liso arterial, si es que ésta ocurre
verdaderamente.
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Son antihipertensivos tan eficaces como los demás medicamentos empleados para tratar la
presión arterial elevada, con la ventaja de ser muy tolerados. Como se mencionó
anteriormente parecen regresar la hipertrofia ventricular izquierda y ser, al menos tan eficaces
como los inhibidores de la ECA para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.
Efectos adversos
o
Menor hipotensión que IECAS
o No producen tos ni angioedema (BK)
o Hiperpotasemia (aldosterona)
o Insuficiencia renal aguda (estenosis renal bilateral)
Indicaciones
o Hipertensión arterial
o Insuficiencia cardiaca
o Nefropatía diabética
Contraindicaciones o Usar con cuidado en caso de estenosis de la arteria renal, de la válvula aórtica o
mitral, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia cardíaca grave.
o Monitorear los niveles plasmáticos de potasio en ancianos y pacientes con
insuficiencia renal (iniciar con dosis bajas).
o
Insuficiencia hepática leve a moderada, considerar reducción de dosis. En la grave
se debe evitar.
o
Aún no se sabe por qué motivos, pero tanto ARA II como IECAs tienen un efecto
casi nulo en pacientes de raza negra.
o
Embarazo y lactancia.
Ca++ Antagonistas
Farmacocinética
Son bien absorbidos por vía oral, sufren un importante efecto de primer paso hepático por lo
que generalmente su biodisponibilidad es inferior al 50%. Debido a esto es necesario el uso de
dosis mayores por vía oral que intravenosa. Se unen en más de un 90% a proteínas
plasmáticas, se distribuyen ampliamente y atraviesan la barrera hematoencefálica y la
placenta. Se biotransforman en el hígado por el citocromo P-450 CYP3A4 y se forman
metabolitos activos en el caso del verapamilo y diltiacem. En pacientes ancianos y cirróticos se
disminuye la biotransformación hepática y la unión a proteínas plasmáticas.
Dihidropiridonas se eliminan vía renal, por lo que su farmacocinética no se modifica en
pacientes con insuficiencia renal. Por otra parte, los metabolitos activos de verapamilo y
diltiacem pueden acumularse en la insuficiencia renal avanzada, por lo que se deben de
reducir las dosis.
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Farmacodinamia y efectos farmacológicos
Los fármacos antagonistas del calcio tienen alta especificidad por los canales de calcio de tipo
L inhibiendo la función de estos conductos. Su efecto es ejercido una vez que se unen a la sub
unidad α1 de dichos canales (dominios III y IV).
o
Efecto antihipertensivo: en concentraciones que no modifican la contractilidadcardiaca, los antagonistas de calcio disminuyen el flujo de entrada de calcio y la
concentración de Ca2+ intracelular en la célula muscular lisa vascular. De esta
forma produce una potente vasodilatación arteriolar que reduce las resistencias
vasculares periféricas y la presión arterial.
o
Efecto antianginoso: se convierten en tratamientos de elección en la angina de
esfuerzo y de reposo debido a su acción vasodilatadora arterial sistémica y
coronaria.
o
Efecto antiaterosclerotico: basados en la investigación científica se ha demostrado
que este grupo de fármacos es capaz de retardar la progresión de las placas de
ateroma coronarias incipientes, no obstante no modifican las placas ya
establecidas.
o
Efecto antiarrítmico: verapamilo y diltiacem deprimen la actividad de los nódulos
SA y AV que generan potenciales de acción dependientes de Ca2+.
o Efectos renales: en pacientes hipertensos, provocan vasodilatación de la arteriola
aferente por lo que aumenta el flujo renal y la velocidad de filtración glomerular.
Además de esto también inhibe reabsorción de sodio en el túbulo proximal y el
tono simpático renal.
Efectos adversos
o
Náuseas y vómitos.
o
Estreñimiento (uso de verapamilo).o
Sedación, depresión parestesias y mareos.
o
Bradicardia.
o
Bloqueo AV.
o Disfunción sinusal.
o Insuficiencia cardiaca.
o Enrojecimiento cutáneo.
o Palpitaciones.
o Hipotensión.
o Edema pretibial.
Indicaciones
o Terapia antihipertensiva
o Antianginoso
o Antiarritmico,
o Pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica
o Accidentes cerebrovasculares
o Enfermedad de Raynaud.
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Contraindicaciones
o
Pacientes con bradicardia
o
Bloqueo AV avanzado
o Hipotensión arterial
o Disfunción ventricular.
Beta Bloqueadores
Farmacocinética
El propanolol es muy lipófilo y se absorbe casi por completo por vía oral. Sin embargo, gran
parte del fármaco se metaboliza en el hígado durante su primer paso por la circulación porta;
en promedio solo llega a la circulación general una proporción de 25% aproximadamente.
Una desventaja clínica del propanolol es que con el tiempo puede requerirse aumento de la
dosis en múltiples pasos. El grado de extracción hepática del propanolol disminuye al
incrementar la dosis. Se puede aumentar la biodisponibilidad de este medicamento medianteingestión concomitante de alimentos así como durante la administración prolongada del
fármaco.
Se eliminan por vía hepática como renal
Farmacodinamia y efectos farmacológicos
Los principales efectos de los betas bloqueantes se producen en el sistema cardiovascular y la
magnitud del efecto depende principalmente del grado de actividad del sistema simpático.
Debido a que las catecolaminas poseen efectos cronotrópico e inotrópico positivo, los
antagonistas B adrenérgicos enlentecen la frecuencia cardiaca y disminuyen la contractilidadmiocárdica. Esta disminución del gasto cardiaco repercute a nivel de baroreceptores con
disminución de las resistencias periféricas. Por bloqueo de receptores β a nivel renal:
disminuye la producción de renina y de angiotensina II.
Cardioselectivos: Metoprolol y atenolol, Cardioselectivos son los bloqueadores B utilizados con
mayor frecuencia para el tratamiento de la hipertensión. El metoprolol es casi equipotente
con respecto al propranolol para la inhibición de la estimulación de adrenorreceptores B1,
como los cardiacos, pero de 50 a 100 tantos menos potente que el propranolol para bloquear
los receptores B2. La cardioselectividad relativa puede tener cierta ventaja en el tratamiento
de pacientes hipertensos que también sufren de asma, diabetes o enfermedad vascularperiférica. Aunque la cardioselectividad no es completa, el metoprolol causa menos
constricción bronquial que el propranolol a dosis que producen inhibición equivalente de las
respuestas de adrenorreceptores B1.
El metoprolol se degrada ampliamente por la acción de la CYP2D6 con un metabolismo
elevado de primer paso. El fármaco tiene una vida media relativamente breve de 4 a 6 h, pero
el preparado de liberación se puede dosificar cada 12 horas. El metoprolol de liberación
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sostenida es eficaz para disminuir la mortalidad por insuficiencia cardiaca y útil, en particular
en pacientes con hipertensión e insuficiencia cardiaca. El atenolol no se degrada en forma
amplia y se excreta de modo principal en la orina, con una vida media de 6 h; por lo general se
dosifica una vez al día. En estudios recientes se encontró que es menos eficaz que el
metoprolol para prevenir las complicaciones de la hipertensión. Un posible motivo para esa
diferencia es que las dosis una vez al día no mantienen concentraciones sanguíneas adecuadasde atenolol. La dosis usual es de 50 a 100 mgldía. Los pacientes con disminución de la función
renal deben recibir dosis menores
No Cardioselectivos: El propranolol fue el primer bloqueador B que mostró eficacia en la
hipertensión y en la cardiopatía isquémica. En la actualidad se ha sustituido en gran parte por
los bloqueadores B cardioselectivos, como metoprolol y atenolol. Todos los agentes
bloqueadores de adrenorreceptores son útiles para disminuir lo presión arterial en la
hipertensión leve a moderada. En la hipertensión grave, los bloqueadores B son en especial
útiles para evitar la taquicardia refleja que a menudo resulta de tratamiento con
vasodilatadores directos. Los beta bloqueadores han mostrado disminuir la mortalidaddespués de un infarto de miocardio y algunos también reducen la mortalidad en pacientes con
insuficiencia cardiaca; son en particular ventajosos para el tratamiento de la hipertensión en
pacientes con tales trastornos.
Efectos farmacológicos: Este fármaco disminuye la presión arterial principalmente como
resultado de un decremento del gasto cardiaco. El propanolol inhibe la estimulación de la
producción de renina por las catecolaminas (mediada por los receptores B1); es posible que
dicho efecto sea causado en parte por la depresión del sistema renina-angiotensina-
aldosterona. Los beta bloqueadores pudiesen también actuar sobre los adrenorreceptores B
presinapticos periféricos para disminuir la actividad de los nervios simpáticos
vasoconstrictores.
En la hipertensión leve a moderada el propanolol produce una disminución significativa de la
presión arterial sin hipotensión postural notoria.
Efectos adversos
Los beta bloqueadores son generalmente bien tolerados y los efectos leves y transitorios. Las
reacciones pueden ser más graves con la vía IV. Pueden ocurrir: Trastornos gastrointestinales,
bradicardia, insuficiencia cardiaca, hipotensión, trastornos de la conducción, vasoconstricción
periférica (incluyendo la exacerbación de la claudicación intermitente y fenómeno deRaynaud), broncoespasmo, disnea, cefalea, fatiga, trastornos del sueño (puede ser menos
frecuentes con atenolol) parestesia, mareos, vértigo, psicosis, depresión, disfunción sexual.
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Indicaciones
o
Angina de pecho
o
Infarto de Miocardio
o Insuficiencia cardiaca estable
o Hipertensión arterial sobre todo sin antecedentes de IAM o angina
o
Tirotoxicosiso Profilaxis de la migraña
Contraindicaciones
o Asma
o IC no controlada
o Angina de Prinzmetal
o
Hipotensión
o
Síndrome del Nodo enfermo
o
Bloqueo AV de II grado
o
Shock cardiogenico
o Acidosis metabólica
o Enfermedad arterial periférica grave
o Feocromocitoma
6. Características especiales de cada grupo de antihipertensivos.
1.- DIURÉTICOS
Reducen el volumen sanguíneo y, por tanto, el gasto cardíaco y la presión arterial.
Tiazidas y análogos (hidroclorotiazida, clortalidona): son muy empleados pero necesitan
una buena función renal.
Diuréticos del asa: se consideran los más eficaces en cuanto a su acción diurética, el
prototipo es la furosemida.
Ahorradores de K+ (espironolactona y amilorida): acción antihipertensiva moderada.
2.- β-BLOQUEANTES
Especialmente indicados en la hipertensión asociada a aumento de los niveles de renina.Mecanismo de acción antihipertensivo doble:
Por bloqueo β1 en el corazón: disminuyen fuerza y frecuencia de contracción. Esta
disminución del gasto cardiaco repercute (reflejo) a nivel de baroreceptores con
disminución de las resistencias periféricas.
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Por bloqueo de receptores β a nivel renal: disminuye la producción de renina y de
angiotensina II.
Opciones farmacológicas:
o
Cardioselectivos (β1): atenolol y esmolol.
o
No cardioselectivos (β1, β2): propranolol y nadolol.
3.- IECA
Mecanismo de acción: Inhibir la ECA. No se genera angiotensina II. Se ejerce una potente acción
hipotensora por disminución de las resistencias periféricas totales (tanto arteriales como venosas).
También inhiben la síntesis de aldosterona mediada por la angiotensina II y disminuyen la
retención de sodio, agua y pérdida de potasio
Se suelen administrar solos o en sinergia con otros hipotensores (diuréticos y antagonistas
del Ca++).
Son teratógenos (no se deben administrar a mujeres embarazadas).
Captopril, enalapril
4.- ARA II
Losartán y valsartán.
Contraindicados en mujeres embarazadas y diabéticos
5.-ANTAGONISTAS DEL Ca++
Aunque todos comparten la acción fundamental, bloqueo de canales de Ca++ VD, difieren en
potencia, selectividad portejido y mecanismo de acción por el que actúan:
dihidropiridinas, ejercen su acción selectivamente a nivel vascular periférico nifedipino,
nicardipino.
Verapamilo, actúa a nivel cardíaco Diltiazem, tiene propiedades intermedias entre los otros dos grupos.
También pueden ser empleados como antarrítmicos y antianginosos.
Su eficacia aumenta con IECA, diuréticos y β-bloqueantes.
En caso de asociar bloqueadores , utilizar sólo dihidropiridinas.
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6.- α-BLOQUEANTES
Mecanismo de acción: bloqueo de receptores α (disminución de resistencias periféricas).
Destaca la doxazosina.
Son útiles en hipertensión leve-moderada.
7.- HIPOTENSORES DE ACCIÓN CENTRAL
Son fármacos de gran repercusión en el pasado, pero que han sido relegados debido a su mala
tolerancia, efectos secundarios, pérdida de eficacia terapéutica a largo plazo y superioridad de
otros fármacos.
Destacan: metildopa, clonidina
Bloquean la transmisión del SN Simpático desde el SNC.
En la actualidad su uso se ha limitado a las embarazadas pues no hay efectos teratógenos
con el uso de metildopa.
8.- VASODILATADORES PERIFÉRICOS
Dentro de este grupo se encuentran: hidralazina, minoxidilo, diazóxido y nitroprusiato.
Mecanismo de acción. Actúan provocando una intensa relajación de la fibra muscular lisa vascular
y como consecuencia, dilatación más a nivel arteriolar que venoso con hidralazina, minoxidilo y
diazóxido, mientras que con el nitroprusiato ocurre en ambos territorios.
Hidralazina: Útil vía iv en urgencias hipertensivas (preeclampsia y glomerulonefritis
agudas).
Nitroprusiato sódico: Uso: hipotensor de urgencias (IV), es el fármaco de más rápido
comienzo de acción.
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EJERCICIOS
PROBLEMA 1. Paciente de 50 años, de sexo masculino, con historia familiar de hipertensiónarterial, que en reiteradas oportunidades se le registraron cifras elevadas de PA con un promedio de 150/100 mmHg. Examen físico, laboratorio y estudios complementarios normales.
Consignas: elija un fármaco beta bloqueador para tratar el paciente. Del fármaco elegido señale:
a)
Mediante qué mecanismos ejerce su efecto antihipertensivo.Atenolol ejerce su mecanismo antihipertensivo mediante el bloqueo selectivo de losreceptores β1 cardiacos, lo que conduce a una disminución de la frecuencia sinusal, menortasa espontanea de despolarización de los marcapasos ectópicos, enlentecen laconducción en la aurícula y en el nódulo auriculoventricular por lo que aumenta elintervalo PR del electrocardiograma e incrementan el periodo refractario funcional delnódulo auriculoventricular de modo que ejercen efecto anti arrítmico.
b)
Cuál es el mecanismo de biotransformación y eliminación.El atenolol al ser un fármaco hidrosoluble no atraviesa la barrera hematoencefálica y nosufre metabolismo de primer paso. El 100% de este fármaco se elimina por vía renal,exclusivamente, sin metabolizar en un período de 5-8 horas. En pacientes con insuficienciarenal puede acumularse por lo que la posología debe ajustarse en aquellos con unadepuración de creatinina menor de 35 ml/min.
c) En que pacientes puede estar formalmente contraindicado su uso.Pacientes con insuficiencia renal, posibles pacientes asmáticos, bloqueo AV grado 2-3,depresión
d)
Que efectos adversos podrían indicar la necesidad de sustituirlo por otro agente.Bradicardia, debido a que puede resultar en bradiarritmias graves en pacientes que
presentan defectos de la conducción AV; broncoconstriccion grave, puesto que lacardioselectividad del atenolol por recepetores β1 desaparece a dosis altas . No debe desuspenderse de forma brusca en pacientes con insuficiencia coronaria porque puedenagravar los síntomas de angina y aumentar el riesgo de arritmias y muerte súbita, debido aun estado de hipersensibilidad por aumento del número de receptores β- adrenérgicos.
e)
Otras acciones farmacológicas de relevancia clínica.
Cardiopatía isquémica (angina estable e inestable)
Infarto agudo de miocardio.
Arritmias supraventriculares y ventriculares.
f)
Establecer el lugar que ocupan en la terapéutica de la HTA los agentes betabloqueantes.Los agentes betabloqueantes tienen menor eficacia que los antagonistas de calcio, IECA’s
y ARA II, así como también menor efecto hipertensivo en pacientes ancianos y enindividuos de raza negra, en los cuales está contraindicado. Por ello, los betabloqueantesse limitan al uso de afectaciones meramente cardiacas y en pacientes que no sufrentrastornos metabólicos puesto que uno de sus efectos adversos es la dislipidemia.
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PROBLEMA 2. Paciente de 60 años de edad, de sexo femenino con diabetes tipo II tratado condieta e hipoglucemiantes orales (glibenclamida 10 mg diarios) y cifras promedio de PA de160/100 mmHG. Examen físico: sobrepeso, resto del examen y de los estudios complementariossin cambios de importancia.
Consignas: Elija un fármaco inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) para
tratar al paciente. Del fármaco elegido señale:
a)
Mediante que mecanismo ejerce su efecto antihipertensivo.El mecanismo principal es la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)tanto tisular como circulante en consecuencia del bloqueo del sistema renina-angiotensina. El grupo dicarboxilo de la enalapril interacciona con el átomo de cinc quecontiene la ECA en su centro activo y que es el lugar de unión de la angiotensina I, de estamanera se atenúan las respuestas de angiotensina II pero no impide las acciones deangiotensina II que puede formarse por otra via diferente. Por otro lado, la bradicinina esdegradada por la ECA a compuestos inactivos, ésta ejerce una acción vasodilatadora através de sus receptores B2 endoteliales que median síntesis y liberación deprostaglandinas, óxido nítrico y factor hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF);constituyendo así un mecanismo de inhibición no relacionado con la reducción deformación de angiotensina II.
b)
¿Cuál es el mecanismo de biotransformación y la principal vía de eliminación?El maleato de enalaprilo, es un profármaco que sufre hidrólisis por esterasas en hígadopara producir el ácido dicarboxílico original activo, enalaprilato. Enalapril se absorbe conrapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad oral de alrededor de 60%. Si bien lasconcentraciones plasmáticas máximas ocurren antes de 1 h, las cifras de enalaprilatoalcanzan un máximo sólo después de 3 a 4 h. El enalaprilato posee semivida de sólo 1.3 h,pero debido al enlace estrecho con la ACE, tiene semivida plasmática de unas 11 h. Casitodo el fármaco se elimina por riñones, sea como enalapril intacto o como enalaprilato.
c)
¿En qué pacientes puede estar formalmente contraindicado su uso?
Insuficiencia renal aguda.
Insuficiencia cardiaca.
Hipertensión grave.
Embarazos.
Historial de angioedema.
d) ¿Qué efectos adversos podrían indicar la necesidad de sustituirlo por otro agente?Tos: inicia con sensación de picor en la garganta y es persistente, seca y puede ser tanintensa que en ocasiones causa vomito. Este es el efecto adverso más frecuente y molesto
de este fármaco.Angioedema: es un efecto adverso que puede causar muerte debido a insuficienciarespiratoria por obstrucción de vías respiratorias, esto se podría explicar debido a lapotenciación de efectos de cininas.
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e)
Otras acciones farmacologías de relevancia clínica.Además de su utilidad en la hipertensión arterial, el enalapril también ha demostradoeficacia en insuficiencia cardiaca, infarto agudo al miocardio y nefropatía diabética alretrasar la evolución de esta.
f) Establecer el lugar que ocupan los IECA’s en la terapéutica de la HTA asociada adiabetes.Los IECA’s en adultos (excepto en mujeres embarazadas) representan el grupo defármacos de primera elección en hipertensos diabéticos. No obstante, si el paciente notolera el fármaco están la segunda línea que son los ARA- II
PROBLEMA 3. Paciente de 74 años de edad de sexo masculino con historia familiar de HTA, que
en reiteradas ocasiones se le registraron cifras de PA con un promedio de 150/100 mmHg.
Presenta además Insuficiencia Cardíaca Crónica, el examen físico revela taquicardia y ritmo de
galope por 4to ruido.
Los diuréticos son importantes antihipertensivos que han demostrado disminuir las
morbimortalidades en los ancianos. Señale:
A)
Clasificación general de los diuréticos
Existen diversas maneras de clasificar a los diuréticos, puede ser según su eficacia o potencia
diurética, la duración del efecto diurético, el lugar de acción, su estructura química, sin embargo
por consenso la manera de elección para clasificar los diuréticos es según su mecanismo de acción,
siendo éstos:
o Inhibidores de la anhidrasa carbónica.
o Diuréticos osmóticos.
o
Inhibidores del cotransportador Na++/K++/2Cl- (Diuréticos de asa)
o Inhibidores del cotransportador Na++/Cl- (Diuréticos tiacídicos)
o Inhibidores de los canales de Na++ de la membrana epit. (Diuréticos ahorradores de K++)
o
Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides.
B)
Drogas diuréticas usadas como antihipertensivos
De la anterior clasificación, únicamente 4 grupos de fármacos son utilizados en la terapia de la
HTA, éstos son:
o
Diuréticos de asa (inhibidores del cotransportador Na++/K++/2Cl-) Por ejemplo:furosemida, torasemida y ácido etacrínico.
o Diuréticos tiacídicos (inhibidores del cotransportador Na++/Cl-) Por ejemplo: clorotiacida
e hidroclorotiacida (de acción corta), indapamida (de acción intermedia) y clortalidona (de
acción prolongada)
o Diuréticos ahorradores de potasio (inhibidores del canal de Na++) Por ejemplo: amilorida
o Antagonistas de los mineralocorticoides Por ejemplo: espirinolactona.
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C)
Mecanismo de acción antihipertensivo
A pesar que cada grupo de diuréticos ejerce su mecanismo de acción de diferente forma y en
diferentes lugares de la nefrona, al final el efecto farmacológico va a ser el mismo: promover la
diuresis, esto a través de la disminución en la reabsorción de Na++ y agua, todo esto se traduce en
un decremento de la volemia
Los diuréticos disminuyen la PA sobre todo por agotamiento de las reservas de Na++ corporal.
Como se mencionó anteriormente los diuréticos disminuyen la volemia, lo que a su vez disminuye
el gasto cardíaco (Gc determinado por Fc x VS) sin embargo esto es válido únicamente al principio
de iniciada la terapia con diuréticos pues durante éste tiempo la Resistencia Vascular Periférica
(RVP) no disminuye, por el contrario aumenta, pero después de 6-8 semanas el gasto cardíaco
regresa a sus valores normales y la RVP empieza a declinar. Cabe recordar que la PA está
determinada por Gc x RVP
Se cree que el Na++ contribuye a la RVP por aumento de la rigidez de los vasos sanguíneos y la
reactividad neural, tal vez relacionados con alteración del intercambio del Na++/Ca++, con unincremento resultante del Ca++ intracelular. Estos efectos se revierten por la acción de los
diuréticos sobre las concentraciones de Na++.
D y E) Mecanismo de acción diurético y efectos adversos frecuentes
Grupo farmacológico Mecanismo de acción Efectos adversos frecuentes
Diuréticos de asa
Actúan al inhibir el cotransportadorNa/K/2Cl- ubicado principalmente a nivel dela porción gruesa del asa de Henle, alinhibirlo, reducen la resorción de NaCl y
también reducen el potencial positivo en laluz que proviene del reciclado de potasio, encondiciones normales éste potencial impulsala resorción de cationes divalentes, comoresultados de la disminución de éstepotencial también disminuye la resorción deMg++ y Ca++
-Alcalosis metabólica hipopotasémica
-Ototoxicidad que deriva enhipoacusia.
-Hiperuricemia
-Hipomagnesemia e hipocalcemia
-Reacciones alérgicas comoerupciones cutáneas y eosinofilia
Diuréticos tiacídicos
Inhiben la resorción del NaCl desde el ladoluminal de las células epiteliales en el TCD(túbulo contorneado distal) al bloquear el
cotransportador Na/Cl-, sin embargo alcontrario de los diuréticos de asa, las tiazidasintensifican la resorción de Ca++ sinembargo rara vez causan hipercalcemia.
-Alcalosis metabólica hipopotasémicae hiperuricemia.
-Intolerancia a los CHO
-Hiponatremia
-Hiperlipidemia
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Ahorradores de K++ (Antagonistas de losmineracocorticoides einhibidores del canal deNa++ epitelial)
Estos fármacos reducen la absorción deNa++ en los túbulos y los conductoscolectores, ya sea antagonizando los efectosde la aldosterona o inhibiendo los canalesiónicos de Na++ de la membrana apical en eltúbulo colector, a éste nivel la secreción deK++ está acoplada a la penetración de Na++,razón por la cual éstos fármacos son eficacesahorradores de potasio.
-Hiperpotasemia (que puede ser levemoderada o letal)
-Acidosis metabólica hiperclorémica
-Ginecomastia (sobre todo con laespirinolactona)
-Insuficiencia Renal Aguda y cálculosrenales (con Triamtereno eindometacina)
F) Otras acciones farmacológicas de relevancia clínica.
Dado el mecanismo de acción de cada grupo de fármacos diuréticos, existen muchas otrasacciones farmacológicas más que la disminución de la PA, por ejemplo, los diuréticos de asa dado
que son los más potentes tienen aplicación clínica en el edema agudo de pulmón y otros cuadrosedematosos (por ejemplo los producidos por una insuficiencia cardíaca congestiva como es el casodel paciente del caso clínico, en el edema de origen hepático y renal) también son usados en eltratamiento de la hipercalcemia aguda y de la hiperpotasemia (aunque también se debeadministrar de manera simultánea NaCl y agua) otra aplicación clínica de los diuréticos de asa esen el Tx de la insuficiencia renal aguda. En el caso de las tiacidas se pueden usar para tratar lainsuficiencia cardíaca, nefrolitiasis por hipercalciuria idiopática y en la diabetes insípida nefrógena.Por último se debe mencionar el uso de los diuréticos ahorradores de potasio en elhiperaldosteronismo secundario.
G) Lugar que ocupan los diuréticos en la terapia de HTA.
Los diuréticos se consideran fármacos de primera línea en la elección del Tx de la HTA, sinembargo una característica especial de los diuréticos es que se pueden conjugar fácilmente conotros antihipertensivos y la posibilidad que aparezcan efectos adversos son menores que alconjugar otro grupo de antihipertensivos, esto en la terapia de la HTA grave pues en la forma levea moderada de HTA, los diuréticos responden eficazmente por sí solos sin necesidad de asociarse aotros fármacos.
En la mayoría de los pacientes los diuréticos son eficaces para reducir la PA de 10 a 15 mmHg, los
diuréticos tiacídicos son apropiados para la mayoría de pacientes con HTA leve a moderada y con
función renal y cardíaca normal, sin embargo los diuréticos más potentes como la furosemida son
necesarios en la HTA grave cuando se utilizan fármacos múltiples con propiedades de retención de
sodio y también en otras patologías que cursan con retención de sodio como la insuficiencia renal
cuando la tasa de filtración glomerular es menor de 30 a 40 ml/min (siendo lo normal 125ml/min)
y la insuficiencia cardíaca y la cirrosis, en las que la retención de sodio es notoria. También está
ampliamente demostrado que las tiacidas reducen la morbimortalidad cardiovascular más que
cualquier otro fármaco antihipertensivo por lo que se consideran de elección como terapia para
los paciente que debutan con HTA.
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PROBLEMA 4. Paciente masculino de 35 años de edad que debuta con HTA sin otras patologías
asociadas, el médico decide iniciar terapia con aldomet 500mg cada 12 horas, una semana
después el paciente agrega decaimiento general y trastornos del sueño, su PA continúa
inestable.
A.
¿Qué opina usted de ésta conducta terapéutica?
A nuestro parecer no era éste el fármaco de elección por diversas razones, en un principio, en
la actualidad se desaconseja el uso de metildopa en el tratamiento de la HTA (excepto en
mujeres embarazadas en las cuales representa el fármaco de elección). Segundo para los
pacientes que debutan con HTA se recomienda el uso de una tiacida para empezar el
tratamiento y luego se puede asociar a otro antihipertensivo, pero esto a criterio del médico,
sin embargo como se mencionó anteriormente el alfa-metildopa en la actualidad sólo se usa
para tratar la HTA en mujeres embarazadas pues es el único fármaco de éste grupo que no
tiene efectos teratogénicos.
Vale la pena preguntarse ¿Por qué no se usa el alfa metildopa como terapia para la HTA? Puesla respuesta es simple, los efectos adversos superan por mucho los efectos deseados, en el
caso del paciente únicamente presenta decaimiento general y trastornos del sueño, sin
embargo existen otros efectos adversos (entre los más graves la toxicidad hepática y anemia
hemolítica)
B.
¿A qué grupo pertenece la metildopa y cuáles son sus características?
La metildopa pertenece al grupo de simpaticolíticos (antagonistas adrenérgicos) de acción
central, es un análogo de la L-Dopa que se convierte a alfa-metildopamina y luego a alfa-
metilnoradrenalina, esta última es almacenada en las vesículas sinápticas sustituyendo así a la
noradrenalina endógena, sin embargo el efecto antihipertensivo no lo ejerce de ésta manera
pues aún siendo diferente estructuralmente a la noradrenalina, la metilnoradrenalina es un
agonista eficaz y estimula de igual manera los receptores adrenérgicos encargados de la
vasoconstricción, el efecto antihipertesivo se cree que es el resultado de la estimulación de los
receptores adrenérgicos alfa 2 a nivel central disminuyendo así la síntesis y liberación de
noradrenalina.
Antes del descubrimiento de los antihipertensivos de primera línea (IECA, ARA II, Calcio-
Antagonistas, Diuréticos y Beta Bloqueantes) la metildopa era usado como un fármaco
antihipertensivo, sin embargo con el advenimiento de estos nuevos fármacos se fue usando
cada vez menos hasta tal punto que el uso de la metildopa se ha restringido a mujeres
embarazadas únicamente. Esto en gran parte debido a sus molestos efectos adversos que se
verán más adelante.
Farmacocinética del metildopa: Ésta entra al cerebro a través de un transportador de
aminoácidos aromáticos, el efecto antihipertensivo empieza a las 4-6 horas después de la
administración vía oral y persiste por unas 24 horas, sin embargo los efectos dependen de la
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cantidad almacenada en las vesículas sinápticas porque los efectos antihipertensivos persisten
mucho tiempo después de la desaparición del fármaco de la circulación sistémica.
Efectos adversos: En la pregunta anterior se mencionaba que algunos de los efectos adversos
más graves de la metildopa son la toxicidad hepática y la anemia hemolítica, sin embargo
estos no ocurren en todos los casos, el efecto adverso más frecuente y más molesto queexperimentan las personas que consumen metildopa es la sedación (particularmente al inicio
del tratamiento). Con la farmacoterapia de larga data los pacientes pueden presentar lasitud
persistente y alteración de la concentración mental, también es común que aparezcan
pesadillas, alteración del estado mental, vértigo y signos extrapiramidales (estos últimos son
poco frecuentes). También se han documentado casos en los que aparece galactorrea,
vinculada al aumento de la secreción de prolactina, tanto en varones como en mujeres. Todos
estos efectos se explican en gran parte por la alteración en las transmisiones adrenérgicas a
nivel del SNC. Otro efecto adverso que aparece al menos en un 10-20% de pacientes que
consumieron metildopa por más de 12 meses es una Prueba de Coombs positiva (una prueba
que indica que existen anticuerpos que están atacando a los eritrocitos, lo que se puedetraducir en una anemia hemolítica).
PROBLEMA 5. Paciente masculino de 60 años de edad, conocido hipertenso controlado
adecuadamente con Enalapril 20 mg cada 12 horas. Durante los últimos 5 años se a ha
mantenido estable con PA: 130-120/80. Posterior a un disgusto presenta cefalea intensa mareos
y hablando incoherencias, razón por la cual es llevado al hospital. A su ingreso se constata PA de
220/140 y desorientación. El medico de turno decide su ingreso a la unidad de cuidados
intensivos e indica Nitroprusiato sódico en infusión.
Consignas:
a)
¿Qué cree que está pasando con este paciente?
Evidentemente este hombre curso por una situación muy estresante de enojo lo cual fue lo
que le desencadenó el cuadro clínico que presentó antes y al llegar al hospital. Se han
comprobado en muchos estudios que las situaciones graves de estrés son toxicas para el
organismo y pueden llegar a provocar enfermedades cardiovasculares. La explicación a todo
esto es la siguiente:
Dos sistemas interrelacionados, están fuertemente involucrados en las respuestas ante el
estrés. Estos son el sistema simpático-adrenal y el eje hipotálamo-hipófisis-corteza
suprarrenal. Cuando se nos presentan eventos que se experimentan como amenazas o dañoshacia nosotros, son etiquetados de tal forma por la corteza cerebral, la cual genera reacciones
en cadena mediadas por las valoraciones de amenaza y daño. La información proveniente de
la corteza se transmite al hipotálamo el cual inicia una de las primeras respuestas al estrés, la
estimulación del sistema nervioso simpático estimula a la medula suprarrenal, y secretan las
catecolaminas epinefrina y norepinefrina. Los efectos que resultan de esto es la sensación de
las funciones que se experimentan en respuesta al estrés. La activación también lleva al
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aumento de la presión arterial, de la frecuencia cardiaca, sudoración y a la constricción de los
vasos sanguíneos periféricos entre otros cambios. Las catecolaminas además de su efectos
simpaticomimético, tiene efectos en una gran variedad de tejidos y se cree que también llevan
a la modulación del sistema inmunológico.
A todo esto según el caso clínico el señor era hipertenso controlado, eso fue lo que le afectoaún más.
b) ¿A qué grupo farmacológico pertenece la enalapril y cuáles son sus características?
La Enalapril pertenece al grupo delos IECA (inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina) y según su estructura química pertenecen al grupo 2 que son los que contienen
un grupo dicarboxilo.
Mecanismo de acción: el enalaprilato i.v. o el enalapril oral, después de ser hidrolizado a
enalaprilato, inhibe la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) tanto en el hombrecomo en los animales de experimentación. La ECA es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la
conversión de la angiotensina I a la angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora. La
angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Los
efectos beneficiosos del enalapril en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca se deben a la
supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
La inhibición de la ECA lleva consigo una disminución de los niveles plasmáticos de
angiotensina II produciendo una disminución de la respuesta vasopresora y de la secreción de
aldosterona. Aunque la disminución de la secreción de aldosterona no es muy grande,
ocasiona un pequeño aumento de los niveles plasmáticos de potasio. En los pacientes
hipertensos tratados con enalapril durante 48 semanas, este aumento llevó a ser de 0.2
mEq/L. En los pacientes tratados con enalapril asociado a un diurético tiazídico, no se observó
prácticamente ningún cambio en los niveles de potasio.
La supresión de la angiotensina II produce, por un efecto de retroalimentación negativa, un
aumento de los niveles de renina. La ECA es similar a la kininasa, una enzima que degrada la
bradikinina, y por lo tanto, la supresión de su actividad aumenta los niveles de bradikinina, un
peptido con potentes efectos vasodepresores. No se sabe muy bien qué papel juega este
péptido en los efectos terapeúticos del enalapril. En efecto, si bien es seguro que el enalapril
disminuye la presión arterial actuando sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, no
sabe porque el fármaco reduce la hipertensión en pacientes con bajos niveles de renina. Este
efecto se observa sobre todo en pacientes de raza negra que tienen una hipertensión con
bajos niveles de renina y que responden peor que los blancos a los efectos del enalapril en
monoterapia.
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Farmacocinética y metabolismo: Después de la administración oral del enalapril se observan
unas concentraciones séricas máximas al cabo de 1 hora. A partir de los datos de la excreción
urinaria, se deduce que el enalapril se absorbe en un 60% aproximadamente. La absorciòn del
enalapril no es afectada por la presencia de alimento en el tracto digestivo.
Una vez absorbido, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, el verdadero inhibidor de la ECA. Lasconcentraciones máximas de enalaprilaro se alcanzan unas 4 horas después de una dosis oral
de enalapril.
La excreción del enalapril es sobre todo renal. Aproximadamente el 94% de la dosis
administrada es recupera dela orina o las heces como enalaprilato o enalapril. En la orina se
detectan enalaprilato y enalapril, sin que se hayan observado otros metabolitos diferentes
Después de una inyección IV de una dosis única, el perfil farmacocinético del enalaprilato es
poliexponencial con una prolongada fase de eliminación terminal que se corresponde con la
parte del fármaco que se une a la ECA. La cantidad de fármaco unida no aumenta con la dosis,
lo que indica que el punto de fijación es saturable.
La semivida de eliminación efectiva, determinada a partir de datos cinéticos después de dosis
orales múltiples es de unas 11 horas. La eliminación del enalaprilaro es sobre todo renal,
recuperándose más del 90% de la dosis administrada.
La biodisponibilidad del enalapril y del enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal es
similar a la de los pacientes con función renal normal hasta llegar a una filtración glomerular
30 ml/min, momento en el que aumenta el tiempo para llegar a la concentración máxima del
fármaco y las concentraciones de equilibrio. En presencia de esta insuficiencia renal, también
se prolonga la semivida de eliminación.
Farmacodinamia: la administración de enalapril a pacientes con hipertensión ligera a
moderada ocasiona la reducción de la presión arterial tanto en posición supina como de pie,
sin que se observe un componente ortostático. La hipotensión postural sintomática es
infrecuente, aunque puede darse en pacientes con depleción de volumen.
Después de una dosis oral de enalapril, el inicio del efecto antihipertensivo se observa una
hora después de la administración, pruduciédose la máxima reducción de la presión arterial a
las 6 horas. A las dosis recomendadas el efecto antihipertensivo se mantiene al menos durante
24 horas, aunque en algunos pacientes hay que esperar algunas semanas para que se alcanze
la reducción óptimas de la presión arterial. Los efectos antihipertensivos del enalapril semantienen durante la administración crónica del fármaco y no se observado efectos de
rebotes hipertensivos cuando se discontinuado la medicación de forma abrupta.
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Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática.
Prevención de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con disfunción
ventricular izquierda asintomática (fracción de eyección < 35%).
c)
¿A qué grupo farmacológico pertenece el nitroprusiato, cuáles son sus indicaciones?
El nitroprusiato sódico pertenece al grupo de fármacos antihipertesivos, es un vasodilatador
artero-venoso, es el vasodilatador más rápido y eficaz que existe.
Indicaciones terapéuticas
Por su potente y rápida acción vasodilatadora, es de elección en el tratamiento de urgencia
hipetencivas (accidentes cerebrovasculare, encefalopatía hipertensiva), en los aneurismas
disecantes de aorta(asociado a un bloqueante β-adrenergico para reducir la frecuencia y la
velocidad de contracción cardiaca) y para producir hipotencion controlada durante la cirugía.
También esta indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca grave que cursa con bajo
volumen minuto, aumento de la presión capilar pulmonar y cifras normales o elevadas de
presión arterial.
PROBLEMA 6. Anciano de 85 años conocido hipertenso controlado irregularmente en su centro
de salud con Propranolol 80 mg P.O cada 12 horas, en los últimos días acusa cansancio de
pequeños esfuerzos, debilidad generalizada y mareos. En su última cita encontró PA de 140/80,
FC: 45 lat/ minuto.
Consignas:
a. ¿Qué crees que está pasando con el paciente?
Hay dos posible conjeturas que explicarían los síntomas que presenta el paciente, una de ellas es
que, a causa del mal control que recibe en el centro de salud, el Propranolol prescrito no se está
administrando en el tiempo establecido (ejem: se toma solo cuando se siente mal o cuando se
recuerda) lo que lleva a una administración a corto plazo, una de las características del Propranolol
es que causa disminución del gasto cardíaco lo que causaría disminución del aporte de oxígeno al
cuerpo presentándose como una disnea de pequeños esfuerzos y debilidad generalizada. La otra
posibilidad es que el paciente puede estar presentando una incapacidad de los ventrículos paraeyectar la sangre, necesaria para el metabolismo y la perfusión tisular lo que se traduce en
cansancio de pequeños esfuerzos, debilidad generalizada y el mareo, esto nos hace pensar en una
insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca clase III “moderadamente sintomática”), cabe
recalcar que no podemos aferrarnos a este posible diagnóstico, pues, si bien la hipertensión
arterial puede causar una insuficiencia cardíaca, para poder confirmarla se necesitan tener 2
criterios mayores y 2 menores o 1 mayor y 3 menores de Framinghan.
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b.
¿A qué grupo farmacológico pertenece el Propranolol y cuáles son sus principales
características?
El Propranolol es un fármaco simpaticolítico que pertenece a la familia de los antagonistas de
los receptores beta adrenérgicos.
o Características:
-
Se comporta como agonista inverso y produce la inhibición de la adenililciclasa.
-
Su inhibición es competitiva.
-
Es un antagonista tanto de los receptores beta 1 como de los beta 2 (no selectivo).
- Su administración a corto plazo disminuye el gasto cardíaco
- Provoca aumento reflejo de la resistencia periférica para mantenerla presión arterial.
- Tras la administración continua la presión arterial regresa a los valores normales.
PROBLEMA 7. Paciente de 50 años, de 240 lbs. Y 1.70 cm de estatura, portador de síndromemetabólico, tomador crónico (licos) consumidor de tabaco (20 cigarros al día), acostumbra
consumir: cocaína (sábados y domingos), debuta como hipertenso con cifras tensionales de
180/100 mmHg, asintomático, exámenes de gabinete creatinina en 2 mg/dl, hemoglobina
glucosilada 9 mg/dl, glucosa al azar de 258 mg/dl, el Residente de Medicina Interna le sugiere
tomar candesartan de 32mg con hidroclorotiacida de 25 mg, una toma al día, le recomienda
suspender todos sus hábitos tóxicos y lo sita en una semana.
El paciente acude a los 7 días, ha suspendido todos sus hábitos tóxicos, cifras de TA 200/80
mmHg, se decide agregar amlodipino de 5 mg c/12 horas y se extiende tercera cita a los 7 días.
A la tercera cita, el paciente continúa hipertenso, 190/110 mmHg, rechaza ingreso hospitalario y
el médico agrega cuarta molécula antihipertensiva: Rasilez 300 mg, una tableta al día.
A los 30, luego de la última cita, paciente es llevado por familiares con dolor torácico súbito,
disnea de pequeños esfuerzos, con hiperkalemia 7 mg/dl creatinina 5 mg/dl, y fallece luego de
10 minutos del ingreso, por evento coronario agudo.
DATOS:
Edad: 50 años
IMC: 37.74 (obesidad clase 2)
Enfermedades: Síndrome metabólico.
Factores de riesgo: edad, alcoholismo, fumador, consumidor de drogas (cocaína)
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Seguimiento de los valores tras las pruebas realizadas al paciente en cada visita al médico.
Consignas:
a)
¿A qué familia de fármacos, corresponde cada uno de los prescritos al paciente?
Candesartán: Es un fármaco que actúa sobre el sistema renina angiotensina
aldosterona de la familia de los “ARA-II” (antagonista de los receptores de angiotensina
II).
Hidroclorotiacida: Es un diurético de la familia de las “Tiazidas”.
Amlodipino: Es un antagonista de los canales de calcio que según la clasificación
química es una dihidropiridina.
Rasilez: (hemifumarato de aliskireno) es un inhibidor de la renina.
b)
¿Cuál es el mecanismo de acción de las moléculas prescritas?
Candesartán: Bloquea competitivamente los receptores tipo 1 de la angiotensina II
(AT1) inhibiendo las señales intracelulares relacionadas con el aumento de las
concentraciones de calcio intracelular (proteína Gqa, fosfolipasa C, IP3, DAG) en las
células musculares lisas, corticosuprarrenales y diversos tipos de conducciones
neuronales. De igual manera la vía de señalización intracelular de las MAP-cinasas
(proteincinasas activadas por mitógenos) sufre una disminución de su actividad, que es
responsable de los efectos antiproliferativos y reductores del crecimiento celular; cabe
destacar que el candesartán es el que demuestra mayor potencia para suprimir la
respuesta máxima de la angiotensina II. Hidroclorotiacida: Inhiben la reabsorción de Na+ principalmente en la porción cortical
gruesa del asa de Henle y la Proción proximal del túbulo contorneado distal mediante la
inhibición del cotransportador de Na+- Cl- probablemente por competir por el sitio de
unión para el Cl- en la membrana luminal, como consecuencia aumenta la excreción de
Na+ y Cl-.
Amlodipino: Se une al receptor en la superficie externa de la subunidad alfa 1 del canal
de Ca2+ (segmento S6 de los dominios III y IV), tiene mayor afinidad por los canales de
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calcio en estado inactivo, impidiendo que pase al estado de reposo y ulteriormente al
estado activo trayendo como consecuencia la disminución del flujo de calcio a la celula
muscular lisa vascular produciendo vasodilatación.
Rasilez: (hemifumarato de aliskireno) es un inhibidor competitivo de la renina evitando
que el angiotensinógeno se una a la renina y se convierta en angiotensina I, causando
así disminución de las concentraciones de angiotensina I y II y de aldosterona yelevación de la concentración de renina plasmática.
c) ¿En qué consiste el fenómeno de fuga (fenómeno de escape) en la fisiopatogenia de lahipertensión arterial?
Este fenómeno se presenta por debilidades en la eficacia de los IECA, pues, bien sabemos que
estos fármacos inhiben a la enzima convertidora de angiotensina impidiendo la unión de la
angiotensina I y por consiguiente no se logra la transformar a angiotensina II, su debilidad
radica en que la disminución inicial de los niveles de angiotensina II se compensa a medio-
largo plazo con la producción de esta sustancia por vías no-ECA lo que reduce a largo plazo la
eficacia de estos fármacos.
d) ¿Cuáles son las recomendaciones descritas al combinar IECAS, ARAS II, con inhibidoresdirectos de la renina?
Tras la investigación sobre la opción de combinar IECAS, ARAS II, con inhibidores directos de
la renina y sus posibles recomendaciones se ha podido encontrar que el uso de estos
fármacos en combinaciones no es recomendable, e incluso contraindicada en pacientes con
alteraciones de la función renal y con diabetes y pueden causar hiperpotasemia, hipotensión
e incluso fallo renal. No obstante en estudios más recientes se refuta la información anterior
y se plantea que el uso de estas combinaciones es beneficiosos para la protección del corazón
y riñones y poseen una mayor acción antihipertensiva evitando pues, que, al aumentar larenina por acción de IECA y ARA II esta contrarreste en parte la acción hipotensora de
cualquier agente antihipertensor de igual manera esta combinación causa un mayor alivio en
la pared ventricular en los pacientes con insuficiencia cardíaca.
Aquí citamos los artículos abordados para la realización de este inciso:
-
http://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Simposio/4808?ver=sindiseno
- http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/s
eguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htm
e) ¿Por qué el paciente presenta aumento del potasio y la creatinina sérica?
Hay aumento del potasio puesto que al administrar ARA II (candesartán) inhiben la acción queejerce la aldosterona sobre el túbulo contorneado distal reabsorbiendo sodio y excretando
potasio creando así un proceso contrario, eliminando el sodio impidiendo su reabsorción y
aumentando los niveles de potasio evitando su excreción. El inhibidor de la renina (aliskiren)
causa el mismo efecto. El aumento de la creatinina sérica es causa de daño renal que puede
ser atribuido a la hiperglucemia que se presenta en el síndrome metabólico y por la
hipertensión arterial.
http://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Simposio/4808?ver=sindisenohttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_06-renina-angiotensina.htmhttp://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Simposio/4808?ver=sindiseno