Bases Genéticas del Cáncer

“El Cáncer es un grupo de enfermedades caracterizado por el crecimiento excesivo y descontrolado de células que invaden y dañan tejidos y órganos.”

• Es la 2da. Causa de mortalidad • 1 de cada 5 personas fallece de Ca.• La OMS estima que provocará unos 8 millones

de muertes en el mundo a inicios del siglo XXI.• Un Ca es el resultado de 2 procesos sucesivos:

1.- Aumento de la proliferación de un grupo de células (tumor ó neoplasia). 2.- Capacidad de invasividad y metástasis (tumor maligno ó cáncer).

Bases Genéticas del CáncerOrigen del Cáncer• I. Factores Genéticos• II. Factores Externos (Ambientales)• Todas las células de un tumor benigno ó

maligno derivan de una sola célula (Tumor monoclonal).

• El proceso de formación de un tumor a partir de una célula implica necesariamente la acumulación sucesiva de alteraciones en los genes.

• Una unica mutación no causa cáncer.• Las células cancerosas son inestables

genéticamente.

Bases Genéticas del Cáncer

“El Cáncer es un grupo de enfermedades caracterizado por el crecimiento excesivo y descontrolado de células que invaden y dañan tejidos y órganos.”

• Es la 2da. Causa de mortalidad • 1 de cada 5 personas fallece de Ca.• La OMS estima que provocará unos 8 millones

de muertes en el mundo a inicios del siglo XXI.• Un Ca es el resultado de 2 procesos sucesivos:

1.- Aumento de la proliferación de un grupo de células (tumor ó neoplasia). 2.- Capacidad de invasividad y metástasis (tumor maligno ó cáncer).

Bases Généticas del Cáncer

• La carcinogénesis tumoral se compone de una alteración génica (mutación), competición y selección celular y tiene lugar durante varios años.

• Antes que una célula normal se transforme en una célula cancerosa son necesarios al menos 4 ó 5 cambios en genes que codifican proteínas que participan en el control de la proliferación y diferenciación celular.

• El clon tumoral va acumulando mutaciones somáticas que le confieren, no solo la capacidad de proliferar indiscriminadamente, sino también la capacidad de metastatizar y adquirir resistencia a los fármacos.

Bases Genéticas del Cáncer

• La mayor parte de las mutaciones responsables de la aparición de células cancerosas se producen en las células somáticas.

• El Cáncer es una enfermedad Genética, pero generalmente no hereditaria.

• Solo cuando las mutaciones ocurre en las células de la línea germinal se trasmiten a la descendencia. Es el caso en un 5% a 10% de los Ca de mama (BRCA 1 , BRCA 2).

Bases Genéticas del Cáncer

GENES RELACIONADOS CON CANCER

• El cáncer se inicia por mutación de genes que controlan la proliferación celular.

• Esta mutación producirá: - mayor capacidad de proliferación - inhibición de la diferenciación de las células

• Las mutaciones afectan 3 grupos de genes: 1.- Proto-oncogenes 2.- Genes supresores de tumores 3.- Genes de reparación del DNA

Bases Genéticas del Cáncer

Errores internos Alteraciones por durante replicación agentes carcinogénicos

Mutación en genes de reparación del ADN

Aumento de la frecuencia de mutaciones

Fenotipo Mutador

Mutaciones en : Proto-oncogenes y Genes supresores

CANCER

Bases Genéticas del Cáncer

• Genes implicados en la aparición del Cáncer.

Nombre N° Mutados Mec. Oncogen.

Proto-oncogenes 100 30 cambio de función

Genes Supresores 30 15 perdida función

Genes Reparación 25-35 > 6 perdida función

Bases Genéticas del Cáncer

Agentes Cancerígenos: Carcinógenos

“ Son agentes que causan mutaciones en proto-oncogenes,GTS, y, probablemente en los genes de reparación del ADN”.

Agentes Carcinógenos:

1.- Compuestos químicos

2.- Agentes físicos

3.- Agentes Biológicos: Virus

Bases Genéticas del Cáncer

Agentes Biológicos: Virus• Son responsables del 5 a 10% de Ca hombre.• Papilomavirus HPV-16 y HPV-18 contienen

oncogénes (E6,E7) ........ Ca de cérvix, vulvar, pene.

• Virus de Hepatitis A y C ......... Ca Hígado• Virus Epstein Barr (EBV) ........ Linfoma de

Burkitt, carcinoma nasofaringeo.• Herpes virus HHV 8 ................ Ca Cérvix• Virus HTLV I-II ...... Leucemia de células T

humanas • Virus HIV ................. Sarcoma de Kapossi

Bases Genéticas del Cáncer

Proto-oncogenes“Son conjunto de genes que codifican las proteínas que controlan las funciones celulares básicas de proliferación y diferenciación”

• Los proto-oncogenes se encuentran en todas las células del organismo y son imprescindibles para el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células no tumorales.

• Proto-oncogén......alterado (mutación) ..... Oncogén

Bases Genéticas del CáncerOncogenes“ Son los responsables de la aparición o progresión de los tumores de diferente estirpe celular”.Produciendo en la célula afectada:- incremento de la función de la proteína mutada- generación de proteinas mutadas con funciones diferentes. - alteración de la vía metabólica- alteración de la regulación de los mecanismos

normales de proliferación, diferenciación y supervivencia celular (desarrollo de Tumor).

• Es suficiente la alteración de uno de los dos alelosde los protooncogénes para que le favorezca el desarrollo tumoral. (Genes Dominantes)

Bases Genéticas del Cáncer

Clasificación de los oncogenes celulares:1. Factores de crecimiento2. Receptores de factores de crecimiento con actividad

tirosiana quinasa.3. Receptores de factores de crecimiento sin actividad

tirosina quinasa4. Proteínas G e intercambiadores de guanina5. Transductores de señales citoplásmicas6. Proteínas adaptadoras7. Serina/treonina quinasas8. Factores de transcripción9. Proteasas nucleares10. Proteina quinasas nucleares11. Proteínas del ciclo celular

ONCOGENES1.- Genes de factores de crecimiento ó sus receptores

• PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas, implicado en los gliomas

• erb-B : Receptor del factor de crecimiento epidérmico, implicado en glioblastoma y en el cáncer de mama

• erb-B2: Tambien denominado HER-2/neu. Receptor de factor de crecimiento. Implicado en cáncer de mama, glándulas salivales y ovario.

• RET : Receptor de factor de crecimiento. Implicado en cáncer de Tiroides.

2.- Genes de proteínas trasmisoras citoplasmáticas de cascadas de señales estimuladoras

• Ki-ras : Implicado en cáncer de pulmón, ovario, colon y páncreas.

• N-ras : Implicado en Leucemias

ONCOGENES3.- Genes de factores de transcripción que activan a genes

que promueven el crecimiento

• c-myc : Implicado en Leucemias y cáncer de mama, estómago y pulmón.

• N-myc: Implicado en neuroblastomas y glioblastomas.

• L-myc: Implicado en el cáncer de´pulmón.

4.- Genes para otros tipos de moléculas

• Bcl-2 : Cifra una proteína que, en situación de normalidad, bloquea el suicidio celular. Implicado en linfomas de células B.

• Bcl-1 : Tambien denominado PRAD1. Cifra la ciclina D1, un componente estimulador del ciclo celular. Implicado en cáncer de mama, cabeza y garganta.

• MDM2: Cifra un antagonista de la proteína supresora de tumores p53. Implicado en sarcomas y otros .

ONCOGENES3.- Genes de factores de transcripción que activan a genes

que promueven el crecimiento

• c-myc : Implicado en Leucemias y cáncer de mama, estómago y pulmón.

• N-myc: Implicado en neuroblastomas y glioblastomas.

• L-myc: Implicado en el cáncer de´pulmón.

4.- Genes para otros tipos de moléculas

• Bcl-2 : Cifra una proteína que, en situación de normalidad, bloquea el suicidio celular. Implicado en linfomas de células B.

• Bcl-1 : Tambien denominado PRAD1. Cifra la ciclina D1, un componente estimulador del ciclo celular. Implicado en cáncer de mama, cabeza y garganta.

• MDM2: Cifra un antagonista de la proteína supresora de tumores p53. Implicado en sarcomas y otros .

Bases Moleculares del Cáncer

3.Inhibición de 1. Independiente de

la apoptosis los factores de

crecimiento

4.Estimulación 2. Insensible a señales

de angiogénesis inhibidoras del

crecimiento

5. Capacidad de 6. Capacidad de invadir

dividirse ilimitadamente tejidos y metastatizar

Célula Normal

Célula Tumoral

MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES

Retrovirus

oncogénico

Retrovirus Radiación

Mutación

Inserción

Deleción

Amplificación

Translocación

Carcinógenos

Oncogén

Protooncogén

Activación

Bases Moleculares del Cáncer

Mecanismos Geneticos de Activación de los proto-oncogénes

1. Mutaciones Puntuales2. Deleción de material genético3. Translocaciones cromosómicas4. Amplificación Génica5. Perdida de la Heterocigozidad