METABOLISMODE

XENOBIOTICOS

H. FREDY ZEGARRA ARAGON

INTRODUCCION

DEFINICION : Sustancia extraña a nuestro organismo

PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS

FASE I y FASE II DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS

FASE I : - Participación del Citocromo P 450

- Vía de Transporte de electrones en el retículo endoplásmico

( microsomal ) con la participación del citocromo P-450

- Sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo

P-450 en la mitocondria

FASE II:- Conjugación

Moléculas conjugantes: Ac. Glucurónico, glucosa, ribosa, etc.

Glicina, glutation, ornitina, etc.

Sulfato activo, SAM, acetil CoA.

Fuentes de moléculas conjugantes.

MedicamentosAnutrientes

Aditivos alimenticios

Cosméticos

Insecticidas Detergentes

¿.. ..?

Metabolismo de Xenobióticos

Desintoxicación

Biotransformación

Ingestión Inhalación Absorción

Sustancias extrañas,

dañinas …

DOSIS LD50 APROXIMADA PARA ALGUNOS AGENTES QUIMICOS

QuímicoAnimal

examinadoVía de

AdministraciónLD 50 ( mg/Kg)

Etanol Cloruro de sodio Sulfato ferroso Fenobarbital Morfina DDT Nicotina Estricnina Picroxina Tetrodotoxina Ricina Toxina botulínica

Rata Rata

Ratón Rata Ratón Rata Rata Rata Ratón Ratón Ratón

Rata

Oral Oral Oral

Oral Subcutánea Oral Oral Oral

Intravenosa

Intraperitoneal Intraperitoneal

Intravenosa

13,700 3,750

1,520 620 500 200 50

5 4 0.01

0.001

0.00001

PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS

DROGAS FARMACEUTICAS

QUMICOS INDUSTRIALES

COSMETICOS

ADITIVOS ALIMENTICIOS

Aspirina Tranquilizantes : Corpromazina , Imipramina Antibióticos Acetominofen

Benzeno Tetracloruro de carbono Tricloroetileno Detergentes Colorantes : Beta naftilamina Agentes blanqueadores Lápiz de labios Colorantes para el cabello : p-fenil enediamina Hidratantes de la piel

Colorantes : Mantequilla amarilla (p-dimetilamina azobenzeno) Azocolorantes (Sudan I. Tratrazina) Edulcorantes : Ciclamatos, Sacarina Antioxidantes: 2,6 Di-ter-butil-4-metilfenol, propil gallato , etc

PESTICIDAS

ANUTRIENTES PRESENTES EN LOS ALIMENTOS

METABOLITOS Y TOXINAS BACTERIANAS

Insecticidas: DDT, Aldrin, Dieldrin, Paratión Hervicidas

Pigmentos : Antocianinas Terpenos Fenoles Acido cafeico Cafeína , etc, etc.

Metabolitos y toxinas bacterianas : Putrescina,

cadaverina

ANUTRIENTES ENCONTRADOS EN EL REPOLLO

2-propenil glucosinolato (sinegrina), 3-butenil glucosinolato, benzil glucosinolato, 3-indolilmetilglucosinolato, y otros glucosinolatos, indol-3-carbinol, indol-3-acetonitrilo y otros indoles, alilisotiocianato, 3-metilpropil isotiocianato, benzil isotiocianato, otros isotiocianatos, 1-ciano-3,4-epitiopentano, alil cianida, otras cianidas, Terpenos: mentol, neomentol, carvona, Fenoles: 2-metoxifenol, ácido cafeilquínico, ácido 5-feruloilquínico, etc, etc.

X1

X2

X3

X4

Conjugación

Conjugación

Oxidación

Reducción

Hidrólisis

FASE I FASE II

Metabolitos Excretados en Fase I

Metabolitos excretados

luego de pasar por Fase I y II ( más común )

Metabolitos excretados solamente

después de pasar la Fase II

Xenobiótico Fase I Fase II Excreción

Tolueno Ac. Benzoico Ac. HipúricoOxidación

Conjugación con Glicina

OxidaciónBenceno Fenol Fenilglucurónico

Conjugación con Ac. glucurónico

EJEMPOS DEL METABOLISMO MAS COMUN SE ALGUNOS XENOBIOTICOS

HIDROXILACION

Alifática R – CH3 R – CH2OHO2

AlicíclicaO2

- OH

AromáticaO2

- OH

EPOXIDACIONO2 O

TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION

*

*

*R – CH2 = CH2 – CH3 R – CH – CH – CH3

O2

ODEALQUILACION

N-Dealquilación R – CH2 – CH2 – NH – CH3 R – CH2 – CH2 – NH2 + HCHO

O2

R – CH2 – CH2 – S – CH3 R – CH2 – CH2 – SH + HCHO

O2

R – CH2 – CH2 – O – CH3 R – CH2 – CH2OH + HCHOO2

S-Dealquilación

O-Dealquilación

*

**

*

N-OXIDACIONO2

N - R N - R

O

SULFOXIDACION - S – R - S – R

O

O2

NADPH + H + O2 + S NADP+ + H2O + S-OHCit. P450

*

*

*

DEAMINACION R – CH2 – CH2 – NH2 R – CH2 – CH2OH ´+ NH3

O2

DESULFURACION R2 – C = S R2 – C = O

O2

R2 – P = S R2 – P = O

O2

DECLORINACION CCl4 CCl3+ + Cl- CHCl3

*

*

*

ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIOTICOS

Tipo de Reacción Enzima Sustrato representativo

Oxidación Citocromo P 450 Alcohol Deshidrogenasa Monooxigenasa flavino depensiente

Reducción Cetona Reductasa

Hidratación Epóxido hidrolasa

Hidrólisis Esterasa

Conjugación UDP-Glucoronil transferasa Sulfotransferasa N-Acetil transferasa Metil transferasa Glutation transferasa

Tolueno Alcohol etílico Dimetilanilina

Metirapona

Benzopireno 7, 8 epóxido

Procaina

Acetaminofen – Naptol Sulfanilamida Tiouracilo Acetaminofen

PARTICIPACION DEL CITOCROMO P-450 EN LA FASE I DEL METABOLISMO DE LOS

XENOBIOTICOS

FAD

FMN

Fe

Fe

NADPH

Citocromo P450 Reductasa

Citocromo b5

Citocromo P450

2 e-2 e-

2 e-

?

FIGURA Nº Componentes del Sistema Citocromo P450 del

Retículo Endoplásmico ( microsomal )

S : Sustrato

NADPH

Citocromo P 450 Reductasa

( FAD FMN )

P 450 - S

P 450

S

P 450 - S

O2

O2

S -OH

Primer e-

Segundo e-

NADH

Citocromo b5 Reductasa( FAD )

Cit. b5

Vía de transporte de electrones en el retículo endoplásmico con la participación del

Citocromo P 450

FAD

Fe

Adrenodoxina Reductasa

Adrenodoxina

Citocromo P 450

Componentes del sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo P-450 en la mitocondria

NADPH

NADP+

FAD

FADH2

Adrenodoxina Reductasa

ADRENODOXINA

Fe++

Fe+++ Fe++

Fe+++

P 450

S + O2

SOH + H2O

Transferencia de electrones del NADPH al citocromo P 450 en la mitocondria

ALGUNAS FAMILIAS Y SUBFAMILIAS DE CITOCROMOS P – 450

Citocromos Fam. P-450 1 ( familia inducible por compuestos aromáticos policíclicos )

Fam. P-450 2 Subfamilias: P-450 2A P-450 2B ( Inducible por fenobarbital ) P-450 2C P-450 2D P-450 2E1 ( Inducible por etanol ) MEOS P-450 2F

Fam. P-450 3 ( Inducible por esteroides )

Fam. P-450 4

Fam. P-450 6

Fam. P-450 26

Fam. P-450 21 ( esteroide 21 hidrolasa )

Fam. P-450 19 ( esteroide aromatasa )

Fam. P-450 17 ( esteroide 17 – hidroxilasa )

Fam. P-450 11 ( esteroide 11 – hidroxilasa )

HIDROCARBURO AROMATICO

POLICICLICO

Benzo Pireno (Carcinógeno débil)

Benzo Pireno – 7, 8 – dihidroliol 10 Epóxido

(Carcinógeno y mutagénico potente )

Cit. P-450 1

¿ … ?

FASE II : REACCIONES DE CONJUGACION

MOLECULAS USADAS PARA LA CONJUGACION

FUENTE MOLECULACONJUGANTE PRODUCTOS

CARBOHIDRATOS

Acido glucurónico Glucurónido

Glucosa Glucósido

Ribosa Ribósido

Xilosa Xilósido

AMINOACIDOS

Glicina ----

Glutation Acido Mercaptúrico

Ornitina ----

Glutamina ----

DERIVADOS DE AMINOACIDOS

Sulfato Activo Derivado Sulfatado

Metilo ( Metionina Activa ) Derivado Metilado

OTROS Acetil CoA Derivado acetilado