Post on 13-Jan-2016
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AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV
David JiménezServicio de Neumología
Unidad de Enfermedad TromboembólicaHospital Ramón y Cajal
• Miembro Advisory Board dabigatrán (Boehringer)
• Miembro Advisory Board apixabán (BMS)
• Honorarios cursos Bayer, Sanofi, Rovi
• Asesor Sanofi-Aventis, Leo-Pharma, ROVI
Conflicto de intereses
Current evidence-based treatment
recommendations for venous thromboembolism
ACCP. Chest 2008
Ajuste de anticoagulación ACCP 2008 Treatment ofvenous thromboembolism
Kearon C. Chest 2008
Initial treatment
Long-term treatment
Extended* treatment
>5 days at least 3 months indefinite*
UFHLMWHFondaparinuxThrombolysis VKAs
INR 2.0-3.0 2.0-3.0 or 1.5-1.9
• Descubierta en 1916-McLean
• Uso humano 1937
• ¡Funciona! Lancet 1960 (Barritt y Jordan)
• Derivado de animales
• Efectos secundarios
• Intravenosa, monitorización, ajuste
Heparina 1916-1937
Antivitaminas K
¿Necesitamos nuevos anticoagulantes?
• Administración parenteral y tratamiento inicial solapado
• Monitorización y ajuste de dosis de antagonistas de la vitamina K
• Eficacia excelente, pero necesidad de mejorar seguridad (sangrados 10% en 3 meses)
• Duración de tratamiento desconocida
Ansell J. Drugs 2004
Ajuste INR
• 2745 pacientes• Centros de referencia en anticoagulación• INR en rango supraterapeútico: 29%
Palareti G. Lancet 1996
13%
32%
TFPI (tifacogin)
Fondaparinux IdraparinuxOtamixaban
Rivaroxabán Apixabán LY517717
YM150 DU-176b
Betrixabán TAK 442
Dabigatrán
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinaFibrinógeno
AT
APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123)
TTP889
Nuevos anticoagulantes
Weitz JI. J Thromb Haemost 2005
Estudios con nuevos anticoagulantes
• Primero: CIRUGÍA ORTOPÉDICA
• Segundo: ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
• Tercero: FIBRILACIÓN AURICULAR
SÍNDROME CORONARIO AGUDO
CASSIOPEA Investigators MeetingMarrakech, September 15th, 2006 13
Rationale for initial enoxaparin treatment: pattern of PE recurrences in van Gogh PE
Idraparinux LMWHeparin/VKA Rando-D8 >D8-D183 Rando-D183 Rando-D8 >D8-D183 Rando-D183 All PE recurrences
14 (48%) 15 (52%) 29 (100%) 1 (10%) 9 (90%) 10 (100%)
Fatal PE recurrences
7 (54%) 6 (46%) 13 (100%) 1 (16.7%) 5 (83.3%) 6 (100%)
Non-Fatal PE recurrences
7 (44%) 9 (56%) 16 (100%) 0 4 (100%) 4 (100%)
Number at risk:Idraparinux 897
180Number at risk:Idraparinux 904
150Number at risk:Idraparinux 906
120Number at risk:Idraparinux 1016
90Number at risk:Idraparinux 1029
60Number at risk:Idraparinux 1050
30Number at risk:Idraparinux 1095
0Number at risk:
(LMW)H/VKA 950
180Number at risk:
(LMW)H/VKA 954
150Number at risk:
(LMW)H/VKA 965
120Number at risk:
(LMW)H/VKA 1074
90Number at risk:
(LMW)H/VKA 1083
60Number at risk:
(LMW)H/VKA 1098
30Number at risk:
(LMW)H/VKA 1120
0
Idraparinux(LMW)H/VKA
Cu
mu
lati
ve
in
cid
en
ce
0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
Days
All VTE recurrences
RIVAROXABÁN
• Absorción: Biodisponibilidad 80-100%
Cmax: 2-4 horas
• Distribución: Unión proteínas plasmáticas 92-95%
Volumen distribución moderado
• Metabolismo:Dos terceras partes metabolizado
• Eliminación: Una tercera parte eliminado vía renal
Dos terceras partes metabolizado: mitad
vía renal y mitad vía fecal
Semivida: 9 horas (11-13 horas)
Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu
Programa de desarrollo clínico de Rivaroxabán
Fase II Fase III
Prevención de TEV en artroplastia total de cadera y rodilla
ODIXa-HIP1
ODIXa-HIP2
ODIXa-KNEE
ODIXa-OD.HIP
RECORD1
RECORD2
RECORD3
RECORD4
Prevención de TEV en pacientes médicos hospitalizados
Tratamiento de TEV (TVP y EP) y prevención secundaria
ODIXa-DVT
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
EINSTEIN-EXT
Prevención AVC en pacientes con fibrilación auricular
Prevención secundaria en síndrome coronario agudo
> 55,000~8,000Número de pacientes
Rivaroxabán para el tratamiento de ETEV: El programa EINSTEIN
15 mg b.i.d.
EINSTEIN: diseño del estudio
TVP confirmada
objetivamente sin EP
sintomático
R
N = 2900 Rivaroxaban
Día 1 Día 21
Enoxaparin bid durante al menos 5 días, más
VKA, INR 2.5 (INR rango 2–3)
EP confirmada objetivamentecon o sin TVP sintomática
Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses
20 mg o.d.
N = 3300
30
-día
s P
eri
od
o d
e o
bs
erv
ac
ión
Rivaroxaban
INR, international normalized ratio
VKA, vitamin K antagonist
Presentación de resultados en:
ESC 2010
DABIGATRÁN
• Absorción: Biodisponibilidad 6.5%
Cmax: 2 horas
• Distribución: Unión proteínas plasmáticas 35%
Volumen distribución moderado
• Metabolismo:Una quinta parte es metabolizado
• Eliminación: 80% eliminado vía renal
20% se conjuga y excreta a través de s. biliar
Semivida: 8 horas
Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu
Prevención primaria de la TEVPrevención del ictus en la fibrilación auricular
Tratamiento de la TEV aguda
Prevención secundaria de la TEVPrevención secundaria de episodios cardiacos en pacientes con SCA*
*Fase II
PIFA: prevención del ictus en la fibrilación auricular; SCA: síndrome coronario agudo; TEV: tromboembolia venosa
Finalizado y publicado
Finalizado
Finalizado y publicado Finalizado y publicado
Finalizado y publicadoEn curso
Finalizado y publicado En curso
En curso En curso
Programa de desarrollo clínico de Dabigatrán
RE-COVERTM: diseño del estudio
Confirmaciónobjetiva de la TEV
I A
30 díasde seguimiento
Tratamientoparenteral inicial
Periodo de simulación
simple
Periodo de doble simulación
72 h
6 mesesFinal del tratamiento
Hasta INR 2,0en dos mediciones
consecutivas(8-11 días)
Warfarina Warfarina(INR 2,0-3,0)
Dabigatrán etexilato placebo bid
Warfarina placebo
Dabigatrán etexilato 150 mg bidWarfarinaPlacebo
I = inclusiónA = aleatorización
Pacientes
• Abril 2006 a Noviembre 2008
• 2,564 pacientes aleatorizados
78.5% en Europa y Norteamérica
• 2,539 pacientes tratados
1,274 con dabigatrán
1,265 con warfarina
• 228 centros en 29 países
22
Características basales
CaracterísticaDabigatrán etexilato
150 mg bidWarfarina
Media de edad (años) 55,0 ± 15,8 54,4 ± 16,2
Mujeres (%) 535 (42,0) 520 (41,1)
Raza (%) Caucásica Negra Asiática
1212 (95,2)36 (2,8)25 (2,0)
1195 (94,4)31 (2,4)40 (3,2)
Peso medio (kg) 85,5 ± 19,2 84,2 ± 18,3
Índice de masa corporal medio 28,9 ± 5,7 28,4 ± 5,5
Aclaramiento de creatinina medio (ml/min) 105,8 ± 40,7 104,4 ± 39,9
Tipo de acontecimiento índice (%) TVP sólo EP sólo TVP + EP Sin TVP o EP
880 (69,1)270 (21,2)121 (9,5)
2 (0,2)
869 (68,6)271 (21,4)124 (9,8)
2 (0,2)
Cáncer (%) 64 (5,0) 57 (4,5)
TEV anterior (%) 327 (25,7) 322 (25,4)
Características basales
CaracterísticaDabigatrán etexilato
150 mg bidWarfarina
Antes de la aleatorización a un anticoagulante parenteral (días)
2,8 ± 1,2 2,8 ± 1,3
Fase de tratamiento parenteral (simulación simple)*
Después de la aleatorización (días) Heparina no fraccionada (%) HBPM (%) Fondaparinux (%)
7,4 ± 12,0144 (11,3)
1138 (89,4)50 (3,9)
7,4 ± 6,0164 (13,0)
1148 (90,7)36 (2,8)
Fase de doble simulación
Exposición al fármaco del estudio (días) Pacientes que cumplen (%) Tiempo medio en el intervalo
terapéutico Durante el mes 1 Durante el mes 6
163,4 ± 50,31248 (98,0)
NA
163,9 ± 50,21234 (97,5)
59,9% ± 22,9
53%66%
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina
HR 1,10 (IC95%: 0,65-1,84)
30 / 1274 27 / 1265
Po
rcen
taje
AR 0,4 (IC95%: -0,8-1,5)
p < 0,001
para la no inferioridad
2,4%
2,1%
ETEV Y MORTALIDAD
Rie
sgo
acu
mu
lad
o e
stim
ado
(%
)
Meses desde la aleatorización
Dabigatrán
Warfarina
N.º en riesgo
Riesgo acumulado de TEV recurrentey mortalidad relacionada
Dabigatrán
Warfarina
Criterios de valoración secundarios de la eficacia
Dabigatrán150 mg bid
n = 1274
Warfarinan = 1265
Cociente de riesgos instantáneos
(IC95%)
TVP sintomática (%) 16 (1,3) 18 (1,4) 0,87 (0,44-1,71)
EP sintomática no mortal (%) 13 (1,0) 7 (0,6) 1,85 (0,74-4,64)
Mortalidad relacionada con TEV 1 (0,1) 3 (0,2) 0,33 (0,03-3,15)
Mortalidad total 21 (1,7) 21 (1,7) 0,98 (0,53-1,79)
HEMORRAGIAS GRAVES
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina
HR 0,82 (IC95%: 0,45-1,48)
20 / 1273 24 / 1266
Po
rcen
taje
1,6%
1,9%
p = n.s.
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
Dabigatrán etexilato 150 mgbid
Warfarina
71 / 1273 111 / 1266
Po
rcen
taje
HR 0,63 (IC95%: 0,47-0,84)
p = 0,002
para la superioridad
5,6%
8,8%37% RRR
Reducción significativa de hemorragias graves/clínicamente significativas
Warfarin, any bleedingDabigatrán, any bleedingWarfarin, MBEDabigatrán, MBE
Rie
sgo
acu
mu
lad
o e
stim
ado
(%
)
Meses desde la primera toma del fármaco del estudio
Warfarina y cualquier hemorragia
Dabigatrán ycualquier
hemorragia
Warfarina yhemorragia grave
Dabigatrán yhemorragia grave
29% RRR
Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia
Acontecimientos adversos
Periodo de tratamiento Tratamiento parenteral/oral
Dabigatrán Warfarina
n = 1273 n = 1266
Síndrome coronario agudo (%) 5 (0,4) 3 (0,2)
Infarto de miocardio (%) 4 (0,3) 2 (0,2)
Pruebas de función hepática n = 1220 n = 1199
ALT > 3 x LSN (%) 38 (3,1) 25 (2,1)
AST > 3 x LSN (%) 42 (3,4) 46 (3,8)
n = 1055 n = 1106
ALT > 3 x LSN + bilirrubina > 2 x LSN (%) 2 (0,2) 4 (0,4)
Retos para el tratamiento de la ETEV-2020-
• Estudios de todos los antitrombóticos nuevos
• Mejora tratamiento ambulatorio/monitorización
• La heparina y el acenocumarol jugarán un papel menor -retos en cumplimentación y monitorización-
• Tratamiento con un único fármaco
CONCLUSIONES
• Criterios de “anticoagulante ideal”
• Eficaz y seguro en cirugía ortopédica mayor
• Ambicioso programa fase III para otras indicaciones