Post on 14-Apr-2017
CANCER DE MAMA…¿ENFERMEDAD CRÓNICA?
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DEMAMA METASTASICO.
Dra. Natalia Ramírez Merino.Oncología Médica. IMO. Madrid.
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.INTRODUCCIÓN.
• El Cáncer de Mama (CM) es un problema de saludpública de gran relevancia,
• Elevadas tasas de incidencia, prevalencia, y mortalidad,• Patología maligna por excelencia en la mujer,• Cáncer más frecuente en la mujer joven occidental,• Incidencia. 31% de todos los diagnósticos de cáncer
femenino en el mundo.• Mortalidad. 2º ca en mortalidad, tras el cáncer de
pulmón,• Debido a su elevada incidencia, es la causa más
frecuente de muerte por cáncer en la mujer en Europa,EEUU, algunos paises de América Latina, y Australia.
Globocan 2008
INCIDENCIA Y MORTALIDAD PORCANCER DE MAMA EN ESPAÑA
Años
Nº Nuevos Casos
Nº Muertes
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.INTRODUCCIÓN.
• Incidencia de CM está aumentando en la actualidad,• Mortalidad de CM está disminuyendo,• >>> debido a los avances en diagnóstico precoz y en
opciones de tratamiento, es decir mostrando el beneficiode las técnicas diagnósticas y de tratamientos actualesmás eficaces.
• No obstante: 5 – 10% cancer de mama metastásicoal diagnóstico.
• Estadio IV. Mts a distancia. Enfermedad Incurable.• Intervalo Diagnóstico > Enfermedad Metastásica:Diagnóstico de inicioHasta décadas después. Fenotipo tumoral.
FACTORES DE RIESGO DE CANCER DEMAMA
GENERO MUJER
EDAD PROGRESIVO
NIVEL SOCIOECONOMICO ALTO
ESTILO DE VIDA SEDENTARIO
RAZA BLANCA/AFROAMERICA
F. HEREDITARIOS BRCA1 /BRCA2
LESIONES PRECURSORAS/PREMALIGNAS
HIPERPLASIA ATÍPICACLIS, CDIS
HORMONAS ESTROGENOS
Mejor pronóstico Peor pronóstico
• Tumores grandes• Tumores pequeños
• Ganglios positivos• Ganglios negativos
• Grado Histológico III(indiferenciados)
• Grado Histológico I(bien diferenciados)
• Receptores negativos• Receptores positivos
• HER2 sobreexpresadoo amplificado
• HER2 no sobreexpresado
Factores pronóstico
Supervivencia global
La mediana de supervivenciaglobal de 2,8 años (IC 95%:2,4-3,2) en las pacientes conestadio IV
• Grado 3• Grado 11. Grado histológico
¿Como seleccionamos eltratamiento?
2. Marcadores IHQ: RE/RP y HER2
Pocos datos, poca información
BUENpronóstico
MALpronóstico
Cáncer de mama.
Enfermedad heterogénea.
TRATAMIENTOPERSONALIZADO.
Molecular portraits of breast cancerPerou & Sorlie et al, Nature 2000
Objetivos del tratamiento del CMM
Mejorar calidad de vida
Prolongarsupervivencia
Controlsintomático
Curación ?????
Diagnosis of metastatic breast cancer
Determination of sites and extent of diseaseAssessment of HER2, hormonal receptor status, disease-free interval, age, and menopausal status
No life-threatening disease orhormone-responsive
Hormone-unresponsive orlife-threatening disease
1st-line hormonal therapy 1st-line chemotherapy
Response No Response
2nd-line hormonal therapy
2nd-line chemotherapy
Progression
Progression
Progression
Progression
3rd-line hormonal therapy
Response
No Response
No Response
3rd-line chemotherapy
Supportive care
Metastatic Breast Cancer:Management
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.TRATAMIENTO..
• TRATAMIENTO SISTÉMICO:• TRATAMIENTO HORMONAL.• TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA.• TERAPIA ANTI-HER2.• NUEVOS FÁRMACOS.• TRATAMIENTO DE RADIOTERAPIA PALIATIVA
(antiálgica, hemostática, holocraneal…)• PAPEL DEL TRATAMIENTO LOCAL: CIRUGÍA,
TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN…(en casosdonde la enfermedad a nivel sistémico estéen respuesta y controlada)
HORMONOTERAPIAEN CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO.
CANCER DE MAMA.HORMONOPOSITIVO.
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• BLOQUEAR LA ACCION DE LOS ESTRÓGENOS ENLAS CÉLULAS TUMORALES.
• SERM (moduladores selectivos de RE)– Tamoxifeno
• Inhibidores de Aromatasa (POSTMENOPAUSICAS)– Exemestano– Anastrazol– Letrozol
• Agonistas de LHRH (para conseguir castración química)– Leuprolide; Goserelina
• Estrógenos o progestágenos a altas dosis– Estradiol– Acetato de Megestrol
TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA
Premenopáusicas:Menstruación, Riesgo de la enfermedad, Líneahormonal previa.
¿Análogos de LHRH + TamoxifenoVs
Monoterapia?
¿Análogos de LHRH + TamoxifenoVs
Monoterapia?
n=161Buserelina + Tamoxifeno
Tamoxifeno
Supervivencia3.7 años2.9 años (p=0.01)
Klijn JG. J Natl Cancer Inst 92, 2000
TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA
Premenopáusicas:
Klijn JG. J Clin Oncol 19, 2001
TasaRespuesta
Duración Resp
SLP
SG
Análogos LHRH + TAM Análogos LHRH
39%
19.4 m
8.7 m
2.9 años
30%
11 m
5.4 m
2.5 años
(p=0.03)
(p=0.02)
METAANÁLISISMETAANÁLISIS
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• AGENTES HORMONALES ACTIVOS EN CÁNCER DEMAMA METASTÁSICO EN PACIENTESPOSTMENOPAUSICAS:
• INHIBIDORES DE LA AROMATASA (>)Anastrozol = Letrozol = Exemestano• TAMOXIFENO.(Clásico; pg ósea importante; intolerancia; PD)(TAM: engrosamiento endometrial, ETEV)• FULVESTRANT (Faslodex*)(cont)
TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA EN POSTMENOPAUSIA
Bonneterre J. Cancer 92, 2001
p=0.022
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• FULVESTRANT (Faslodex*):• Antiestrógeno puro• Antagonista competitivo del receptor de estrógenos.• Alta afinidad, comparable al mismo estradiol.• TRATAMIENTO SUPERIOR EN SEGUNDA LINEA
(TRAS PD A TERAPIA HORMONAL PREVIA)• INYECC INTRAMUSCULAR 2X250: 500MG/ MES• CONFIRM, Di Leo A et al. FULVESTRANT 500
MENSUAL.• Ongoing:1ªL: FIST fase 2 > FALCON fase III vs anastrozolCombinación IA: SWOG 0226, FACT.
AVANCES EN ENFERMEDADMETASTASICA
HORMONOSENSIBLE
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LASPACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICOHORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDADAMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.
• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamientohormonal, todas las pacientes acaban progresando.
• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIAAL TRATAMIENTO HORMONAL.
• MECANISMOS DE RESISTENCIA:RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARRUTAS DEL CICLO CELULAR
EVEROLIMUS
PALBOCICLIB
Papel de EVEROLIMUS en combinación con hormonoterapia en
mujeres postmenopausicas con cáncer de mama metástasico.
(ESTUDIO BOLERO 2)
Hortobagyi. SABCS 2011
BOLERO 2. DISEÑO DEL ESTUDIO.
Objetivo primario: SLP
Primer fase III.Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.
Resultado: SLP y Respuestas
Indicación de Everolimus en
combinación con exemestano tras
progresión a hormonoterapia con IA.
Siendo el primer agente que ha
demostrado incrementar la eficacia del
tratamiento endocrino
Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LASPACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICOHORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDADAMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.
• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamientohormonal, todas las pacientes acaban progresando.
• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIA ALTRATAMIENTO HORMONAL.
• MECANISMOS DE RESISTENCIA:RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARRUTAS DEL CICLO CELULAR
EVEROLIMUS
PALBOCICLIB
INHIBIDORES DE CICLO CELULAR.NUEVOS FÁRMACOS.
PALBOCICLIB .
• Tratamiento oral• Inhibidor de ciclinas: CDK 4/
CDK 6: Claves en el pasode G1 a S.
• Potente. Reversible.• El mecanismo de acción es
interferir en el ciclo celular.
• Efectos secundarios muy bien tolerados y manejables:Hematológicos (control analítico)AsteniaDigestivos. Náuseas
• EECC PALOMA• TRATAMIENTO HORMONAL CON INHIBIDORES DE
LA AROMATASA (LETROZOL)+ PALBOCICLIB.• Ongoing: otras combinaciones con fulvestrant,
tratamiento en 1ªL
QUIMIOTERAPIAEN CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO.
CMM Criterios de riesgo
PostmenopausiaEstado
menopaúsico oedad
Premenopausia
Sí Receptoreshormonales No
No Her2/neu Sí
> 2 años Intervalo libre deenfermedad < 2 años
limitado Nº de metástasis elevado
Tejidos blandos,hueso
Localizaciónmetástasis Viscerales
QUIMIOTERAPIA.MECANISMO DE ACCIÓN.
• Tratamiento sistémico !!!• Impedir la reproducción de las células tumorales.• El mecanismo de acción es interferir en el ciclocelular:Síntesis de ácido nucleico,División celular,Síntesis de proteínas.
• Por ello, sus efectos secundarios se producen en células quetienen una alta tasa de replicación celular, es decir en células endivisón celular:
Mucosas: pelo, tubo digestivoHematológicos (control analítico)
TAXANOS+ANTRAC
ANTRACICLINAS:AC,FEC,FAC
NUEVOS FÁRMACOSE. FASE IIIE. FASE II
CMM
Her-2 +++ Her++/FISH+PERTUZUMAB
Taxanos + HerceptinTDM1ADR Liposomiales
TAXANOS+ANTRACLIPOSOMIALES
NO ADRIAMICINAADYUVANTE
ADRIAMICINAADYUVANTE
TAXANOS +NVB, CAPECITAB,GMZ
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTODE PRIMERA LÍNEA DE QUIMIOTERAPIA
nab®-Paclitaxel utiliza las propiedades detransporte de la albúmina
Nanotecnología
AlbúminaPaclitaxel
Menos reaccionesalérgicasMayordisponibilidad
Docetaxel 100 mg/m2 /3 sem
nab-paclitaxel 300 mg/m2 /3sem
nab-paclitaxel 150 mg/m2/ 3 de 4 sem
nab-paclitaxel 100 mg/m2 / 3 de 4 sem
nab-Paclitaxel vs Docetaxel en 1ªlínea de cáncer de mama
metastásico
302 pacientes CMMRRHH pos y negFase II randomizadoObj Prim: SLP
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009
nab-Paclitaxel aumentaTASA DE RESPUESTAS
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009
nab-Paclitaxelaumenta SLP
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009
nab-Paclitaxel aumentaSupervivencia Global
Gradishar WJ, et al. ASCO BC, 2011Meses
Prob
abili
dad
deSu
perv
iven
cia
ERIBULINA es el primer citostático que hademostrado aumento de SLP y OS enCMM politratadas. En estudios fase IIIrandomizados.
ERIBULINA basa su desarrollo yaprobación en dos estudios fase III:ESTUDIO 301ESTUDIO 305/ EMBRACE (Dr JavierCortés)
ERIBULINA EN CMM.
• Eribulina está indicado para pacientes concáncer de mama localmente avanzado ometastásico,
• Con progresión a la enfermedad después de almenos un régimen de quimioterapia para laenfermedad avanzada,
• Previamente tratadas con una antraciclina y untaxano en el ámbito adyuvante o metastásico. Ono ser adecuados para la paciente.
CANCER DE MAMA METASTÁSICO.NUEVOS FÁRMACOS.
• TERAPIA ANTI-HER2:TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)LAPATINIB (TYVERB)PERTUZUMAB (PERJETA)TDM1 (KADCYLA)• VIA mTOR: EVEROLIMUS (AFFINITOR)• INHIBIDORES DE CICLO: INHIBIDORES DE
CICLINAS: CDK 4,6: PALBOCICLIB.• INHIBIDORES DEL PARP: OLAPARIB.
TERAPIAANTI-HER2
EN CÁNCER DE MAMAMETASTÁSICO.
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.
• 20% CM HER2positivo
• HER2: Human Epidermal growth factor Receptor
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.
• HER2-positivo implica factor pronósticoy predictivo:
Historia natural de la enfermedad:Menor supervivencia.Recaída precoz tras el tratamiento
adyuvante en cáncer de mama precozRápida progresión de enfermedad en cáncer
de mama metastásicoRequieren terapias anti-HER2 para su
tratamiento.
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.
Tratamiento antiHER2.
• TRATAMIENTO ANTI-HER2.• TRASTUZUMAB; LAPATINIB; TDM1; PERTUZUMAB.
• TRASTUZUMAB:
• Primer anticuerpo monoclonal anti-HER2• Se une al subdominio IV de la porción extra-celular del
receptor HER2.• LA ADICIÓN DE TRASTUZUMAB A LA QT CAMBIÓ
LA HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD HER2POSITIVO.
2016
*PERTUZUMAB
* TDM-1
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TRASTUZUMAB.
• QT+TRASTUZUMAB EN 1L MBC: PIVOTAL:“Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a
monoclonal antibody against HER2 for metastaticbreast cancer thah overexpresses HER2. N EnglJournal Med 2001.”
> SLP HR 0,51 (reducc riesgo de progresión 49%)> OS HR 0,80 (reducc riesgo de muerte 20%)
A pesar del cambio de paradigma con trastuzumab:30-50% no responden;Hasta un 50% progresan en el primer año.SEGUIR BUSCANDO TRATAMIENTOS ANTI-
HER2.
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TDM-1.
• TRASTUZUMAB (ac dirigido) - EMTANSINA(agente antimicrotúbulo DM1).
• ENLACE TIO-ETER.• Se libera el citostático en el interior de la célula
tumoral.
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TDM-1.
• ESTUDIO EMILIA.PIVOTALFase IIITDM1 vs capecitabina/lapatinib en MBC 2L en pacientes
previamente tratadas con trastuzumab.> OS> SLPMejora síntomas y calidad de vida.• ESTUDIO TH3RESA:N 602 pacientes. Estudio de práctica clínica.TDM-1 vs el mejor tratamiento a elección del investigador.
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.
• PERTUZUMAB es un anticuerpo monoclonal que se unea un dominio extracelular de HER2 diferente,subdominio II, impidiendo así la heterodimerización,fundamentalmente la de HER2/HER3.
• P + T en combinación confieren un bloqueo máscompleto y eficaz.
• 5 EECC: 4 fase II (2 en MBC y 2 en neoadyuvancia), y 1fase III – CLEOPATRA:
• PIVOTAL• N 808 pacientes MBC HER2 pos 1L.
CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.
• > SLP (18,5m vs 12m)• > OS ( 56m vs 40m)• Tratamiento anti-HER2 hasta progresión o toxicidad• Toxicidad manejable: diarrea, neutropenia, rash,
mucositis.• POR TANTO LA COMBINACIÓN DOCETAXEL +
TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB DEBECONSIDERARSE EL NUEVO ESTANDAR ENTRATAMIENTO DE 1L EN MBC HER2 POS.
CONCLUSIONES.
• Cáncer de Mama Metastásico. Tratamientosistémico del CMM.
• Utilidad de la HTP y QTP• Secuencialidad vs. Combinaciones• Nuevos fármacos• Agentes biológicos
• Importancia de laindividualización terapéutica
Titulo aquí