Bordetella pertussis ¿En qué estamos y hacia donde vamos?

Dr. Jaime Rodriguez Pediatra Infectólogo

Clínica Alemana de Santiago Profesor Pediatría Universidad del Desarrollo

Director Seneca

Bordetella pertussis

• 1900 • Jules Bordet y Octave

Gengou • Bacilo Gram (-) de la

espectoración de un niño de 5 meses

• 6 años después se logra aislar ( cultivo) de el hijo de Bordet (Paul)

CID 2009;491565-69

Bordetella pertussis

• Altamente contagiosa • Brotes descritos desde el siglo 16 • Componentes activos

– Toxina pertusinógeno ( PT) – Hemaglutinina filamentosa ( FHA) – Aglutinógenos – Pectartina – Adenilato ciclasa – Citotoxina traqueal

Enfermedad sólo de mucosas.

Bordetella pertussis - Coqueluche

• Fase catarral 1 a 2 semanas • Fase Paroxística 1 a 6 semanas

• Fase convalecencia semanas a meses

Bordetella pertussis

• Reservorio Humano

• Transmisión Gotitas

• Contagiosidad máxima en etapa catarral tasa ataque 2ª hasta 80%

Patogénesis

FEMS Microbiol Rev 35 ( 2011) 411-474

Modulación de respuesta inmune

FEMS Microbiol Rev 35 ( 2011) 411-474

FEMS Microbiol Rev 35 ( 2011) 411-474

Patogénesis Modulación de respuesta inmune

FEMS Microbiol Rev 35 ( 2011) 411-474

Patogénesis Modulación de respuesta inmune

Patogénesis

Patogénesis

BRN – Bronquiolitis necrotizante

Pulmón normal

Diagnóstico de laboratorio

CDC USA

Bordetella pertussis - Era Prevacuna USA

Cherry CID; 199; 28 ( supl 2) :s 107-11

• Endémica y epidémica - Brotes cada 2 a 5 años

• Alta letalidad • Infección atípica o asintomática en

adultos (efecto booster)

Bordetella pertussis – USA, CDC

Bordetella pertussis – USA, CDC

Bordetella pertussis - USA

NEJM 352;12 March , 2005 CDC USA

90 % de las muertes en menores de 1 año

Aumentó la pertussis ¡¡¡

¿ Qué ha pasado en el resto del mundo?

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014

Bordetella pertussis – Inglaterra y Gales

Bordetella pertussis - Australia

Resurge luego de 9 años de introducción de Vacuna acelular Aumento casos en rango 4 años, el 2003 se eliminó el booster de los 18 meses Brote del 97 con vacuna células completas relacionado a baja cobertura

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014 , WHO

Bordetella pertussis -Japón

Excelente cobertura de vacuna Sin resurgimiento de pertussis Vacunas acelulares de diferentes proveedores ( diferentes componente)

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014 , WHO

Bordetella pertussis - Dinamarca

Excelente cobertura de vacuna Sin resurgimiento de pertussis Vacuna acelular de un componente ( PT)

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014 , WHO

Bordetella pertussis -Finlandia

Excelente cobertura de vacuna Sin resurgimiento de pertussis, introducción de vacuna aP el 2005 Vacuna acelular de 3 componentes

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014 , WHO

Bordetella pertussis -Chile

SAGE working group Pertussis Vaccine Abril 2014 , WHO

Chile único país con Wp que tiene resurgimiento pertussis

Coqueluche Chile

Minsal

Coqueluche Chile

Minsal

• Estrategia capullo : regiones con letalidad lactantes

• Vacunación personal salud atiende niños

• Incorporación vacuna en adolescentes a partir 2013

• Desplazar edad 2 º refuerzo de los 4 a 7 años usando vacuna acelular

Medidas tomadas

Pensemos

Resurgimiento de Pertussis a nivel mundial

• La evaluación de la tendencia del coqueluche a nivel mundial es compleja

• Las diferencias observadas en cada país. – Vacuna: tipo, composición, producción, esquema,

coberturas, booster) – Características de la población (distribución etaria,

patrones de transmisión) – Método de vigilancia y diagnóstico. – Los países con aumento tienen ciclos de infecciones.

Reemergencia de Bordetella pertussis

Mayor sospecha clínica

Mejor diagnóstico de Laboratorio ( PCR-serología )

Diagnóstico en casos atípicos

Cambios genéticos de la bacteria

Pérdida de la inmunidad vacuna – infección natural

Infecciones reportadas

Infecciones sintomáticas no reportadas

Infecciones asintomáticas

RPC Serología Vigilancia

Infección por B pertussis

Mejor método diagnóstico – Mayor conciencia – reporte de casos en población mayor

Vacunas pertussis

Células completas Acelulares

Vacunas pertussis

• Células completas : Pw – DPTw niños hasta 7 años

• Acelulares para niños hasta 7 años – DTPa Hib (Actacel®, SP) – Hexaxim – DTPa Hib HBV IPV (Infanrix hexa ®, GSK)

• Acelulares para niños mayores y adultos

– dTpa (Boostrix®, GSK) – dTpa (Adacel®, SP )

Vacunas pertussis a células completas (Wp)

• 1930 Madsen desarrolló vacunas inactivadas de Bordetella pertussis por formalina, luego se incorpora calor u otros procesos.

• 1940 a 1950 se combino con difteria y Tétano. • Diferentes tipos de vacunas • Contienen aluminio (adyuvante) y trazas de timerosal • Procedimientos de fabricación en diferentes países son muy

semejantes. • Son la vacuna más usada en el mundo.

• 1970 a 1980: Efectos adversos llevaron a disminución en la confianza en esta vacuna.

• Japón y Suecia pararon su vacunación, con resultados de aumento del número de casos.

Vacunas pertussis a células completas (Wp)

Bordetella pertussis - USA, CDC

Reacciones adversas

Frecuentes: (50%)

• Locales: Dolor eritema y aumento volumen

• Sistémicos: fiebre, Irritabilidad y anorexia

• Son más frecuentes con las siguientes dosis.

Infrecuentes

• Llanto inconsolable • Síndrome hipotónico

hiporespuesta • Convulsiones • Encefalopatía y daño

cerebral permanente.

Motivó el retiro de la vacuna en algunos países, posteriormente aumentaron los casos

• 1970: Sato desarrolla la primera vacuna acelular la que contenía Toxina pertussis y Hemaglutinina filamentosa.

• Estos componentes se probaban en modelo de Kendrich (en ratones)

• Se desarrollaron muchas líneas de investigación para identificar antígenos. – Toxina pertussis es la más estable. – Los otros son variables – Cantidades también varían.

Vacunas pertussis acelular

EMS Immunol Med Microbiol 66 (2012) 121–133

Vacunas acelulares

Estudios de vacuna acelular década de los ´90

Vacunas pertussis • Vacunas células completas

- Eficacia no todas por igual, vacuna Connaught menos eficaz ( 36%-48%) , comparada con otras vacunas a células completas y acelulares

The Cochrane Library 2012 i 3

• Vacunas acelulares

- Diferencias significativas en eficacia a favor de vacunas acelulares de 3 o más componentes versus 1 o 2 componentes

The Cochrane Library 2012 i 3

Con ambas vacunas existe pérdida de la inmunidad en etapa escolar

Vacunas pertussis • Vacunas células completas

– Buena inmunidad – TH1 – Títulos acs bajos numerosos

Ags – Protección > años – Efectos adversos más

frecuentes – Ampliamente utilizada – Países más pobres

• Vacunas acelulares

– Buena inmunidad – TH1- TH2 – Titulos altos Ags específicos

( 3 a 5 componentes) – Protección < años – Efectos adversos menos

frecuentes – Países desarrollados

Cherry CID 20;1271 -1274, Matoo Clin Microbiol Rev 28(2) 326-389 2005

Priming mejor con la vacuna que con infección natural

Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model

Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1 Método: Baboons Se vacunaron 2,4 y 6 meses vacuna celular y acelular. A los 7 meses se infectan con Bordetella pertussis

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92

Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model

Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92

Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model

Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92

Resultados:

Vacuna acelular protegió contra enfermedad pero no contra la infección ni colonización. El grupo que recibió vacuna acelular demoró tanto como mandriles naive en eliminar la bacteria de nasofaringe y transmitió fácilmente la infección a otros primates no vacunados.

Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model

Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92

Resultados:

Tanto las vacuna aP como wP y la infección natural generaron una respuesta inmune robusta Por lo tanto la incapacidad de prevenir la infección no tiene relación con bajos títulos de anticuerpos

Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model

Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1

Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 14;111(2):787-92

Resultados:

Ambos grupos altos niveles de Acs pero diferencias en inmunidad células T :

Vacuna celular Th17 Helper y Th 1 Memoria Vacuna acelular Th 1/Th2

- Inmunidad mucosas Bacterias extracelulares y Hongos - Fenómenos de autoinmunidad

NEJM 352,12, Mar 24 , 2005

Cambios epidemiológicos Reservorio

NEJM 352,12, Mar 24 , 2005

Cambios epidemiológicos Reservorio

Reservorio

Ped Infect Dis J 2004

Relación con el niño Nº % Desconocido 352 57 Madre 84 14 Padre 39 6 Abuelo 22 4 Gemelo 52 8 Otro 67 11 Total 616 100

Origen del contagio de pertussis

Rev Med Chile 2011; 448-454

72% contactos PCR (+) 4 casos asintomáticos Rango de 6 a 62 años

Fuente de infección

Contactos pueden ser asintomáticos

Inmunidad

• En población no vacunada 95% de infección a los 19 años (seroprevalencia)

• Existe reinfección (más leve) en infección natural incluso 3,5 años

• No existe un marcador serológico claro para definir la inmunidad a pertussis.

• Rol de booster de la infección asintomática

• Inmunidad de rebaño (pertussis cae cuando la cobertura es sobre 80%)

PIDJ vol 24, Nº 5 May 2005

The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 24, Number 5, May 2005

Duración de la Inmunidad en vacunas pertussis acelulares

Vacunas pertussis

Duración de Acs vacunas acelulares -Pertactina 15,3 años ( 7.0-28.0) -Fimbrias tipo 2 y 3 11.0 años (5.7-18.9) -Toxoide pertussis 10.5 años (3.6-24.7) -Hemaglutinina filamentosa 9.5 años (4.2-24.6)

CID 2007; 44:1271-7

Fuente de infección

NEJM 352,12, Mar 24 , 2005

¿Por qué fallan las vacunas contra pertussis ?

Cherry J Pediatrics 2012;129; 968

- Sobre expectativas de eficacia en relación a la definición de caso

- Sesgo de eficacia

- Otras especias de Bordetella como agentes de pertussis

- Pérdida de la potencia inicial

- Caída en el tiempo de los anticuerpos

- Desbalance de los antígenos vaccinales o incompletos

- Cambios genéticos de la bacteria

Pérdida de inmunidad DTaP

NEJM 367;11, Sept 13 2012

Pérdida de inmunidad DTaP

Aumento de PCR (+) por edad y por tiempo transcurrido después de la última vacuna

NEJM 367;11, Sept 13 2012

Pérdida de inmunidad DTaP Oregon Minessota

Efectividad de vacuna en adolescentes acelular v/s completa

Klein, Pediatrics Mayo 20, 2013

Pacientes con vacuna acelular tiene 2 a 5 veces más riesgo de pertussis Que pacientes con wp ( priming)

Duración de la protección después de la primera dosis de vacuna acelular en lactantes

• Buena protección desde la primera dosis el primer año

• Necesidad de booster el 2º año

• Sin booster el segundo año rápida pérdida de inmunidad

( 4 años)

NEJM 368;6 February 7,2013

Evolución genética

Evolución genética Bp Holanda

Mooi Epidemiol Infect 2013

Evolución genética B. pertussis

Alta presión de infección Protección después de infección natural Infección - booster

Cepas vaccinales PtxA2 o 4 Prn 1, Prn 2-1 y/o FIM 3-1

Cepas Circulantes PtxA2 o 4 Prn 1, Prn 2-1 y/o FIM 3-1

cambios genéticos inducidos por la presión de las vacunas, cepas menos virulentas?, similar al modelo de difteria?

Bordetella pertussis sin pertactina

Bordetella pertussis y parapertussis Francia

CMI,18,e340-e3466

Poco impacto de otras bordetellas

Impacto de diferentes Estrategias

Coudeville et al. Epidemiol Infect 2008; 136:604-620

Vacuna infancia – adolescentes ( 75% cobertura) – adultos cada 10 años ( 40% cobertura) + capullo ??

Vacuna a la madre Vacuna Rn 1 o 2 dosis

Vacunación materna y neonatal con v pertussis acelular protege a recién nacidos (baboons) de infección por Pertussis

Vacuna Tdap y embarazo

• Recomendada por ACIP 2011 • 2012 recomendada en cada embarazo, independiente de la

historia de vacunación , frecuencia? • Idealmente entre 27 – 36 sem : Maximizar traspaso de

Anticuerpos. • Puede ser en cualquier momento del embarazo, si no, en el

post parto • Lactancia materna no es contraindicación • Protección a la madre y al recién nacido

Anticuerpos neonatales y vacuna materna

Vacunar al neonato

• Vacunas en RN : BCG - HepB- polio - pertussis

• Vacuna acelular ( 3 componentes) inmunogénica y segura en recién nacidos

• Sin interferencia en respuesta a vacuna pertussis posterior

• Puede haber interferencia con respuesta de vacuna de los 2 meses con Hep b y Hib

Eur J Immunol 2009.39;36-46

Mensajes • B pertussis es un problema de salud pública a nivel mundial, con cambios

epidemiológicos importantes en los últimos años. • Las vacunas de células completas y acelulares han demostrado ser

eficientes en el control de la enfermedad, sin embargo su inmunidad no perdura en el tiempo.

• El control actual de la enfermedad se basa en asociar distintas estrategias

de vacunación en adultos (incluido embarazo) y niños. • El mejor entendimiento de la respuesta inmune y el consecuente

desarrollo de nuevas vacunas abren nuevas esperanzas en el control de la enfermedad.

Gracias