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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
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CAPÍTULO 10 (2da. Parte)
CLINICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. PRONÓSTICO
Estadios de Insuficiencia cardiaca. Una comunicación de la Fuerza de Tareas sobre Guías Prácticas del American College of
Cardiology y la American Heart Association, constituidos en Comité para revisar las Guías del año
1995 para la Evaluación y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca, y desarrollado en colaboración con
la International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure
Society of America, ha establecido una nueva modalidad de la clasificación de la IC que toma
énfasis en la evolución y progresión de la enfermedad[1].. Ver Tabla 10-IV
Tabla 10-IV. Evaluación de la IC, según AHA y ACC
Estadios. Descripción Ejemplos
A. Pacientes en alto riego de presentar IC dada la presencia de condiciones fuertemente asociadas con su desarrollo. Esos pacientes no tienen anormalidades estructurales o funcionales identificables del pericardio, miocardio o valvulares y nunca han tenido signos o síntomas de IC.
Hipertensión arterial; enfermedad coronaria; diabetes mellitas; historia de terapéutica con drogas cardiotóxicas o de abuso de alcohol; antecedentes de fiebre reumática: antecedentes familiares de miocardiopatía
B. Pacientes que han desarrollado enfermedad cardiaca estructural fuertemente asociada con la presencia de IC pero que nunca han mostrado signos o síntomas de IC
Hipertrofia ventricular izquierda o fibrosis; dilatación ventricular izquierda o menor contractilidad; valvulopatía asintomática; infarto de miocardio previo
C. Pacientes que presentan actualmente o han presentado previamente signos o síntomas de IC asociados con enfermedad estructural cardiaca subyacente
Disnea o fatiga por disfunción ventricular izquierda sistólica; pacientes asintomáticos que están bajo tratamiento por síntomas previos de IC
D. Pacientes con enfermedad cardiaca estructural avanzada y marcados síntomas en reposo de IC pese a terapia máxima y que requieren intervenciones especializadas
Pacientes que son frecuentemente hospitalizados por IC o que no pueden ser dados de alta de su internación con seguridad; pacientes internados a la espera de trasplante; pacientes en su domicilio recibiendo aporte continuo intravenoso para alivio sintomático o que están apoyados por un implemento mecánico de asistencia circulatoria; pacientes internados en un centro para enfermos con IC terminal.
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De acuerdo a esta conceptuación, los que integran el Estadio B representan a la Disfunción
Ventricular Izquierda Asintomática. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA)
I-IV. Los del estadio D son evidentemente casos de IC pre-trasplante o de exclusivo riguroso
tratamiento durante hospitalización , generalmente en Unidades especiales.
Evaluación clínica y Pronóstico Cuando se realiza un diagnóstico, obviamente se están sentando las bases para establecer un
pronóstico, dado que el primero debe evaluar las condiciones de mayor o menor gravedad, para
poder establecer una conducta de acuerdo a la evolución que se supone se producirá a través del
tiempo.
Con frecuencia los datos clínicos
obtenidos con una adecuada
semiología y uso de adecuados
métodos complementarios, no
alcanzan a delimitar claramente el
grado de perturbación funcional
existente, por lo que se recurre a
“indicadores” o a pruebas de
capacidad o eficiencia.
A estos fines, Young[2] sugiere las
siguientes preguntas a realizar al
paciente con IC :¿Está actualmente con IC?. ¿Cuál es la etiología?¿Cuál ha sido la aparente
causa precipitante?¿Cuáles son las características del desempeño de la bomba cardiaca y del
sistema circulatorio?¿Cuán severo es el síndrome?¿Cuál es el pronóstico a corto y largo
plazo?¿Cuáles son las mejores estrategias de tratamiento?¿Se modificará el pronóstico con el
tratamiento?
Además debemos considerar la heterogeneidad de los factores que influyen sobre el
pronóstico. Los indicadores de pronóstico que pueden existir permiten al mismo tiempo evaluar el
estado evolutivo de la afección. Estos indicadores pueden agruparse en distintas categorías, a
saber: A) Datos clínicos y alteraciones funcionales cuya presencia puede indicar mayor gravedad;
B) Alteraciones neurohormonales y humorales; C) Arritmias.
A. Datos clínicos y alteraciones funcionales
Edad y mortalidad
Obviamente es importante la influencia de la edad sobre el pronóstico[4-6]. En el estudio
Framingham[4] y en un estudio en hospitales franceses[6] la edad promedio de iniciación de la
enfermedad fue 70 ±10,8 años y en el SOLVD 62 ±12 años (el 60% de los pacientes fue mayor de
0
5
10
15
20
25
30
35
45-54 55-64 65-74 75-84 85-94
MujerHombre
Incidencia de IC por edad y sexo, estudio Framingham
Figura 10-5. Incidencia según la edad y sexo (Framingham)
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60 años)[7]. En el Framingham[4] se observó un aumento progresivo de la IC acompañando al
envejecimiento, duplicándose la incidencia de la enfermedad por cada década transcurrida; entre
los ancianos el riesgo de IC estuvo asociado a antecedentes de HTA, diabetes mellitus y signos
electrocardiográficos de HVI. En el hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a los 50-59 años, de
13/1.000 a los 70-79 años y de 27/1.000 a los 80-89 años[8]
.
O sea que la IC se presenta como una enfermedad que afecta predominantemente a los
ancianos.
Pulignano y col.[9], en el estudio IN-CHFO señalan que los pacientes ancianos presentan
estadios mas avanzados de IC,
muestran con más frecuencia función
sistólica preservada y tienen peor
pronóstico. En el estudio de Olmsted
County[10] Senni y col. encontraron
que el 88% de los pacientes con IC
recién diagnosticada fueron mayores
de 65 años, y el 49% eran => 80
años de edad. Prácticamente la
mitad de los pacientes estaban en
clase funcional III o IV. La
supervivencia fue de 86% a tres
meses, 76% al año y 35% a 5 años. Concluyeron con que la edad es un indicador independiente
de mayor mortalidad.
En las Fig. 10-5 los datos sobre incidencia y edad del estudio Framingham[4]. En la Fig. 10-6
datos sobre prevalencia y edad del estudio NHANES[11].
…..En el estudio Framingham la mortalidad de los pacientes con IC fue al año del 17%, a los 2
años del 30% y a los 10 años del 78%[4]. En el NHANES encontraron una mortalidad a 10 años en
pacientes con IC del 37,6%, y a 15 años del 56%. La mortalidad de la población en general en
EEUU es del 1-2 % anual.
Sexo
La IC es más frecuente en el hombre que en la mujer. La mayoría de los estudios indican que
la mujer tiene mayor supervivencia que el hombre, en caso de IC[11-14]. Adams y col.[15] señalan
que las mujeres con IC de origen no isquémico tiene mejor supervivencia que los hombres con IC
de etiología isquémica o no isquémica. En el estudio Framingham la supervivencia fue mejor en la
mujer que en el hombre, aun después de ajustar los datos según la edad. En clara contraposición
el registro SOLVD encontró mayor riesgo de mortalidad en la mujer que en el hombre, en
pacientes de raza blanca[16].
Vaccarino y col.[17] compararon la tasa de mortalidad, número de reinternaciones, uso de
tratamientos y procedimientos seleccionados, entre hombres y mujeres ancianos en una base de
datos de 2.245 pacientes con IC ingresados durante los años 1994 y 1995 (de los cuales 1.426
Prevalencia de la IC por sexo y edad(NHANES)
Prevalencia de la IC Prevalencia de la IC porpor sexosexo y y edadedad(NHANES)(NHANES)
0
1
2
3
4
5
6
Mujeres Varones
Pre
vale
ncia
%
25-54 años55-64 años65-74 años
Schocken DD, et al., J Am Coll Cardiol, 1992;20:301Schocken DD, et al., J Am Coll Cardiol, 1992;20:301
Figura 10-6. Prevalencia según sexo y edad. (NHANES)
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fueron mujeres). La edad de los pacientes, provenientes de 18 hospitales de Connecticut, fue = >
65 años. Encontraron que las mujeres fueron de mayor edad y más proclives a tener
antecedentes de HTA mientras que en los hombres el antecedente más frecuente fue la
enfermedad coronaria. La función sistólica preservada fue más habitual en las mujeres, que
además presentaron en la internación presión arterial sistólica más alta que los hombres. La
mortalidad a 30 días no difirió entre los sexos, mientras que la mortalidad a 6 y 12 meses fue
menor en las mujeres, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. La conclusión en ese
estudio fue que los pacientes de ambos sexos internados por IC tienen similares evoluciones
intrahospitalarias, así como patrones de tratamiento y frecuencia de reinternaciones, pero que las
mujeres viven mas tiempo que los hombres, aunque en definitiva el riesgo de mortalidad
prácticamente no difiere entre hombres y mujeres.
En una publicación reciente del Framingham Heart Study[18] se ha señalado que en los últimos
50 años ha disminuido la incidencia de IC entre las mujeres pero no entre los hombres, mientras
que la supervivencia a contar desde la iniciación de la IC ha mejorado en ambos sexos.
Probablemente esto se explique por que la causa más habitual en la mujer es la HTA, más fácil y
eficazmente tratable, mientras que en el hombre predomina la enfermedad coronaria, con alta
incidencia de IAM como cuadro inicial..
Etiología
Las causas mas comunes de IC en USA son[19] : a) Enfermedad aterosclerótica de las arterias
coronarias; b) Hipertensión arterial (HTA); c) Miocardiopatía dilatada idiopática; d) Valvulopatías y
e) Cardiopatías congénitas en el adulto.
La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste
habitualmente con la HTA [8,20]
. En el estudio Framingham la combinación de EC con HTA
representa el 40% de las causas de IC. En el 19% de los casos la causa es la EC.
Aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA. Hay
diferencias entre los sexos: en general la combinación de EC con HTA constituye la etiología de la
IC en el 40% de los casos tanto en la mujer como en el hombre; la HTA aislada el 30% en el
hombre y el 37% en la mujer; la EC aislada el 19% en el hombre y el 7% en la mujer; y otras
enfermedades el 11% en el hombre y 15% en la mujer[4]
. Hay mayor prevalencia de IC por HTA en
la mujer mientras que en el hombre prevalece como causa la EC. Puede decirse que el 75% de los casos de IC se asocian con HTA[11]. Dentro de las etiologías posibles de IC (Ver Capítulo: Epidemiología), en investigaciones
epidemiológicas y estudios sobre terapéutica en pacientes con el síndrome, se ha señalado que
los con etiología isquémica tienen peor pronóstico[19,20]. Cada una de las diferentes etiologías de la
IC tiene características distintas en su evolución clínica: las miocardiopatías Primarias Mixtas,
hasta hace poco tiempo conocidas como “no isquémicas” muestran sin embargo, como factor
fisiopatológico asociado - de cierta importancia - a la misma isquemia, sea por afectación
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secundaria de las arterias coronarias, o por disminución de la reserva coronaria vinculada a la
hipertrofia ventricular, o por compromiso de la microvasculatura.
La nueva definición y clasificación de las miocardiopatías, hecha conocer a través de una
declaración de la American Heart Association[21], establece la existencia de dos categorías:
Primarias y Secundarias. Las Primarias están exclusiva o predominantemente limitadas al músculo
cardiaco y se dividen en Genéticas, Mixtas y Adquiridas, Las Secundarias expresan el
compromiso miocárdico como parte de un gran número de enfermedades generalizadas
multiorgánicas. En estas últimas se abandona la denominación de “específicas” usada en las
clasificaciones previas. Hay diversos procesos antiguamente considerados como “miocardiopatías”
que no han sido incluídos en la nueva clasificación, como los vinculados a valvulopatías,
hipertensión arterial, cardiopatías congénitas y enfermedad aterosclerótica coronaria. Queda
entonces fuera de la clasificación la comunmente llamada “miocardiopatía isquémica”.
Dries y col.[22] no encuentran diferencias en el riesgo de muerte entre quienes tienen
padecimientos isquémicos comparado con los no isquémicos, aunque si hay mayor riesgo de
mortalidad en los primeros cuando son a la vez diabéticos. Para Domanski y col.[23] la diabetes
empeora el pronóstico en los pacientes con IC, pero casi exclusivamente a aquellos con etiología
isquémica.
El estudio SOLVD[7,14,16]] no encontró diferencias en el pronóstico vinculadas a la etiología
isquémica versus no isquémica. Más adelante revisaremos el papel de la etiología en el caso de
arritmias ventriculares y muerte súbita (MS).
Los pacientes con IC de etiología hipertensiva muestran mejor estado funcional ventricular
izquierdo a través del tiempo comparados con aquellos de etiología isquémica. Sam y col.[24]
encontraron que la etiología hipertensiva predice una mejoría con tratamiento de la IC, mientras
que los con etiología isquémica, o
con procedimientos previos, o que
están usando aspirina y estatinas, y
padecen diabetes, no logran
mejoría.
Semiología.
En el examen físico se obtienen
datos semiológicos que aportan
información importante para el
diagnóstico, evaluación del estado
y el pronóstico. Para algunos, sin
embargo, hay pobre correlación
entre síntomas y pronóstico[25],
probablemente vinculada a la poca sensibilidad de algunos síntomas y signos[26]. Figura 10-7
Drazner y col.[27] han analizado retrospectivamente a los 2.569 pacientes del estudio SOLVD
Tratamiento, y han encontrado que la presencia de ingurgitación yugular y de tercer ruido están
Figura 10-7. Sensibilidad de síntomas de IC, según Fonseca[26], tomando datos de Stevenson, Sparrow, Fonseca, Harlan y Echeverría
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cada uno independientemente asociados a mala evolución, incluyendo progresión de la IC. Ver
Tablas 10-VI y VII.
Los signos de congestión como ingurgitación yugular, edemas y estertores pulmonares
basales pueden estar ausentes[27,28]. Los estertores pulmonares bibasales no son frecuentes en la
IC crónica. Se ha dicho anteriormente que dentro de los signos de IC el de mayor valor predictivo
positivo (61%) es la presencia de tercer ruido, que tiene alta especificidad (95%) aunque su
sensibilidad (31%) es baja, o sea que puede estar ausente.
Otro síntoma/signo que
indica la presencia de
congestión circulatoria es la
ortopnea, muy característica de
la IC avanzada e importante
indicador de mal pronóstico.
Para Francis[29] el aumento
progresivo de la presión venosa
(a través de la observación de la
ingurgitaciön yugular) es un
signo de refractoriedad al
tratamiento.
Generalmente los síntomas
limitantes de los pacientes en
reposo o ante ejercicios mínimos
son aquellos vinculados con
presiones de llenado ventricular
elevadas..
Algunos enfermos padecen
edemas crecientes, que de los
miembros inferiores llegan al
abdomen, acompañados con
signos de hepatomegalia
dolorosa. Sin embargo en la
forma avanzada de IC se ven edemas importantes sólo en el 25% de los casos.
Es poco frecuente (hoy en día) que los pacientes con IC avanzada presenten grandes edemas
universales (anasarca); estos casos requieren habitualmente internación para tratamiento con
drogas intravenosas
En los casos de IC avanzada el antecedente de síncope o de hipotensión arterial sintomática
es de muy mal pronóstico, tanto es así que esas anormalidades son causales de internación[28].
La frecuente presencia de la Respiración de Cheyne-Stokes (apnea central), indica gravedad
del proceso.
TERCER RUIDO
NS3,1157(8)3,857(10)Muerte arrítmica
< 0,0015,9301(16)10,4157(26)Muerte: falla bomba
< 0,00121,4944(50)30,9366(61)Muerte o internac
< 0,00112,1531(28)20,9247(11)Internación por IC
< 0,00113,0685(35)17,5265(44)Muerte Toda causa
100/añoN° ev.%100/añoN° ev.%
Incidenciapor año Log-rankP =
AusentePresentePunto Final
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001
Tablas 10-V y VI
INGURGITACION YUGULAR
NS3,2190(9)3,624(9)Muerte arrítmica
< 0,0016,3374(17)12,484(30)Muerte: falla bomba
< 0,00122,01.118(51)38,1192(69)Muerte o internac
< 0,00113,0658(30)23,8120(43)Internación por IC
< 0,00113,3796(36)20,3137(49)Muerte Toda causa
100/añoN° ev.%100/añoN° ev.%
Incidenciaporaño Log-rankP =
AusentePresentePunto Final
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001
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ACTUALIZACION 30/06/2007 Se ha dicho que la apnea central y obstructiva , común en pacientes con IC, implica peor pronóstico, por producir aumento de la actividad nerviosa simpática y de la presión arterial y favorecer la aparición de arritmias. Aparte de la activación simpática la apnea obstructiva aumenta la tensión de la pared ventricular izquierda y baja el VS, al generar presión intratorácica negativa. En un estudio de Wang y col., se observó una significativa mayor mortalidad en pacientes con IC y apnea obstructiva comparados con los sin apnea o con apnea leve. Entonces la apnea obstructiva del sueño es un factor independiente de riesgo. Los tratados con CPAP (durante por lo menos 3 meses), comparados con los no tratados, mostraron tendencia a menor mortalidad, aunque el resultado no fue estadísticamente significativo (p=0,070). Wang H, Parker JD, Newton GE, et al.: Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1625-31) ----------------------------------- Javaheri y col. señalan que la presencia de apnea central del sueño se asocia con pobre bhipertensisupervivencia en pacientes con IC sistólica y que en algunos pacientes con IC el tratamiento con CPAP puede afectar negativamente el estado hemodinámico, dado que el aumento de presión intratorácica disminuye el retorno venoso, y el volumen sistólico de ventrículo derecho, causa hipotensión, disminuye el flujo coronario y produce isquemia miocárdica. Javaheri S, Shukla R, Zeigler H, Wexler L.: Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diastolic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:2028-34 Debe tenerse en cuenta a los pacientes que tienen una lesión estructural pero que no presentan
síntomas de IC. Pertenecen al Estadio B de IC (ver más arriba) y constituyen la Disfunción
Ventricular asintomática. Harrington y col.[30] señalan haber observado un subgrupo de pacientes
asintomáticos con disfunción ventricular severa asi con una muy baja Fr.Ey., detectada por
ecocardiografía , que sin embargo mantenían una capacidad para ejercicio cercana a la normal y
no presentaban alteraciones periféricas. O sea que esa posibilidad debe ser tenida en cuenta.
Tamaño cardiaco
La disminución de la tolerancia al ejercicio es uno de los síntomas fundamentales de la IC, pero
no se correlaciona con los trastornos hemodinámicos presentes tales como reducción de la Fr.Ey.,
índice cardiaco (I.C.) e incremento de las presiones de llenado de VI[31]; pero si hay correlación
entre los cambios a través del tiempo en las sucesivas mediciones objetivas del tamaño y masa
del VI con la capacidad para ejercicio y la eficiencia respiratoria[32]. En la IC avanzada el tamaño de la cavidad ventricular es un indicador pronóstico. En un estudio de Lee y col.[32]
183 pacientes con dilatación masiva de VI con un índice de volumen >4cm/m² presentaron la misma gravedad de trastornos hemodinámicos que la que mostraron 199 pacientes que tenían una dilatación moderada (< 4cm/m²) , siendo para ambos grupos el Indice Cardiaco medio de 2 lt/min/m², y la PW media de 26 mms de Hg; pero la supervivencia a 2 años de los primeros, sin trasplante, fue mucho menor (49 vs 75%; p = 0,004). El índice de volumen ventricular predice la muerte cardiaca total y la súbita, independientemente de la etiología de la IC, de la Fr.Ey. y de otros indicadores de gravedad. La dilatación ventricular izquierda masiva contribuye independientemente a una pobre evolución en pacientes con IC avanzada. En el mismo orden de cosas la determinación del diámetro diastólico ventricular por ecocardiograma muestra que cuando es mayor de 72 mms la supervivencia a 2 años es del 36%, mientras que si es menor de 72 mms, la supervivencia es del 58%[27]. Es así como debe considerase como de importancia en el diagnóstico y pronóstico de la IC, la
estimación de la Relación Cardio-Torácica (RCT)
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Clase funcional
La Clase funcional (NYHA) tiene importante valor pronóstico: Los pacientes de clase III o IV
presentan disnea a esfuerzos menores (III) y aún en reposo (IV) provocando en este último caso
ortopnea. Los síntomas de clase IV indican mal pronóstico, con una supervivencia al año de
aproximadamente el 50%. La diferencia entre las Clases III y IV de capacidad funcional estriba
fundamentalmente en la presencia de signos de congestión circulatoria en la clase IV, que se
correlacionan con elevadas presiones de llenado[28]. En una serie de Stevenson[27,28] el 60% de los
enfermos de clase IV, con signos persistentes de congestión circulatoria, requirieron trasplante o
fallecieron al cabo de 2 años. Lucas y col.[33] , han señalado que los enfermos de clase IV que se
mantienen libres de congestión tienen mejor pronóstico. La clase III tiene una mortalidad a 1-2
años del 20-30%.
Los pacientes de clase IV presentan marcada inestabilidad con excerbaciones frecuentes de
los síntomas de IC pese al tratamiento convencional de inhibidores de la enzima de conversión de
la Ang II (IECA), diuréticos y digital, y en algunos casos bloqueantes beta-adrenérgicos. Tienen
disnea de reposo (ortopnea) y fatiga muy marcada. Es notoria la sensación de malestar general.
Hay perturbación cognitiva, con confusión mental en algunos casos; en otros se observa gran
intranquilidad y desasosiego. Es habitual la irritabilidad y la gran ansiedad de estos pacientes.
Pueden haber mareos con tendencia a lipotimias en el ortostatismo por descenso de la presión
arterial, que son importantes indicadores de mal pronóstico. La pérdida de apetito es marcada y
hay sensación nauseosa.
El Estadio D de la reciente clasificación de IC de la AHA y el ACC es el de los pacientes con IC
avanzada refractaria, que requieren internación en unidades especiales para tratamiento con
drogas intravenosas, y que representan un grupo de mucho mayor gravedad que los de la
habitualmente considerada clase IV (NYHA). Se ha propuesto clasificar a estos pacientes como
de Clase V[34]. Datos importantes sobre supervivencia de esos pacientes ha aportado el estudio
REMATCH (Randomized Evaluation of Mechanical Assistance in Treatment of Chronic Heart
Failure)[35] que comparó la supervivencia obtenible con Implementos de Asistencia Mecánica
Ventricular Izquierda con la del tratamiento óptimo con infusiones endovenosas de inotrópicos,
observando con los primeros una supervivencia a 6 meses del 60%, al año de 49% y a dos años
de 28%, mientras que con los segundos (inotrópicos) la supervivencia fue de 39% a los 6 meses,
de 24% al año y del 11% a dos años.
Insuficiencia mitral. Hipertensión pulmonar secundaria. Insuficiencia tricuspídea.
La presencia de insuficiencia mitral (InsM) en pacientes con IC complica grandemente la
evolución, y debe ser especialmente considerada y atendida. ¨También puede existir insuficiencia
tricuspídea (IT). Estas regurgitaciones ventrículo-atriales son fácilmente diagnosticables con el
Ecocardiograma Doppler-color.
Cuando la InsM es severa en reposo (orificio regurgitante efectivo >20 mm²) o cuando se
produce con ejercicio un aumento significativo de la regurgitación, el riesgo de mortalidad es
mayor. Un alto grado de InsM se asocia con síntomas mas severos, con hipertensión pulmonar,
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aumento de las presiones de llenado de VI, sobrecarga de volumen y remodelación ventricular[36].
En lo referente a fisiopatología de la insuficiencia mitral en casos de IC, se ha visto en
animales de experimentación que existe una combinación de dilatación asimétrica del anillo
valvular, aplanamiento del anilllo (se pierde el perfil en silla de montar) y tironeamiento de las
valvas por ambos músculos papilares. Se dilata el anillo en su totalidad quedando de lado la
concepción clásica de que la dilatación del anillo se produce exclusivamente en la porción
posterior o mural y que solamente el músculo papilar posterior tironea las valvas. Asi significaría
que la anuloplastia completa es superior a la parcial. Pero el problema es que todos los anillos de
anuloplastia son aplanados y no respetan la forma original. El tironeamiento valvar estaría
causado por complejas alteraciones en el aparato subvalvular, que van mucho más allá de la
simple retracción del músculo papilar (con lo cual las técnicas quirúrgicas de reparación
subvalvular pueden ser inefectivas o perjudiciales). La reparación o reemplazo valvular requieren
habitualmente cirugía a cielo abierto y se asocian con mortalidad del 5 % en centros con
experiencia. Hasta ahora los estudios no indican beneficios en los que tienen revascularización y
reparación valvular al mismo tiempo comparados con los que tienen exclusivamente
revascularización. No hay dudas que la presencia de InsM es un signo pronóstico de mala
evolución y que niveles mayores de InsM se asocian con resultados estadísticos progresivamente
peores. Pero no hay datos estadísticos que demuestren que la reparación de la válvula mitral
aumente la longevidad en los pacientes con IC.
Vardarajan y col.[38] compararon la efectividad diagnóstica de la ausculltación cardiaca versus el
ecocardiograma en la insuficiencia mitral, en 370 pacientes con IC estable, revisados clínicamente
por cardiólogos experimentados. El soplo de InsM se graduó de 0 a 6 en el examen físico, y el
grado de InsM en la ecocardiografía de 0 a 4. La Fr.Ey. promedio fue 21±12% y la edad de los
pacientes 65±15 años. Por ecocardiografía hubo InsM en 345 pacientes (94%), calificados como
1+ en 162 (44%), 2+ en 80 (22%), 3+ en 54 (15%), y 4+ en 51 (14%). La frecuencia de presencia
de soplo en los grupos ecocardiograficos 1 a 4+, fue de 4, 11, 13 y 37%, respectivamente. La
conclusión es que un grado ecocardiográfico 3-4+ de InsM está presente en 1/3 de pacientes con
IC y Fr.Ey. reducida, y no es diagnosticable por auscultación en 3/4 de los casos. Es destacable
entonces el papel de la ecocardiografía en el diagnóstico en estos casos.
La InsM forma parte del proceso de remodelación luego de IAM, que lleva a la IC. Hay
perturbaciones en torsión y retracción elástica ventriculares, probablemente vinculadas a mayor
dilatación. La torsión y retracción alteradas contribuyen a la “enfermedad ventricular” de la InsM
crónica isquémica, la cual puede persistir aun después de solucionar quirúrgicamente la
insuficiencia valvular[39].
Hay una relación inversa entre la presión de la aurícula derecha(PAD) y la función del
ventrículo derecho(VD)[40,41]. La función del VD puede estar conservada pese a la presencia de
PAD elevada[42]. Cuando hay hipertensión pulmonar (HP) y disfunción del VD de cierta duración
las pruebas funcionales hepáticas se hacen positivas[43]. Puede observarse disfunción de VD sin
elevación de la PAD (en el 18% de los casos de Ghio y col.[42]), como ocurre cuando hay un
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estado de bajo VM, o por un tratamiento diurético exagerado. Hay alta prevalencia de fibrilación
auricular en pacientes con PAD normal y baja Fr.Ey. de VD.
La HP puede llevar a la insuficiencia del VD, con aparición de galope derecho, y los signos
venosos y auscultatorios de IT. (Ha sido tratada anteriormente)
La simple estimación de la PAD puede guiar el tratamiento cuando hay aumento de la presión
de llenado de VI, en cerca del 80% de los pacientes con IC crónica (sin otra enfermedad no
cardiaca). En 1.000 pacientes con IC avanzada Drazner y col.[44] encontraron que la PAD está
ampliamente determinada por la presión de llenado de VI.
La presencia de InsM contribuye a la progresión de la remodelación y la IC y es un indicador de
evolución adversa[45,46].
La mayoría de los pacientes con IC – aún de tipo leve o moderada – tienen InsM
significativa. Esto no parece influir sobre la capacidad para ejercicio, pero al asociarse con mayores volúmenes de sístole y de diástole, identifica a un subgrupo de pacientes en el
cual el VS puede mejorar importantemente cuando se instaura tratamiento dirigido a reducir la regurgitación mitral[47].
Fr.Ey. disminuida. Datos hemodinámicos
Es importante la contribución de la ecocardiografía Doppler que permite la adquisición no
invasiva de información de las variables hemodinámicas, entre ellas la Fr.Ey. Igualmente pueden
estimarse las presiones medias de la aurícula derecha, de la arteria pulmonar y de la aurícula
izquierda. En casos de pacientes internados puede recurrirse a la investigación hemodinámica por
medio del catéter de Swan-Ganz. Debe recordarse que las mediciones hemodinámicas en reposo
no se correlacionan bien con la sintomatología o la capacidad para ejercicio, en pacientes con IC.
Clásicamente se considera IC cuando la Fracción de Eyección (Fr.EY.) es menor del 40%,
mientras que cuando es menor del 35%[7,48] se considera que la disfunción ventricular es severa.
En el caso de IC avanzada la Fr.Ey. es =<30%, y obviamente hay mayor riesgo de mortalidad[49,50].
Particularmente cuando la Fr.Ey. es menor del 20% se observa un sustancial incremento de la
mortalidad, habiéndose usado el límite de 20-25% como indicación de trasplante[51].
Opina Lynne W. Stevenson[28] que aunque ha sido sugerido que todos los pacientes con
Fr.Ey. <20 % deben ir a trasplante la mayoría de los pacientes referidos a centros de trasplante
tienen Fr.Ey. <25%, que no sería suficiente indicación para el procedimiento de injerto. Mucho más
importante que la Fr.Ey. es el grado de compensación que puede ser alcanzado.
La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronóstico en poblaciones tales como los
sobrevivientes de IAM, pero es menos útil cuando la IC ha llegado a clases III o IV. En estos
grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor supervivencia, pero en los por debajo del 30% hay poca
información pronostica adicional. Hay series que señalan que los pacientes con Fr.Ey =< 10-15%
tiene una especial mala evolución, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan
grandes dificultades técnicas como para el cardiólogo pueda estar seguro de su realidad o
exactitud[28].
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
261
La Fr.Ey., considerada aisladamente, es de relativo valor como método de evaluación del
paciente, debido en parte a errores en las determinaciones, sobre todo en presencia de InsM y
marcada cardiomegalia, y por ello no debe ser usada como una indicación para trasplante. Aporta
información sobre el comportamiento de la bomba cardiaca, pero no sobre la función ventricular
y/o la contractilidad. Aún uniendo síntomas de clase IV con una Fr-Ey. < 25%, el pronóstico a dos
años no es siempre funesto, como señala Stevenson, que ha observado casos de ellos con una
supervivencia del 45% sin haber recibido trasplante[28] . La presencia de Fr.Ey. de VD baja
predice eventos adversos en pacientes con IC; cuando es mayor del 35%, en pacientes de Clase
funcional III-IV, la supervivencia es mayor y la variable es más relevante que el estudio de VO2
pico[50].
Volveremos sobre Fr.Ey. al tratar las arritmias ventriculares, cuya presencia tiene importante
influencia sobre la evaluación clínica y el pronóstico.
Según Morley[51] no hay variable hemodinámica que sea indicador adecuado de supervivencia
en pacientes con indicación de trasplante. Examinaron 138 pacientes en lista de espera agrupados
según un puntaje de riesgo hemodinámico basado en anormalidades de la presión auricular
derecha (PAD), presión sistólica de la arteria pulmonar (PAPs), gradiente transpulmonar, VM,
índice cardiaco (Ix-C) y resistencia vascular pulmonar. La PAD fue el indicador más significativo de
supervivencia, presentando los pacientes con PAD >12 mms de Hg una supervivencia al año del
47% mientras que los con PAD < 12 mms de Hg la supervivencia en ese tiempo fue del 68%. En
ese grupo de pacientes las diferencias de supervivencia no pudieron ser explicadas por la Fr.Ey.,
el diámetro de fin de diástole del VI o por la clase funcional.
Sin embargo para Cohn y col.[52] las disminuciones del Ix-C, del Indice de trabajo sistólico, y de
la Fr.Ey. de ambos ventrículos, asi como el incremento del tamaño de la cavidad ventricular, se
correlacionan directamente con mayor mortalidad en los pacientes con IC. El aumento de la
resistencia vascular sistémica y el aumento de la PW también son indicadores de mayor
mortalidad, asi como el aumento de la FC. El pronóstico empeora cuando se combinan varias
anormalidades hemodinámicas
La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronóstico en poblaciones tales como los
sobrevivientes de IAM, pero es menos útil cuando la IC ha llegado a clases III o IV[17]. En estos
grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor supervivencia, pero en los por debajo del 30% hay poca
información pronostica adicional. Hay series que señalan que 10-15% tiene una especial mala
evolución, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan grandes dificultades técnicas
como para el cardiólogo pueda estar seguro de su realidad o exactitud[28].
En el estudio Dallas[53] se constató que el parámetro más bajo del porcentaje normal de Fr.Ey
es mayor en la mujer que en el hombre (55% versus 45%, debido a un mayor VS para un dado
VFD. Esto debe ser tenido en cuenta para el diagnóstico de IC con función sistólica preservada en
la mujer.
En el estudio FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial)[54], que investigó el efecto
del epoprostenol en la IC, la PAP media elevada en pacientes ambulatorios fue la única variable
hemodinámica que se asoció a mal pronóstico.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
262
En pacientes con Fr.Ey. =<45% y clase funcional II-III, la presencia de baja presión arterial
sistólica y diastólica se asocia con mayor mortalidad. Lee y col.[55] citan el estudio INVEST, en el
cual se encontró que disminuyendo la presión arterial diastólica a menos de 80 mms de Hg, se
incrementa el riego de IM.
Datos hemodinámicos
Haywood y col.[56], en una lista de trasplante de 548 pacientes, encontraron que ùnicamente el
VO2 pico y el VM fueron factores de riesgo de valor pronóstico. En los ultimos 141 pacientes
consecutivos admitidos para trasplante se analizaron el VO2 pico y el Indice Cardiaco (Ix-C): Las
muertes y el 88% de los empeoramientos al año de seguimiento se presentaron en pacientes con
ya sea un Ix-C. < 2,0 lt/min/m² o un VO2 pico < 12 ml/min/kg mientras que los que presentaron un
Ix-C. >= 2,0 lt/min/m² y un VO2 >= 12 ml/min/kg sobrevivieron durante el seguimiento.
La PW es un fuerte indicador pronóstico de riesgo para Campana y col[57], quienes evaluaron
388 pacientes en lista de trasplante desde 1985 hasta 1989. El 47,5% padecía miocardiopatía
dilatada, el 42,4% cardiopatía isquémica , el 8,8% valvulopatías y el 1,5% otros trastornos. Se
evaluaron 45 distintos parámetros en cada paciente. La supervivencia fue del 70% al año y del
59% a dos años. Encontraron 7 factores independientes y significativos de pronóstico de riesgo, a
saber: 1) etiología ( p < 0,05); 2) Clase funcional de la NYHA (p < 0,05); 3) 3er. Ruido (p < 0,05); 4)
presión diastólica de la arteria pulmonar (p < 0,05); 5) PW (p < 0,01); 6) presión arterial media ( p <
0,05) y 7) VM (p < 0,05). Ver Tabla 10-VII..
Aaronson y col.[58]
, en la evaluación inicial de 268
pacientes referidos para eventual trasplante
cardiaco, han comparado una estratificación de
riesgos obtenible por procedimientos no invasivos
(Etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey, presión
arterial de reposo, VO2pico, trastorno de conducción
intraventricular, y Na+ sérico), versus las mismas
determinaciones, pero con el agregado invasivo de
la determinación de la PW. Llegaron a la conclusión
que la selección de candidatos para trasplante
cardiaco puede beneficiarse con el uso de un
modelo no invasivo de estratificación de riesgos
Según Stevenson[28] es más importante para el pronóstico la rápida respuesta de la presión de
llenado ventricular al tratamiento efectuado para normalizarla. Los pacientes tienen mejor
pronóstico si son capaces de alcanzar con tratamiento una PW por debajo de 16 mms de Hg. Para
la misma investigadora los hallazgos clínicos en combinación con determinaciones no invasivas
son por lo menos tan buenos para predecir evolución en IC como cuando se les añade información
hemodinámica
Algunos investigadores han propuesto al estudio hemodinámico durante ejercicio como
método para determinar pronóstico. Chomsky y col.[59] desarrollaron una ecuación para el cálculo
Tabla 10-VII. Indicadores, según Campana
INDICADOR P
Etiología <0,05
Clase funcional (NYHA) <0,05
Tercer ruido <0,05
P.A.d. de A.P <0,05
Presión wedge <0,01
P.A media <0,05
Volumen minuto <0,05 P:A.d= Presión arterial diastólica;
A.P.= Arteria pulmonar
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
263
del VM que les permitió dividir a sus pacientes en grupos de VM normal y VM disminuido. Por
análisis multivariado encontraron que la asociación de VO2 < 10 ml/kg/min con VM disminuido
predice una muy baja tasa de supervivencia al año.
Mancini[60] encontró que las únicas variables hemodinámicas durante ejercicio que permitieron
calcular supervivencia fueron el trabajo sistólico del VI y el índice de trabajo sistólico del VI. Ambas
son fuertemente influenciadas por el grado existente de insuficiencia mitral, perdiendo entonces
parte de su valor.
Anemia e Insuficiencia renal en IC
Hemos visto en el Cap. 1 que ciertas enfermedades ocasionan aumento de las demandas
metabòlicas perifèricas, concurriendo a desencadenar o agravar la IC. Entre ellas se destacan la
anemia y las infecciones.. La prevalencia de anemia – definida como Hb <12 gm/dl - llega al
55% (rango 9,9-55,6) y se ha visto que aumenta paralelamente con la severidad de la IC. En el
estudio allí citado de Silverberg el 79,1% de los pacientes con IC diagnosticados como anémicos
estaban en clase funcional IV (NYHA)[61].
Los pacientes con anemia tienden a ser más añosos, de sexo femenino y más fuertemente
sintomáticos. Muestran mayor incapacidad funcional y tienen tasas de internación más altas, y en
sus antecedentes es frecuente la presencia de diabetes, insuficiencia renal e hipertensión arterial.
Los factores asociados con anemia que incrementan porcentualmente el riesgo de mortalidad son:
la edad (1% de aumento de riesgo por año); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%);
insuficiencia renal crónica (riesgo 3 veces mayor) e hipertensión arterial (riesgo 30% mayor). No
está claro si el efecto perjudicial de la anemia sobre la evolución se vincula a la coexistencia con
insuficiencia renal, y más bien se piensa que son concomitancias independientes.
La enfermedad renal crónica (ERC) que evoluciona con una tasa de filtración glomerular (TFG)
<60 ml/min es una enfermedad concomitante común en la IC y es un fuerte premonitor de
anemia[227]. La ERC se asocia con disminución de la producción de eritropoyetina (EPO) y
disminución progresiva de los niveles de Hb. La anemia se asocia con disminución del índice de
masa corporal y presencia de citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y las interleucinas 1 y
6, quienes entre otros efectos aumentan los niveles de hepcidina, hormona de origen hepático.
Esta hormona inhibe la absorción intestinal de hierro interfiriendo asi con la síntesis de Hb.
El aumento de angiotensina II observable en la IC origina alteraciones renales tales como
incremento de especies reactivas de oxígeno (siglas en inglés ROS) quienes activan el factor-1
inducido por isquemia (HIF-1) y la expresión del gen de EPO, de tal forma que en IC hay un
modesto aumento de EPO. Los IECA disminuyen la producción de EPO[61].
Tang y col.[61] señalan que la expansión de volumen contribuye a la anemia en la IC a través de
un proceso de hemodilución (estos pacientes hemodiluidos puebe empeorar con agentes que
estimulen la EPO). .Podría ser que diuréticos o acuaréticos puedan reducir en esos casos el
volumen plasmático mejorando asi la anemia.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
264
Síndrome de caquexia
El término proviene del idioma griego: κακοσ = malo y ηεξισ = condición. La caquexia es
consecuencia de enfermedades consuntivas crónicas tales como cáncer, SIDA, hipertiroidismo y
artritis reumatoidea[62].La caquexia de origen cardiaco puede definirse como la pérdida progresiva
de masa corporal no explicable por perturbaciones dietéticas o enfermedades consuntivas otras
que la IC. Se habla de caquexia cuando la pérdida de peso corporal (descartando pérdida por
tratamiento de edemas) es mayor del 7,5% del peso anterior operada en un período no menor de
6 meses. La pérdida es de tejido graso, muscular y óseo (osteoporosis), explicando la marcada
astenia, debilidad y fatiga de estos pacientes.
Es un indicador de disminución de la supervivencia, independientemente de la edad, la Clase
Funcional, Fr.Ey y consumo de oxígeno (VO2) pico, siendo la mortalidad en quienes la padecen
del 50% a 18 meses. Los pacientes caquécticos presentan niveles plasmáticos elevados de
adrenalina, N-A y cortisol. Hay hiperactividad del SRA con aumento de aldosteronemia. Es
habitual la hiponatremia.
Fisiopatológicamente se relaciona a la caquexia con el aumento del TNF-α , que es una
citoquina proinflamatoria. Pero intervienen además múltiples factores metabólicos y
neurohormonales.
En estudios sobre IC los pacientes fueron clasificados como desnutridos cuando el contenido
de grasa corporal fue menor del 22% en la mujer y menor del 15% en el hombre, o cuando el
porcentaje del peso ideal fue menor del 90%[63]. Levine y col.[64] consideran que hay caquexia
cuando el contenido de grasa es menor del 29% en la mujer y 27% en el hombre, o cuando el
peso ideal fue menor del 85%.
En pacientes con IC de por lo menos 6 meses de duración sin signos de otras enfermedades
consuntivas , se diagnostica caquexia cuando hay una pérdida de peso mayor del 7,5% en un
periodo no menor de 6 meses (se exige que sea no menor de 6 meses para evitar la confusión con
otras enfermedades consuntivas concomitantes).
Anker y Coats[62] clasifican a la caquexia como severa cuando la pérdida de peso es mayor del
15% o mayor de 7,5% de pérdida de peso y peso menor de 85% del peso corporal ideal; y
moderada cuando la pérdida de peso es mayor del 7,5 al 15% , o pérdida de peso del 7,5% y
peso igual o mayor del 85% del peso corporal ideal.
La caquexia en el paciente con IC se acompaña de debilidad muscular y fatiga precoz. Los
caquécticos presentan manifiesta pérdida de grasa y de tejido magro. También tienen disminución
de la densidad ósea. La pérdida de masa muscular se traduce en debilidad muscular y en
reducción de fuerza por unidad de unidad muscular y se acompaña con frecuencia de alteración
del flujo sanguíneo hacia la periferia. Los caquécticos también presentan disminución de la
sensibilidad de los barorreceptores y de los quimiorreceptores y aumento de la pendiente
VE/VCO2 (de mal pronóstico)[65].
Se han encontrado niveles elevados de leptina en pacientes con IC que presentaban aumento
de la concentración plasmática de TNFα. La leptina podría explicar el desarrollo de caquexia.[66] .
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
265
En el síndrome existirían alteraciones en los sistemas endocrinos, como ser un disbalance
entre los sistemas anabólicos y catabólicos con aumento de la relación entre cortisol y
dihidroepiandrosterona; e incremento de niveles circulantes de catecolaminas. Se encuentran
varias citoquinas activadas, como la TNFα, IL-1β e IL-6 , y aumento de niveles plasmáticos de la
hormona del crecimiento combinados con disminución de niveles de la IGF-1 (Insuline-like Growth
Factor-1).[67]. Puede decirse entonces que la caquexia cardíaca es un trastorno multifactorial
neuroendocrino y metabólico[68].
La presencia de caquexia en la IC se asocia con mayor mortalidad. Los caquécticos no
solamente tienen pérdida de masa muscular magra sino también pérdida de masa de tejido graso
y disminución del contiendo mineral óseo (resulta en osteoporosis). Acompañando a la
fisiopatología de la IC (mecanismos neurohormonales) se presenta incremento de estrés oxidativo
por ineficiencia de las defensas antioxidantes. El estrés oxidativo favorece apoptosis y necrosis.
Las Guías AHA/ACC y de la European Society of Cardiology recomiendan estrategias de
tratamiento especiales en la caquexia cardiaca tales como internación hospitalaria, aporte de
macro y micronutrientes asistencia circulatoria mecánica, tratamiento inotrópico intravenoso
continuo, y trasplante cardiaco. Ha habido intentos de administración de hormona del crecimiento,
siendo necesarios mayores estudios para poder informar sobre su eficacia. El ghrelin (Growth-
hormone-secretagogue-receptor-agonist) estimula el apetito y ha mostrado efectos
cardiovasculares beneficiosos tales como inhibición de apoptosis y mejoría de la función
ventricular, además de aumento de peso (efectos logrados experimentalmente en ratas). La
terapia génica ofrece interesantes perspectivas, como el bloqueo del gen de miostatina, el aporte
de genes de IGF-1 y de hormona del crecimiento[69].
Incompetencia cronotrópica. Disregulación autonómica
Como hemos visto en la IC hay una gran desorganización del Sistema Nervioso Autónomo.
Hemos señalado también señalado la presencia de incompetencia cronotrópica en la IC. Diversos
investigadores han comprobado que el grado de alteración de la VFC se relaciona con la gravedad
de la IC[70-73].
Binder y col.[74] estudiaron la VFC en pacientes con IC en lista de espera para trasplante y los
correlacionaron con mortalidad. Para Binder el SDANN fue el parámetro con mayor sensibilidad
(90%) y especificidad (91%). Cuando el valor de SDANN fue menor de 55 mseg el riego de muerte fue 20 veces mayor. Estos resultados indican que la medición de la VFC supera a otros
indicadores tales como Fr.Ey., PW, Indice Cardiaco (I.C.), y niveles de natremia. En el CHF-
STAT[75] (Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure) se estudiaron
retrospectivamente los electrocardiogramas de 179 pacientes, buscando determinar si la VFC
(SDNN) es útil como indicador de mayor mortalidad y de Muerte Súbita (MS). Para identificar
pacientes de alto riesgo compararon pacientes con el cuartilo más bajo de VFC (<65,3 ms). El
SDNN <63,5 ms fue el único factor independiente que pudo predecir supervivencia en un modelo
multivariado. Se vió que cada aumento de 10 ms de SDNN disminuyó el riesgo de mortalidad en
un 20%. Los pacientes con SDNN <65,3 tuvieron un riesgo significativamente aumentado de MS.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
266
Galinier y col[71] llegaron a la conclusión que la disminución de la VFC tiene valor pronóstico
independiente en pacientes con IC crónica, y que el análisis espectral identifica un riesgo
aumentado de MS en los pacientes. Entre los índices de tiempo un bajo SDNN es un premonitor
significativo e independiente de mortalidad por toda causa y de muerte por progresión de la IC
Szabo y col[76] estudiaron parámetros de VFC en 159 pacientes con IC crónica estable, y
encontraron que además de baja Fr.Ey., las mediciones de SDNN y pNN50 - que muestran
alteración del tono vagal - indican riesgo aumentado de MS y de muerte por falla de bomba
progresiva. Los pacientes que murieron o recibieron trasplante tuvieron un índice de VFC menor
que los sobrevivientes (21±10 vs 33±9, p <0,0001).
Wijbenga y col.[77] han propuesto el uso del Indice de VFC, el cual se calcula dividiendo el
número total de todos los intervalos RR por la altura del histograma, en registros
electrocardiográficos ambulatorios tipo Holter. Estudiaron 64 pacientes que fueron seguidos de 6
a 30 meses, siendo el punto final la muerte cardiaca o el trasplante. Se demostró que este índice
está significativamente relacionado con la Fr.Ey. y con el patrón de llenado de VI : cuando está
disminuido se asocia con riesgo aumentado de muerte cardiovascular o necesidad de trasplante
cardiaco.
Además de la disminución de la VFC y la incompetencia cronotrópica (según Clark y Coats
presente en el 30% de los pacientes con IC[78]), existe una respuesta exagerada de la ventilación
al ejercicio, que se traduce por intolerancia al mismo[79]. Como existe una fuerte correlación entre
disminución de la VFC y la hiperventilación del ejercicio, se ha pensado que ésta también es
consecuencia de la disfunción autonómica. Los pacientes con IC son incapaces de enlentecer la FC acelerada por ejercicio. Esta incapacidad se define como una disminución <=12 latidos/min durante el 1er. minuto, a continuación de un enfriamiento de 2 min luego de una prueba en banda sin fin a una velocidad de 2,2 Km/h y pendiente de 2,5°, o en los casos de eco-ejercicio donde el corte es <=18 latidos/min después de cese brusco de ejercicio. Según Chaitman[80] una recuperación anormal de la FC es premonitora de mayor mortalidad a largo plazo. La capacidad para ejercicio mejora precozmente luego de trasplante cardiaco, pero la respuesta fisiológica permanece anormal mostrando incompetencia cronotrópica[81]. Esta estaría causada por la denervación cardiaca consecutivo al procedimiento quirúrgico. Sin embargo Wilson y col.[82] han encontrado en sus estudios en 41 pacientes trasplantados que hay una reinervación del nódulo sinusal con restitución parcial de la respuesta normal al ejercicio.
Consumo de oxígeno. Pruebas
funcionales cardiorespiratorias
Como hemos visto en las
secciones precedentes la
intolerancia al ejercicio se vincula,
en distintas formas, a la disfunción
del ME, a la disfunción diastólica, a
factores neurohormonales, a anormalidades ventilatorias y a disbalances autonómicos; pero el
VO2 representa una medida segura de la función cardiopulmonar.
Severo<8<10D
Moderado-Severo8-1110-15C
Leve-Moderado11-1416-20B
Leve o ausente>14>20A
DeterioroCapac.funcional
Umbral anaer.
ml O2/kg/min
VO2 picoml/kg/mi
n
Clase(Weber)
Tabla 10-VIII. Clasificación de Weber de Consumo de oxígeno
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
267
El porcentaje alcanzado del predecido VO2 da informacion importante usable para estratificar riesgos en pacientes ambulatorios con IC de etiología isquémica o dilatada idiopática[83-86]. Los pacientes candidatos a trasplante que alcanzan más del 50% del VO2 max tienen un excelente pronóstico cuando reciben tratamiento médico, pudiendo diferirse el trasplante. Actualmente se prefiere determinar el VO2 pico en vez del máximo.
El VO2 máximo es el producto del VM por la diferencia arteriovenosa de oxígeno en ejercicio exhaustivo[87]. En la determinación se requiere que el máximo esfuerzo se mantenga durante =>1 minuto. Es tradicionalmente definido como la meseta de consumo máximo de oxígeno alcanzada durante ejercicio (no aumenta más allá mientras el trabajo externo se incrementa). Generalmente no es posible determinarlo en pacientes con IC crónica, muy limitados por los síntomas de disnea y fatiga. Dos razones explican la pobre correlación entre VO2max y los parámetros hemodinámicos medidos en reposo[86]: 1) ninguno de esos parámetros investiga las reservas de la función de bomba, que solamente pueden ser evaluadas durante ejercicio o estimulación inotrópica. De esta forma el VM máximo y la reserva cronotrópíca se correlacionan con el VO2pico. La PW durante ejercicio no se correlaciona con el VO2 pico , o sea que la congestión pulmonar no es el factor limitante. 2) Los parámetros hemodinámicos no tienen en cuenta los factores periféricos que tiene un papel en la limitación de la capacidad de realizar ejercicio en la IC. La reserva vasodilatadora periférica muscular está alterada en la IC. También se calcula el umbral ventilatorio (VT = Ventilatory Threshold) o anaeróbico, que es el nivel de ejercicio en el cual la ventilación comienza a incrementarse exponencialmente para un dado aumento en VO2, que se usa como índice de capacidad aeróbica. Usualmente el VT se presenta al 47-64% del VO2max en atletas jóvenes no entrenados pero en mas alto porcentaje en entrenados en resistencia[88]. Durante el ejercicio el VM máximo se correlaciona con el VO2 pico siendo la reserva cardiaca
inadecuada la principal determinante de la alteración de la capacidad aeróbica en pacientes
asintomáticos o levemente sintomáticos. La vasodilatación muscular disminuida - en pacientes
con IC de moderada a severa - en respuesta al ejercicio parece ser un importante determinante de
la disminución del VO2 pico[88]. El paciente con IC distribuye a los músculos en ejercicio solamente
el 50-60% del VM, mientras que los normales distribuyen el 90%. Probablemente interviene la
vasoconstricción neurohormonal y la disfunción endotelial.
De Marco y Goldman[89] estudiando la relevancia para el diagnóstico y el pronóstico del
VO2pico, encontraron que en pacientes con IC con VO2pico <14 ml/kg/m hubo un 48 % de
supervivencia libre de eventos a 2 años, mientras que la supervivencia fue del 84% cuando fue
mayor de esa cantidad.
Las mujeres con IC tienen mejor supervivencia que los hombres y además presentan un VO2
pico más bajo, siendo el pronóstico por medio de esa determinación menos seguro en la mujer.
Las mujeres en clases A, B y C de la clasificación de Weber no tienen diferencias significativas en
supervivencia. El límite indicativo de trasplante en la mujer sería entonces <10 ml/kgm/min[90].
También se ha detectado excesiva estimulación de los ergorreceptores, con respuestas
aumentadas circulatorias y ventilatorias que llevan a inapropiada hiperventilación/disnea y a
precoz fatigabilidad/astenia.
Wasserman[91]
clasifica en 3 grados la disfunción cardiaca: el grupo 1 tiene VO2 pico >16
ml/min/kg (menos severa); el grupo 2 VO2 pico de 12 a 16 ml/min/kg (moderadamente severa); y el
grupo 3 VO2 pico <12 ml/min/kg (más severa). Esta clasificación se asemeja a la propuesta por
Weber, quien estableció 4 clases (ver Tabla IX). Para Weber los pacientes en clase D, con un
VO2max <10 ml./min/kg pueden aumentar su VM sólo 2 veces, mientras que el normal puede
aumentarlo 5 veces
Florea y col.[31] en una población de 62 pacientes con insuficiencia cardiaca de leve a
moderada (VO2 pico 18,2 ml/kg/min y Fr.Ey. 38,8%) encontraron que las variables hemodinámicas
durante ejercicio (duración del ejercicio, VO2 pico, pendiente VE/VCO2 , Fr. Ey. de VI) estuvieron
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
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significativamente relacionadas con el pronóstico cuando el punto final era muerte o trasplante.
Hay consenso sobre que el VO2 pico[92-98] y la Fr.Ey. ventricular izquierda están entre los más
importantes indicadores de pronóstico. Estos datos coinciden con los de Stevenson y col. en que
el aumento del VO2 pico con el tiempo se asocia con mejor pronóstico en pacientes con IC
crónica[97].
Smith y col.[99]
, sin embargo, señalan que hay pobre correlación entre el VO2max y la clase
funcional (NYHA), y hemos citado anteriormente los aportes de Wilson[100]
quien dice que el nivel
de intolerancia al ejercicio no se relaciona con mediciones objetivas de disfunción circulatoria.
El VO2pico es el único de los factores pronósticos que se usa rutinariamente como criterio de
selección en los pacientes evaluados para trasplante [32,96,101-103]
. Hemos visto anteriormente que Aaronson[58] comparó en un grupo los indicadores detectables por
procedimientos no invasivos (Etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey, presión arterial de reposo, VO2pico, trastorno de conducción intraventricular, y Na+ sérico), con otro en el usó los mismos indicadores pero agregando un procedimiento invasivo consistente en la determinación de la PW, llegando a la conclusión que el PW no añade nuevos datos para el pronóstico.
Osada, Chaitman y col.[104]
encuentran que aquellos pacientes con VO2pico <= 14 ml/m/kg que no son capaces de alcanzar en ejercicio una presión arterial sistólica pico de 120 mms de Hg. tienen una supervivencia a 3 años del 55%, mientras que los que alcanzan esa presión arterial sistólica tienen una supervivencia del 83% (p = 0.004); proponen entonces esa determinación para hacer una estratificación de riesgos en pacientes ambulatorios referidos para trasplante cardíaco.
Tabet y col.[105] estiman que la reducción del VO2 pico tiene escasa relación con los índices de función ventricular en reposo y es determinado fundamentalmente por anormalidades de la circulación periférica. Según esos autores el patrón restrictivo de llenado ventricular determinado por Doppler se asocia con mal pronóstico; siendo un fuerte indicador de la capacidad que habrá para ejercicio, y de la evolución, y es independiente de la fracción de eyección.
Para Stevenson y col.[35]
en pacientes en clase funcional avanzada sometidos a
ejercicio, el límite de corte de 10 ml/kg/min del VO2 pico identifica un grupo de alto
riesgo, y necesidad de trasplante. La mejoría del VO2 pico a más de 14 ml/kg/m con altas dosis de diuréticos y vasodilatadores, en candidatos a trasplante, indica que el
mismo puede ser diferido.
El valor pronóstico del VO2 puede explicarse por su alta dependencia del VM pico de tal forma
que es un índice de función cardiaca y también de la reserva cardiovascular del paciente; pero
puede ser influenciado por factores como la edad, el sexo, el área corporal, y las características
del músculo esquelético. Algunos pacientes, pese a bajo VO2 pico, pueden tener pronóstico
relativamente favorable. La evaluación directa de la hemodinamia en el ejercicio agrega importante
información pronóstica. El ITS (Indice de Trabajo Sistólico) es el premonitor independiente mas
importante , seguido de la natremia y la Fr.Ey., para mortalidad a un año y trasplante urgente,
mientras que para dos años lo son el VO2 y la natremia[93,95].
Otros indicadores que estudian las variables del intercambio gaseoso, tales como la pendiente
VE/VCO2, la dinámica de la captación de oxígeno en la recuperación y el umbral anaeróbico han
sido investigados en IC[97]. En pacientes con IC con capacidad para el ejercicio conservada, el aumento exagerado de la respuesta
ventilatoria al ejercicio es un marcador de una amplia perturbación del control reflejo cardiopulmonar, e indica mal pronóstico, en casos en que el VO2 pico no lo hace[106].
En un estudio de Ponikowski y col.[107] realizado en 344 pacientes con IC estudiados con pruebas funcionales cardiorrespiratorias y ejercicio, se seleccionaron 123 con IC que habían permanecido estables en los últimos treinta días, sin signos de retención de líquidos y con tolerancia al ejercicio preservada, con Fr.Ey promedio 28 ± 11% y VO2 pico => 18 ml/kg/m. El 89% de los pacientes estaba en clase funcional I-II y el 13% en clase funcional III.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
269
De esos pacientes el 33% mostró una anormal alta respuesta ventilatoria al ejercicio con una pendiente VE/VCO2 >34,0; un menor VO2 pico (21,8 versus 24,2 ml/kg/m; p=0,01) y una menor Fr.Ey (25% vs 30%) que el resto. Es importante señalar que el VO2 pico no fue útil para predecir la mala evolución de los pacientes que tuvieron un incremento de la pendiente VE/VCO2 . En pacientes con buena tolerancia al ejercicio, una respuesta ventilatoria exageradamente alta marca una profunda perturbación del control reflejo cardiovascular. Los pacientes representativos del 33% mostraron una inesperada alta mortalidad de ~ 50% a 3 años, pese al VO2 pico promedio de 22 ml/kg/m[79].
También Florea y col.[31] ha destacado el importante valor predictivo de la pendiente de la relación entre ventilación (VE) y la producción de anhídrido carbónico (VCO2). Este cociente se correlaciona fuertemente con la capacidad para ejercicio[106-110]. La pendiente VE/VCO2 es un marcador de la gravedad de la IC, indica la discordancia ventilación/perfusión y se asocia con otras perturbaciones tales como disbalance autonómico, inhibición de barorreflejos y patrones de respiración oscilatoria[103]. Para Ponikowski y col.[107] la pendiente empinada de la respuesta ventilatoria al ejercicio (VE/VCO2) predice un pobre pronóstico en la IC avanzada. Francis y col.[108], del mismo grupo de investigadores que Ponikowski, Anker, Coats, etc., consideran que el VO2 pico y el VE/VCO2 son comparables en valor pronóstico, y contribuyen a la información y evaluación de la evolución.
Cross e Higginbotham[109]
han medido el déficit de O2 durante ejercicio sub-máximo y lo correlacionaron con el umbral anaeróbico (medido por análisis de intercambio gaseoso), con la tasa pico de trabajo, y la capacidad de realizar ejercicio con tasa constante de trabajo en 10 pacientes con IC de Clase II y en un grupo control. Llegaron a la conclusión que el déficit de O2 observable en los pacientes durante trabajo constante es consecuencia de una captación de O2 anormalmente lenta, y que se correlaciona con la capacidad para ejercicio (medida por el umbral aneróbico) y la tolerancia máxima y submáxima al ejercicio. El déficit de O2 merece, según los autores, mayor ulterior evaluación como un índice submáximo de capacidad funcional en IC. La leptina, producto de los adipocitos, interviene en la regulación de la saciedad y del metabolismo lipídico, pero también es mediadora en la fisiopatología de la IC. Puede jugar un importante papel en la regulación de la respiración, sobre todo de las respuestas ventilatorias al anhídrido carbónico. Hay una asociación entre leptina y pendiente de VE/VCO2
[110], o sea una relación negativa entre grasa corporal y VE/VCO2.
Prueba de respuesta al ejercicio (Prueba de la caminata de 6 minutos)
Se ha estudiado la utilidad potencial de la pruebas de caminata de 6, 9 y 12 minutos como
indicador pronóstico en pacientes con IC, pretendiendo equiparar o suplantar a las pruebas
funcionales cardiorrespiratorias . La gran mayoría de los investigadores prefieren la prueba de 6
minutos. Cabe señalar que en la Guías actuales de la American Heart Association y el American
College of Cardiology para el tratamiento de IC, esta prueba no es recomendada[111].
En la prueba se deja libertad al paciente para que camine durante 6 minutos, sin interrupción,
en un corredor de 20 mts de largo con marcadores de distancia, y se observa la distancia
alcanzada en metros. Bittner y col. la emplearon en un subestudio del SOLVD [112]
. Reclutaron 898
pacientes del SOLVD Registry con evidencias de IC y Fr.Ey 45% o menor, los que fueron
investigados con la prueba. Luego se realizó un seguimiento de 242 días. Se observaron como
puntos finales mortalidad e internación. Durante el seguimiento el 6,2% falleció y el 30,3% requirió
internación, siendo el 9,4% por IC. Los pacientes con el nivel mas bajo de desempeño o sea
menos de 305 mts de distancia alcanzada, comparados con los que alcanzaron más de 443 mts,
tuvieron una significativa mayor posibilidad de fallecer (10,23% vs 2,99%; p = 0.01) o de ser
internados (40,91% vs 19,90%; p = 0.002) o de ser internados por IC (22,16% vs 1,99%; p =
0.0001) . La conclusión fue que la prueba de 6 minutos es un procedimiento simple y útil que
permite predecir morbimortalidad.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
270
Cahalin y col.[113] encontraron una significativa correlación entre la distancia caminada en 6
minutos y el VO2 pico. Una distancia menor de 300 mts se acompañó de probabilidad aumentada
de muerte o ingreso hospitalario para terapia de ajuste intravenosa en vista a trasplante, o
asistencia circulatoria
mecánica, pero no predijo
supervivencia a largo plazo ;
mientras que el VO2 si lo hizo.
La conclusión fue que en
pacientes con IC avanzada
evaluados para trasplante la
distancia caminada en la
prueba predice el VO2 pico y
la supervivencia en el corto
plazo.
Roul y col.[117]
evaluaron la
prueba de la caminata
comparándola con la
determinación del VO2 pico en
121 pacientes con IC leve a
moderada, en función de valor
pronóstico. El punto final fue
muerte u hospitalización por
IC, con un seguimiento de
1.53±0.98 años. El grupo 1 no
presentó episodios y el Grupo
2 llegó a los de punto final. La
distancia recorrida no
estableció diferencias
significativas entre los grupos.
Pero los pacientes que caminaron una distancia de sólo 300 mts o menos tuvieron peor pronóstico
que quienes la sobrepasaron; en éste subgrupo hubo una correlación significativa entre distancia y
VO2. El nivel de actividad diaria de los pacientes más severamente afectados estaba
cercanamente relacionado con su capacidad máxima de ejercicio. La conclusión del estudio fue
que un distancia alcanzada de 300 mts o menos puede predecir evolución, y que en esos casos
se correlaciona con el VO2 pico.
En una Editorial de M. Schaufelberger y K. Swedberg[115], comentando el trabajo de Roul[114], se señala que la prueba de la caminata de 6 minutos puede ser útil para detectar pacientes con formas más avanzadas de IC cuando la información sobre la evolución futura es necesaria. Acotaron que sería importante la realización de un ensayo sobre IC con evaluación prospectiva de la prueba de la caminata, tomando como punto de corte la distancia de menos de 300 o 350 mts: aquellos que no la alcanzaren, deberían ser calificados como portadores de IC severa. Pero los pacientes con VO2 pico <12 ml/kg/min presentan un muy amplio rango de distancias caminadas en 6 minutos. Quiere decir que las dos pruebas no dan la misma clase de información sino que mas bien son
Tabla 10-IX. Estudio caminata 6 minutos
Características de los pacientes
Resultados
Bittner,(SOLVD), (1993)[112]
833 pac Clase 1,8 Fr.Ey. 37±14 Distancia 374±117 mts
El test predice con independencia morbimortalidad a largo plazo
Cahalin (1996)[113] 45 pacientes Clase 3,3 Fr.Ey. 20±6 VO2 pico 12,2±4 Distancia 310±100 mts
Distancia gran correlación con VO2 pico. Si menos 300 mts el 40% a Tx dentro de 6 meses, y si más sólo el 13%
Roul (1998)[114] 121 pacientes Clase 2.4 Fr.Ey. 30±13 VO2 pico 17,0±4,5 Distancia 433±108 mts
Test se correlaciona con VO2 pico, solo cuando distancia <300 mts.
Lucas (1999)[116] 307 pacientes Fr.Ey. 23±8 VO2 pico 14±5 Distancia 309±104 mts
Débil correlación entre distancia y VO2 pico. Prueba sin valor para pronóstico
Zugck (2000)[117] 113 pacientes Clase 2,2 Fr.Ey. 19±7 VO2 pico 15,4±5,4 Distancia 466±107 mts
Fuerte correlación entre distancia y VO2. Información similar a la de VO2
Shah, (FIRST)[118] (2001) 365 pacientes Clase IIIb-IV Fr.Ey. 17 (14-21)
Distancia 218±90 mts
Distancia altamente predictiva de supervivencia mejorada.. Prueba simple que aporta información mas allá de la obtenida en el interrogatorio y el examen físico
Demers, (RESOLVD) (2001)[120]
768 pacientes Clase 2,5 Fr.Ey. <40 Distancia 381±84
Prueba altamente confiable para evaluar tratamiento. Moderada correlacion negativa de distancia con Clase Funcional
Opasich[121] (2001) 315 pacientes Clase 2,4 Fr.Ey. 26±8 VO2 pico 14,6±4,4 Distancia 396±92 mts
Sin correlación. Test no predice supervivencia u otra información pronóstica
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
271
complementarias. El próximo paso en el uso de la prueba de caminata sería encontrar si el aumento de distancia caminada – luego de tratamiento - también significa aumento de supervivencia.
Lucas y col.[116] compararon los resultados de estudios en 307 pacientes (Fr.Ey. promedio 23±8%) realizados por medio de la caminata de 6 minutos y la ergometría (bicicleta) limitada por síntomas. Los enfermos alcanzaron una distancia promedio de 393±104 mts y un VO2 pico de 14±5 ml/kg/min. Cuando el VO2 pico estuvo entre 10 y 20 ml/kg/min la correlación con la prueba de 6 minutos fue débil (r = 0,28). La distancia en metros recorrida en 6 minutos no predice supervivencia. Por ello no debe considerarse un sustituto del VO2 para evaluar capacidad aeróbica o pronóstico en pacientes con IC avanzada.
Para Zugck y col.[117] la prueba de la caminata de 6 minutos se correlaciona con el VO2 pico cuando es realizada seriadamente en el trascurso de la enfermedad; arribaron a la conclusión que provee información pronóstica muy similar a la del VO2 pico en pacientes con IC por miocardiopatía dilatada.
En 365 pacientes con IC avanzada de la población estudiada en el multicéntrico FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial), Shah y col.[118] realizaron la prueba de la caminata de 6 minutos en pacientes de clase IIIb-IV, y llegaron a la conclusión que la distancia alcanzada es un fuerte e independiente indicador pronóstico de mortalidad y de internación. La distancia media alcanzada fue de 218 mts, y los que no la alcanzaron tuvieron 4,6 veces mayor riesgo de mortalidad y hospitalización. Consideran entonces que es un método simple y no invasivo que aporta importante información más allá de la obtenida con la anamnesis y el examen físico y que puede ayudar para seleccionar estrategias de tratamiento.
Curtis y col.[119], estudiando 541 pacientes, encontraron que aquellos que caminaron en el prueba menos de 200 mts mostraron tener un riesgo de muerte marcadamente mayor.
Demers y col. han estudiado en los 768 pacientes reclutados del estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)[120] los efectos de candesartan, enalapril y metoprolol sobre Fr.Ey., prueba de caminata de 6 minutos, neurohormonas y calidad de vida, llegando a la conclusión con respecto a la prueba de 6 minutos que es altamente reproducible y confiable y que se correlaciona con la clase funcional de la NYHA y con la calidad de vida.
Sin embargo en una reciente investigación de Opasich y col.[121] se llegó a la conclusión de que
la caminata de 6 minutos no se relaciona con la función cardiaca y sólo moderadamente con la
capacidad para ejercicio. Para estos autores el desempeño durante la caminata no da información
pronóstica que pueda complementar o sustituir al VO2 pico o a la Clase Funcional de la NYHA, o
sea que la prueba es de limitada utilidad como indicador de decisiones de manejo en la práctica
clínica.
Hendrican y col.[122] proponen introducir el cálculo del trabajo realizado, dado que la distancia
alcanzada durante la caminata de 6 minutos no es un indicador consistente de la capacidad para
ejercicio, y que por otro lado la prueba de ejercicio no es un reflejo de la actividad diaria del
individuo; consideran que la medición del trabajo realizado durante la caminata de 6 minutos se
correlaciona significativamente mejor con el VO2 pico que la medición de la distancia caminada.
En un estudio sobre la caminata de 6 minutos en 488 pacientes con IC, se llegó a la conclusión
de que la principal indicación de la prueba es la evaluación de la respuesta a intervenciones
terapéuticas en pacientes con IC de moderada a severa. El aumento de la distancia caminada
después de una medicación específica se asocia independientemente con mayor
supervivencia[123]. Se observó que la supervivencia de los pacientes que incrementaron la
distancia caminada en mas de 70 mts fue significativamente mayor que la de aquellos que no
consiguieron aumentarla. La asociación entre cambio de la distancia caminada y supervivencia se
observó en los pacientes con mayor severidad, que fueron aquellos que no alcanzaron mas de
340 mts basalmente.
Para Faggiano y col.[124]
, investigando pacientes con IC, el VO2 durante la caminata de 6 minutos es un 15% menor que el consumo pico y está mantenido fundamentalmente por metabolismo anaeróbico. Consideran que aún no se sabe si la prueba es realmente útil para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronóstico. Investigaron el VO2 ambulatorio mediante un aparato portátil usado durante la caminata de 6 minutos: encontraron una significativa correlación entre el VO2 de la caminata y el ejercicio máximo, y también una fuerte correlación entre el VO2 durante ejercicio y el VO2 pico del ejercicio máximo, que fue mayor que aquel observado al fin de la distancia lograda. Por eso la prueba de caminata puede usarse para predecir la capacidad funcional de pacientes con IC. Aunque la reproducibilidad de la distancia alcanzada caminando en 6 minutos es pobre, la del VO2 durante ejercicio parece ser buena sugiriendo el uso de implementos portátiles para medir el intercambio gaseoso para estratificar funcionalmente a los pacientes con IC.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
272
Delahaye y col.[125]
, usando el VEST (detector portátil de radionúclidos) compararon los cambios de volumen ventricular operados con distintas formas de ejercicio y encontraron que no había correlación entre la tolerancia al ejercicio submáximo y la Fr.Ey. en reposo o ejercicio y además : 1) que los cambios de la F.Ey. son inadecuados como indicador de cambios de volumen; 2) que las puebas de caminata de 6 minutos, subir escalera o bicicleta (máxima) inducen diferentes cambios de volumen; y 3) que la prueba de 6 minutos induce cambios significativos de volumen pero sin cambios de la F.Ey.
Diversos investigadores han estudiado las relaciones entre los resultados de la prueba de la caminata de 6 minutos con el VO2 de los pacientes, llegando a distintas conclusiones sobre las evidencias que avalan o no a esta prueba como indicador pronóstico. Un resumen de las mismas podemos ver en el cuadro propuesto pór Sharma y Anker[126], que hemos reproducido y modificado. Ver Cuadro.
Para Sharma y Anker[126], comentando en una Editorial el trabajo de Opasich[121], y haciendo
una revisión de la literatura sobre el tema, el clínico puede obviar la realización de la prueba de la
caminata cuando su propósito es el de ganar información pronóstica adicional en pacientes con IC
crónica.
B. Alteraciones neurohormonales Nor-adrenalina (N-A)
La estratificación pronóstica en la IC puede efectuarse a través de la combinación del estudio
del grado de activación neurohormonal con las pruebas de capacidad cardiopulmonar ante
ejercicio. La activación neurohormonal se estudia fundamentalmente a través de los niveles
plasmáticos de N-A, ANP (Atrial Natriuretic Peptide) y endotelina-1 (ET-1)[127,128].
En la IC se encuentran elevados los niveles plasmáticos de N-A, tanto en pacientes
asintomáticos como en severamente sintomáticos[52,127]. Esta elevación se vincula a la
hiperactividad simpática. Los pacientes con niveles iguales o superiores de 900 pg/ml tienen mal
pronóstico y acortada expectativa de vida. Pero el nivel de N-A no se correlaciona con la Fr.Ey o
con la capacidad para ejercicio.
Cohn y col.[52]
en los estudios V-HeFT I y II han determinado Fr.Ey. por radiocardiograma,
VO2pico obtenido durante ejercicio en bicicleta, relación cardiotorácica(R.C.T.) en Rx de tórax,
arritmias ventriculares evaluadas por monitoreo Holter, N-A y actividad de renina plasmática
(ARP), y encontraron que diversos datos de diagnóstico como Fr.Ey., VO2pico y Relación Cardio-
Torácica (Rct) fueron poderosos indicadores de mortalidad. La N-A tuvo valor pronóstico, pero no
asi la ARP. La evaluación óptima del riesgo de mortalidad en la IC usa mediciones de Fr.Ey. ,
VO2pico, Rct, N-A, y la presencia de arritmias ventriculares.
Péptidos natriuréticos en evaluación y pronóstico
Los Péptidos Natriuréticos (PN) (Ver capítulo 5) desempeñan un importante papel como
indicadores diagnósticos y pronósticos en la evaluación clínica de la IC. En un principio fueron
propuestos para la detección de IC en el paciente añoso[129,130], pero ahora se conoce que
aportan información muy útil para la prevención y tratamiento, aparte de su papel de marcadores
biológicos para el diagnóstico. Pareciera que los niveles de BNP (B-Type Natriuretic Peptide) pre-
alta son mejores premonitores de reinternación que los encontrados en el momento de la admisión
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
273
al hospital[131]. Pero no se conoce aún cuales son los niveles que puedan estratificar riesgos de
reinternación y otros eventos en la evolución.
Smith[132], por ejemplo, estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 años de edad, llegó a la
conclusión que la determinación de los niveles plasmáticos del BNP puede ser empleada en la
pesquisa de DVIA comunitaria en los ancianos; mas para establecer con firmeza el diagnóstico es
preferible la ecocardiografía. Señaló que la medición de la concentración plasmática de BNP
parece un test sensible y específico para identificar IC en los servicios de emergencia.
En un estudio de 264 pacientes con IC realizado por Isnard y col.[128] publicado en el año 2.000,
se encontró que solamente el ANP (A-type Natriuretic Peptide) plasmático (p = 0,0001), la Fr.Ey.
(p = 0,007) y la N-A plasmática (p = 0,035) fueron premonitores independientes de muerte o
necesidad urgente de trasplante, pero no así el VO2. Arribaron a la conclusión de que los
ascensos de ANP asociados a los de N-A y a la Fr.Ey. son marcadores pronósticos mas potentes
que el VO2 pico, en pacientes con IC moderada, y que la determinación de ANP y de N-A aporta
información muy importante y debe ser considerada rutinariamente en la identificación de
pacientes con alto riesgo en los grupos con IC Clase II.
En una comunicación más reciente[133], del año 2.003, eI mismo grupo de investigadores
investigó si el BNP (B-type Natriuretic peptide) aporta información pronóstica en pacientes con IC.
Para ello estudiaron 250 pacientes de clase funcional II-III, y determinaron los niveles plasmáticos
de ANP, proANP t-a (N-terminal pro-ANP), BNP, endotelina-1, N-A y VO2 pico. Estas
determinaciones juntamente con otras variables clínicas estudiadas, permitió concluir que el BNP
fue el premonitor independiente más poderoso, seguido por la natremia, la frecuencia cardiaca en
reposo, la ET-1 y el VO2 pico.
Podría decirse que en pacientes que se presentan con disnea los procedimientos diagnósticos
a realizar serían la determinación de niveles de BNP y radiografía de tórax, tal como lo ha sugerido
el estudio BNP (“Breathing Not Properly Multinacional Study ”)[134].
El estudio BNP mencionado fue realizado en 7 centros de EEUU, Francia y Noruega, y
publicado en el año 2.002, con el propósito de valorar la utilidad de las determinaciones de niveles
plasmáticos del BNP para el diagnóstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los
servicios de emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y
el 40% con historia de EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni
algún traumatismo que pudiera causar disnea. Los médicos participantes ignoraban los resultados
del test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en
aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600 pg/ml), que de los que padecían disfunción
ventricular pero no IC (~ 200 pg/ml), mientras que los que tenían disnea no vinculada a IC
mostraron valores de ~ 40 pg/ml. Pero como muy importante , como se señala en el estudio, es
que un nivel de BNP de 100 pg/ml o más, mostró una sensibilidad del 90% y una especificidad del
76% en el diagnóstico diferencial entre disnea producida por IC con la de por otras causas.
Wieczorec y col.[135] en un estudio multicéntrico, prospectivo, recolectaron muestras de sangre
en 1.050 pacientes internados, ambulatorios y presumiblemente sanos. Los pacientes fueron
divididos en subgrupos para el análisis de BNP: sin IC; con hipertensión pero sin IC; clase I; clase
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
274
II; clase III; y clase IV de IC según la clasificación de la NYHA. Las diferencias en la determinación
de BNP sólo fueron significativas (p<0,001)entre los con IC versus los sin IC. Las medias de BNP
para las clases I, II, III y IV fueron, respectivamente: 83 pg/ml; 235 pg/ml; 459 pg/ml; y 1.119 pg/ml.
Usando un punto de corte de 100 pg/ml la determinación de BNP tuvo una sensibilidad del 82% y
una especificidad del 99%, en la distinción entre los controles y los pacientes con IC.
ACTUALIZACIÓN 30/06/2007 En el ensayo STARS-BNP, 220 pacientes con IC de clase funcional II-III de la NYHA, con óptimo tratamiento, feron divididos por sorteo en dos grupos: a) grupo clínico, con cuidado normal y sin mediciones de BNP ; y b) cuidado normal y mediciones de BNP, buscando como meta niveles plasmáticos del péptido menores de 100 pg/ml. Después de un seguimiento de 15 meses, los del grupo con mediciones del BNP tuvieron un número significativamente menor (24% vs 52%, p<0,001) de pacientes que alcanzaron el punto final combinado (muerte relacionada con IC o estadía hospitalaria), probablemente vinculado a aumento de la dosificación de IECAs y BBs. La conclusión fue que una estrategia de tratamiento guiada por BNP reduce la incidencia de muerte e internación relacionados con IC. Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al.: Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:1733-39 Actualmente se considera que tanto el BNP como el proBNP t-a tienen mayor sensibilidad y
especificidad que otros PN para mostrar alteraciones ventriculares; además son más útiles que el
ANP para pronosticar mortalidad. Los niveles de BNP se correlacionan con la PFD y con la tensión
de la pared ventricular, y además con la clase funcional de la NYHA[136]. A fines de determinación
de laboratorio el proBNP t-a, que es biológicamente inactivo, se ofrece como más estable que el
BNP. A este respecto proBNP t-a tiene una vida media de 120 minutos mientras que el BNP 22
minutos, por lo cual se pueden detectar cambios significativos hemodinámicas con dosajes del
primero ~ cada 12 horas, mientras que determinaciones del BNP cada 2 horas pueden indicar
cambios de la Presión de Wedge[137].
La determinación del BNP plasmático se enfrenta con el problema que el péptido tiene muy
corta vida media y niveles rápidamente fluctuantes y falta de especificidad en pacientes con
insuficiencia renal. Por esa razón son preferidos el proBNP t-a y el proANP 31-67 (conocido como
vasodilatador). El proBNP t-a tiene vida media mas prolongada que el BNP y sus niveles son
menos variables entre pacientes, y se incrementan más gradualmente para un dado nivel de
disfunción cardiaca. Sería posible el uso de proBNP t-a urinario en el diagnóstico de IC[138].
Por lo expuesto, los niveles de BNP pueden identificar pacientes que presentan disnea por IC
diastólica: según Maisel[139] en pacientes con IC diastólica el nivel promedio de BNP fue de 413
pg/ml, mientras que fue de 34 pg/ml en pacientes con disnea no causada por IC. Los valores de
BNP tienden a ser mayores en los pacientes con IC con falla sistólica, y de allí con la clase
funcional[136,139].
Los niveles de BNP se correlacionan positivamente con la mortalidad. Harrison y col.[140]
señalan una posibilidad combinada de muerte, reinternación y consultas de emergencia del 51,6%
a 6 meses en aquellos con un valor inicial de BNP => 480 pg/ml. Los altos niveles de BNP
identificarían a un subgrupo de pacientes con IC que están con riesgo aumentado de muerte
súbita (MS)[141].
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
275
Cuando se intenta un diagnóstico diferencial es importante recordar que los pacientes añosos
sin IC manifiesta presentan con frecuencia niveles de PNs más altos que los normales [142]; esto se
explica por ciertos grados de disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y función diastólica
alterada sin evidencias de IC.
El BNP elevado indicaría mayor gravedad[143]
de la IC. El nivel plasmático de BNP da
importante información pronóstica que es independiente de las determinaciones hemodinámicas -
tales como presión de wedge y Fr.Ey - para predecir mortalidad. La presencia de niveles elevados
de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un fuerte indicador de pobre pronóstico[144,145]
. El
BNP tiene mayor potencial para ser usado en estratificación de riesgos, aunque el ANP parece
ser mejor indicador de disfunción ventricular. Por ejemplo en la evolución de un IAM, la
concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelamiento con mala adaptación[145].
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron
ANP, BNP y proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma
continua por telemetría[146]. El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados
evaluando cambios de los PN y las presiones auriculares mostraron que la presión auricular
izquierda (PAI) tuvo la más fuerte correlación con el BNP. Los PN se corrrelacionaron con la
presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado
comparado con ANP y proANP t-a.
ACTUALIZACIÓN 30/06/2007 En estudios poblacionales fueron identificados pacientes en el Estadio B de IC con DVIA (F.Ey 30-40%) usando la determinación del proBNP t-a, con una sensibilidad que varió del 75 al 98%, bajo valor predictivo positivo (7-21%), alto valor predictivo negativo mayor del 99%, usando puntos de corte de entre 36 y 86 pmol/L. La utilidad para diagnosticar IC incipiente sería comparable a la del antígeno prostático y de la mamografía. Pese a esos resultados es cuestionable la pesquisa generalizada de DVIA usando los PNs, sobre todo en casos de poca probabilidad pre-test. Perna ER.: Utlidad de los marcadores sexológicos en el diagnóstico y estratificación de riesgo de la insuficiencia cardiaca. Rev Insuf Cardiaca 2007;2:55-61
En el estudio comunitario Framingham Offspring Study[304] se incluyeron a 3.346 participantes,
que fueron seguidos durante 5,2 años (promedio) y controlados regularmente por la eventual
presentación de enfermedades cardiovasculares y muerte, y en los cuales se determinaron –
aparte de clásicos factores de riesgo - los niveles de BNP y proANP t-a. Los eventos mayores que
se presentaron durante el estudio fueron el infarto de miocardio, la insuficiencia coronaria, muerte
por enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca y stroke. También en el seguimiento se
controló el desarrollo de fibrilación auricular. Después de ajustar los datos en relación a factores
de riesgo clínicos, se vió que el aumento de los niveles de los PNs se asociaron con un elevado
riesgo de muerte (aumento del 27% con el BNP y del 41% con el proANP t-a para para cada
incremento de una desviación estándar de valores logarítimicos de los PNs) y de IC (77% y 94%
respectivamente para el BNP y el proANPcon el mismo cálculo de incremento). Para presentación
de IC, el aumento de riesgo cuando los PNs estuvieron por arriba del 80avo percentilo fue en un
factor de 3 y de 5 para el BNP y el proANP t-a respectivamente. O sea que los PNs aportan
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
276
importante información pronóstica que se suma a la obtenible por consideración de los factores de
riesgo.
En el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)[148] se reclutaron 5.010 pacientes con IC cardiaca
estable, sintomática, con Fr.Ey. <40% e Indice de diámetro interno diastólico de =>2,9 cm/m². Se
midieron BNP y N-A en aproximadamente 4.300 pacientes antes de la asignación por sorteo y en
el seguimiento (controles a los 4,12 y 24 meses). Se vió que los pacientes con valores de BNP
mayores que la media (97 pg/ml) presentaron un riesgo relativo (RR) de mortalidad de 2,1 y de
2,2 de morbilidad comparados con pacientes con valores por debajo de la media. A través de este
estudio se pudo inferir: 1) aproximadamente el 50% de los pacientes ambulatorios con IC bien
tratados tiene valor de BNP por debajo de 100 pg/ml, 2) Aquellos con valores <50 pg/ml (cuartilo
más bajo) tienen la menor mortalidad por toda causa; 3) los con valores >238 pg/ml (cuartilo más
alto) tiene la más alta mortalidad (~32% a 30 meses). La más alta mortalidad se presentó cuando
más alto fue el incremento porcentual del BNP y la más baja cuando más pronunciado fue el
descenso del BNP
Fruhwald y col.[149] han encontrado buena correlación entre niveles elevados de PNs y signos
en el Doppler de trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada y
disfunción diastólica. Señalan que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronóstico,
habiendo una significativa diferencia entre niveles de PN y parámetros Doppler de disfunción
diastólica según ésta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacionó con el diámetro auricular
izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A por Doppler del flujo transmitral.
Como importante dentro de los estudios iniciales acerca del valor de los PNs para el pronóstico,
está el de Tsutamoto y col.[142] , quienes midieron los niveles plasmáticos de ANP, BNP, N-A, Ang
II y ET-1 y monitorearon parámetros hemodinámicos en 290 pacientes con DVIA o IC
mínimamente sintomática (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%), haciendo un seguimiento de 812
días. Evaluaron la asociación de
variables con mortalidad y
morbilidad. 24 pacientes murieron y
25 fueron hospitalizados por
agravación de su IC. Dentro de 21
variables tales como carácterísticas
clínicas, tipos de tratamiento,
alteraciones hemodinámicas y
presencia de factores
neurohumorales, los altos niveles de
BNP (p<0,0001), N-A (p=0,042),
índice de VFD (p=0,0035), y PFD
(p=0,033) mostraron ser predictores
independientes de mortalidad y morbilidad. Entre todas las determinaciones únicamente el alto nivel de BNP se mostró como premonitor independiente de mortalidad en esos pacientes (p<0,0001). Los resultados indicaron que la presencia de altos niveles de BNP aporta información
Landray MJ, BMJ; 2000
PNMC (BNP) como diagnósticoPNMC (BNP) como diagnóstico
0102030405060708090
100
sensibil especific
>17,9 pg/ml10 pg/ml76 pg/ml
1 de cada 7 pacientes diagnóstico falso
Figura 10-7. Sensibilidad y especificidad de distintos niveles de concentración del BNP, para el diagnóstico de IC.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
277
importante sobre mortalidad y morbilidad en pacientes con DVI asintomática o mínimamente
sintomática.
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su
utilidad para la estratificación de riesgos[150].
Selvais y col.[151] estudiaron el valor pronóstico del ET-1, proANP t-a y BNP – con respecto a
mortalidad cardíaca a largo plazo - en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las
concentraciones plasmáticas de los péptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase funcional
II (n° 65) o III a IV (n° 44), con un seguimiento a 3 años. El resultado fue que las elevaciones de
las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos marcadores clínicos a un
grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos intentos terapéuticos.
En pacientes con IC y función sistólica preservada Andersson y Hall[153] evaluaron el valor
pronóstico del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban función sistólica
preservada, con Fr.Ey.=>40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 años. La conclusión del
estudio fue que el proANP t-a elevado es un marcador pronóstico independiente de mayor
mortalidad y morbilidad en pacientes con IC con función sistólica preservada.
O’Neill y Taylor[154] citan los resultados del estudio BASEL (BNP for Acute Shortness of Breath
EvaLuation) realizado en 452 pacientes ingresados con disnea en la Sala de Guardia, que fueron
asignados en forma aleatoria a únicamente evaluación clínica o a evaluación clínica con
determinación de BNP, con la idea de que el diagnóstico precoz y más seguro lleva a un alta más
temprana y por ende produce menores costos de hospitalización. El tiempo para el diagnóstico y
los costos de internación se redujeron en un 23% y un 26%, respectivamente. Aproximadamente
el 30% de los pacientes presentaron valores de BNP que se ubicaron entre 100 y 500 pg/ml, zona
gris donde el diagnóstico de IC pierde certeza.
El estudio REDHOT[155] (Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial) se realizó
para examinar las relaciones entre los niveles de BNP con el rango de diagnóstico, percepción de
severidad de la IC, toma de decisión, y evolución de los pacientes ingresados en el Departamento
de Emergencias (DE). Se reclutaron 464 pacientes siendo hospitalizado el 90%. Criterio de
inclusión incluía un nivel de BNP >100 pg/ml. Se constató una discrepancia entre la severidad del
proceso percibida por los médicos del DE y la determinada por los niveles de BNP. La tasa de
eventos combinados en los siguientes 90 días (consultas por IC, o internación, o mortalidad) en el
grupo de pacientes admitidos con un BNP <200 pg/ml fue del 9%, mientras que si el BNP fue >200
pg/ml, la tasa fue del 29% (p=0,006). La conclusión fue es que el DE hay una desconexión entre la
gravedad de la IC dictaminada por los médicos del DE y la gravedad indicada por los niveles de
BNP. Los niveles de BNP pueden predecir evolución futura, y ayudar a los médicos sea para
admitir como dar de alta a pacientes.
En la disfunción diastólica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP[156].
La fibrilación auricular[157,158] es un determinante independiente de aumento de niveles de
proANP t-a, y hace confundir la visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen
los PN. Es además una arritmia de frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
278
dicho muestran gran prevalencia de IC. Los niveles de BNP no son afectados por la presencia de
fibrilación auricular.
Una complicación o eventualidad clínica de la IC es la presencia del llamado síndrome
cardiorrenal, que es la coexistencia de IC aguda con insuficiencia renal (IR), sobre todo cuando
ambos cuadros se producen al mismo tiempo,
implicando que la descompensación cardiaca es
causa o se acompaña de una caída de la función
renal. En este caso la combinación de la
determinación de niveles de proBNP t-a (NT-
proBNP) con estudios de la función renal permite
predecir la evolución a corto plazo de la IC, mejor
que cuando se investiga cada componente de la
combinación por separado. En el estudio ICON
(International Collaborative on NT-proBNP)[159] se
estudiaron 720 individuos con IC aguda, de 1256
consultantes por disnea en Servios de
Emergencia. En los pacientes con IC la
concentración (promedio) de proBNP t-a fue de
4.647 pg/ml, la creatininemia promedio fue
1,3±0,68 mg/dl y la Filtración Glomerular (FGL) promedio 60,5±26 ml/min/1,73 m². El 51,8% de
esos pacientes presentaba una FGL por debajo de 60 ml/min/1,73 m². El proBNP t-a se mostró
relacionado negativamente con la FGL (r = -0,34; p<0,001), o sea que cuando menor FGL mayor
fue el nivel sérico del péptido.
ACTUALIZACIÓN 20/06/06 Se ha sugerido que la IC puede ser un estado de deficiencia de la forma activa del BNP y de resistencia a una hormona endógena. En la la IC severa (clase IV) hay retención de sodio y de agua juntamente con aumento de la resistencia periférica y altas presiones de llenado pese a una elevada concentración de BNP inmunoreactivo (iBNP). Hay dos formas moleculares de BNP: de bajo peso molecular (bpm) y de alto peso molecular (apm). La forma apm sería la hormona pro-BNP y la bpm el BNP 1-32 activo. La IC sería un estado de deficiencia de BNP 1-32 activo. Habría además una resistencia a los PNs en la IC grave. Habría también un aumento en la actividad de la fosfodiesterasa V en la IC, y su inhibición (sildenafil) ejercería efectos beneficiosos.Chen HH.: Heart failure. A state of brain natriuretic peptide deficiency or resistance or both. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1089-91
En el caso de insuficiencia cardiaca aguda (ICA) su desencadenamiento puede ser provocado
por distintos factores, siendo importantes aquellos que puedan ocasionar daño miocárdico que se
agregue a la perturbación hemodinámica inicial. La determinación de laboratorio de las troponinas
T (TnT) e I (TnI) permiten atestiguar el daño miocárdico existente. Perna y col.[160,161] encontraron
una incidencia de 55% de TnT >0,1 ng/ml en pacientes con edema agudo de pulmón, que
tuvieron una supervivencia del 29% a 3 años, comparada con la de 76% a 3 años de aquellos con
nivel <0,1 ng/ml. que laLas troponinas están elevadas en mas del 50% de los pacientes admitidos
Tabla 10-X . Marcadores de IC
Activación neurohormonal
BNP ANP proBNP t-a proANP 31-67 (vasodilatador) Urotensina
Injuria miocítica Troponina T cardiaca (cTnT) Troponina I cardiaca (cTNI) H-FABP* Miosina cadena liviana (MLC-1)
Remodel. Matriz extracelular
Métalo-proteinasas (MMPs) Inhibidor tisular MMPs (TIMP)
Inflamación IL-6 IL-1 y receptor ST2. TNF-a ICAM-1 y P-selectina
Estrés oxidativo Biopirrinas urinarias Isoprostanos urinarios Malondialdehido (MDA)
Actividad bomba de Na+
Esteroides cardiotónicos: Factores inmunoreactivos: tipo digoxina (DLIF) tipo ouabaína (OLF)
Miscelánea CA 125 Urocortina Adrenomedulina Cardiotropina
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
279
en los servicios de emergencias por ICA, y se asocian con mayor frecuencia de cuadros
refractarios al tratamiento y muerte, asi como mala evolución a largo plazo. La combinación con la
determinación de BNP da pautas sobre riesgos evolutivos.
Otros marcadores propuestos o en investigación figuran en la Tabla 10-X, tomada y modificada
de una amplia revisión de Buvat de Virginy[162].
Adrenomedulina (AdrM) como indicador pronóstico
La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes con IC[163-167]
, y se ha
comprobado la presencia del péptido en el corazón humano, habiendo sido detectado también en
otros órganos como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro[164]
. En
la IC se relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberación de
ET-1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, de catecolaminas por las suprarrenales, es
vasodilatador y diurético-natriurético. Ver Capítulo 5 de este Libro
Pousset y col.[168] estudiaron por medio de radio- inmuno-ensayo los niveles de adrenomedulina
en 117 pacientes con IC crónica, cuya Fr.Ey. promedio fue de 28±10%. Los valores del péptido
encontrados en los pacientes (618± 293 pg/ml) estuvieron significativamente aumentados con
respecto a los valores de controles (480±135 pg/ml), y se relacionaron independientemente de
otros factores con un pronóstico desfavorable.
Endotelina (ET-1)
La endotelina-1 (ET-1) y la Big ET-1 presentan niveles plasmáticos elevados en la IC,
correlacionados con los síntomas y las alteraciones hemodinámicas, y son fuertes premonitores de
mayor mortalidad[169]; además vaticinarían en forma independiente el deterioro clínico o la
necesidad de trasplante[170-172].
En análisis univariado tanto ET-1 como Big ET fueron mas poderosos vaticinadores de muerte
que la Clase Funcional, ANP y mediciones de función ventricular izquierda[173,174].
Las concentraciones plasmáticas de ET-1 se correlacionan positivamente con la gravedad de la
hipertensión pulmonar existente[174-177].
Tsutamoto y col.[178] han demostrado que el ET-1 es extraido en la circulación periférica en la IC
severa y que la extracción se correlaciona con la resistencia vascular sistémica en estos
pacientes. También se encontró correlacion entre extracción o clearance y Clase Funcional
(NYHA). Es probable que la ET-1 contribuya a la intolerancia al ejercicio, al limitar la vasodilatación
periférica..
Los pacientes en clase funcional II (NYHA) tienen aumento de la formación de ET-1 renal, pero
con niveles plasmáticos normales[179]. La ET-1 urinaria es premonitor independiente de
empeoramiento de la clase funcional cuando se la estima combinada con parámetros
hemodinámicos como Fr.Ey., Indice Cardiaco e Indice de VFD.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
280
La concentración de la ET-1 plasmática es mayor cuanto más severa es la disfunción
ventricular. Su elevación da información pronóstica en el infarto de miocardio. Es mejor indicador
de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables (tales como la
fracción de eyección y niveles de ANP); además permite evaluar la respuesta terapéutica al
carvedilol [180].
C. Arritmias
Arritmias ventriculares
En la IC el 75% de los hombres y el 62% de las mujeres mueren dentro de los cinco años de
presentación de la IC[181]; siendo súbita la mitad de esas muertes, vinculada con seguridad a
arritmias.
. .Los pacientes con IC tienen alta incidencia de arritmias ventriculares: entre el 70 y el 95%
presentan extrasístoles ventriculares frecuentes y entre el 25 y el 80% episodios de taquicardia
ventricular (TV) no sostenida. En las miocardiopatías mas del 40% de las muertes son súbitas
(MS), generalmente causada por TV sostenida[182].
El Sistema Nervioso Autónomo (SNA) desempeña un papel preponderante en la fisiopatología
de la MS; ya se ha visto[70-77,183,184] que la hipertonía simpática o una disminución del tono vagal
pueden ser la causa del episodio fatal. Es por ello que la variabilidad de la frecuencia cardiaca
(VFC) anormal y la alteración de los barorreflejos son fuertes indicadores de mal pronóstico.
En el estudio ATRAMI[185] (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), realizado
en 1.284 pacientes, se evaluaron como indicadores de mayor mortalidad a la disminución de la
VFC y a la menor sensibilidad de los baroreflejos. La mortalidad aumentó sustancialmente con la
presencia de ambas perturbaciones de regulación autonómica. Estas alteraciones tuvieron
proyección pronóstica mas poderosa de mayor mortalidad cuando se asociaron a Fr.Ey <35%.
La mayor parte de los estudios conciden en que hay una asociación entre TV no sostenida
(TVNS) y mayor riesgo de MS[185]
. Hay alteraciones lesionales o estructurales generadoras de
diferencias de potencial entre zonas vecinas que facilitan la producción y espontaneidad de ciertas
arritmias[186,187]
. Son expresión clínica de estas arritmias asociadas a IC el síncope y la MS.
En 491 pacientes con IC severa estudiados por Middlekauff y col.[188]
, seguidos durante un año,
69 (14%) tuvieron MS, y 66 (13%) murieron por progresión de la enfermedad. La incidencia de MS
fue sustancialmente mayor en pacientes con síncope (p <0.00001). El síncope predijo MS
independientemente de la presencia de fibrilación auricular, natremia, Indice Cardíaco, medicación
con IECA, y mayor edad. En ese grupo de pacientes la etiología fue enfermedad coronaria (EC) en
el 48% y miocardiopatía dilatada en el 51%. La conclusión fue que los pacientes con IC avanzada
tienen un riesgo particularmente alto de MS cualquiera sea la etiología del síncope.
Hace algunos años Stevenson y col.[189] comunicaron los resultados de sus investigaciones en
152 pacientes en lista de trasplante: el 37% tenía etiología isquémica y su tasa de supervivencia al
año fue del 63%, y las muertes en un 84% fueron súbitas. Con esos resultados concluyeron con
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
281
que la presencia de enfermedad coronaria y variables hemodinámicas son factores de riesgo
independientes de mortalidad y MS, tal como también lo había señalado Cleland[190], quien en su
momento destacó la asociación de la EC con mayor mortalidad en casos de IC avanzada.
Puede decirse que no hay consenso sobre la influencia de la etiología en el pronóstico. Ya
hemos señalado en la discusión sobre la influencia de la etiología en el pronóstico las
investigaciones de Dries y col.[22], del mismo grupo de investigadores liderado por Stevenson,
quienes consideran poco relevante a la etiología isquémica como factor pronóstico, salvo en el
caso de diabetes concomitante,
En el estudio PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation)[191], 1.080
pacientes de Clase funcional III-IV fueron estudiados por medio de ECG ambulatorio, para analizar
y cuantificar las arritmias ventriculares existentes. Los pacientes tenían una Fr.Ey. =<35%. Hubo
290 muertes de las cuales 139 fueron súbitas (47,9%). La presencia de taquicardia ventricular no
sostenida (TVn-s) asintomática en el ECG ambulatorio de pacientes con IC clase III-IV (NYHA), no
fue específicamente premonitoria de MS. Por ello los autores concluyeron diciendo que la
presencia de TVn-s en el ECG ambulatorio no identifica específicamente a candidatos para
tratamiento con antiarrítmicos o implementos electrónicos tales como marcapaso antitaquicardia o
cardio-desfibrilador implantable (CDI).
Se encuentra en el ECG ambulatorio TVn-s en el 19-48% de casos de miocardiopatía dilatada.
Pero el valor pronóstico de esa arritmia es aún motivo de controversia. Algunos estudios han
encontrado asociación entre arritmias ventriculares complejas y mal pronóstico, mientras que otros
no han podido demostrar correlación entre TV de base y MS[192].
Solamente se ha encontrado correlación entre TVn-s y MS en el estudio GESICA-GEMA[193]
(Grupo de Estudio de la Supervivencia en Argentina-GEMA). Este estudio fue realizado en 516
pacientes con IC severa, y la conclusión de los autores fue que la TVn-s es un marcador
independiente que presagia MS, y que su ausencia señala poca probabilidad de la misma.
Por el contrario el estudio CHF-STAT (Congestive Heart Failure-Survival Trial of Antiarrhythmic
Therapy), en una población de 674 pacientes con IC con Fr.Ey. =<40%, no encontró asociación
entre TVn-s y MS[194].
En el estudio MADIT (The Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial)[195] se demostró
que los pacientes con EC en los cuales fue posible inducir TV sostenida (TVs), y que presentaban
TVn-s asociada a funcion ventricular disminuida, tienen un alto riesgo de MS.
Para Santini y col.[196] la Fr.Ey. disminuida es el indicador mas poderoso de mortalidad total y de
MS. En los ensayos sobre Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se demuestra que
fundamentalmente los pacientes con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que se benefician con el CDI.
La VFC y la sensibilidad de los barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la
identificación fehaciente del grupo de alto riesgo solo es posible determinando la Fr.Ey. El estudio
electrofisiológico positivo, sumado a la Fr.Ey disminuida y presencia de TVn-s permitió seleccionar
a los pacientes de alto riesgo en los ensayos MADIT[195] y MUSTT[197] (Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial). Pero se sabe que aún en los grupos de pacientes considerados de bajo riesgo
por los métodos mencionados, la frecuencia de MS es elevada.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
282
En el MUSTT se demostró que en los pacientes estratificados como de alto riesgo por
presentar TVn-s y TV inducible, y una Fr.Ey =< 40% el riesgo de muerte por arritmia se redujo en
76% luego de la colocación de un CDI[197].
Con respecto a estados sincopales o a MS hay que recordar que la bradicardia severa, y la
asistolia son causa del 25% de los episodios de MS, y en los casos de IC avanzada el porcentaje
puede sobrepasar el 60%[198].
Hohnloser y col.[199] investigaron 95 pacientes con historia de arritmias ventriculares (el 75% de
los pacientes habían padecido IAM), que recibieron un CDI. Compararon la alternancia de la onda
T en ejercicio submáximo con el examen electrofisiológico y otros marcadores de riesgo (VFC,
Sensibilidad de BR, ECG señal promediada, Fr.Ey. de VI, y dispersión del QT). De ellos las que
tuvieron significación estadística para identificar pacientes con riesgo de recurrencia de las
arritmias fueron la alternancia de la onda T y la Fr.Ey.
La presencia de extrasistolia ventricular severa durante la fase de recuperación de un esfuerzo
es indicadora de mayor mortalidad en pacientes con IC grave[200].
Son frecuentes las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con EPOC y/o Corazón
pulmonar crónico, y entre ellas o principalmente las arritmias[201].
Fibrilación auricular
La fibrilación auricular (FA) es la más común de las arritmias cardiacas y se acompaña con
significativa mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en su historia natural[202]. Su prevalencia
se duplica con cada década de aumento de edad, siendo del 0,5% a los 50-59 años para alcanzar
a casi el 9% a los 80-89 años. De acuerdo al estudio Framingham los hombres tienen un riesgo
1,5 a 1,9 veces mayor de desarrollar FA que las mujeres[203].
La presencia de IC implica un riesgo mayor en 4,5 y 5,9 veces en hombres y mujeres
respectivamente de padecer la arritmia; mientras que las valvulopatías aumentan el riesgo 1,8 y
3,4 veces para hombres y mujeres. El haber padecido un infarto de miocardio incrementa el riesgo
de FA en un 40%, exclusivamente en los hombres[204].
La complicación principal de la FA crónica es la embolia cerebral, cuya frecuencia se
incrementa grandemente con la mayor edad. La mortalidad se incrementaría 1,5 a 1,9 veces por la
FA, considerando las condiciones cardiovasculares existentes.
La fibrilación auricular (FA) exacerba la IC y la IC promueve la aparición de FA. Esta arritmia
no debe ser considerada como un simple espectador del síndrome, siendo probable su
participación activa en el desarrollo del mismo. Asi lo comprueban Cowie y col.[205] quienes
encontraron en su estudio de 220 pacientes con IC una incidencia de FA del 31%, siendo que en
el 5% de los casos la arritmia se presentó como única etiología. La IC y la FA son ambas consecuencia de la presencia de enfermedad estructural cardiaca.
Cuando la FA se acompaña de alta respuesta ventricular, la taquicardia tiende a inducir mayor
morbimortalidad. La FA se presenta en el 15 al 30% de los pacientes con IC[206]
. La prevalencia de
la FA en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40% en pacientes de
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
283
clase IV. La incidencia de F.A. en la IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad
del paciente, variando entre el 10% en el ensayo SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60
años) a 30 % en el estudio ELITE II (leve a moderada, promedio 73 años); y a 50% en el estudio
CONSENSUS (clase IV, edad promedio 70 años).
La disminución del llenado ventricular a consecuencia de la FA es de aproximadamente el 25%,
por pérdida de la contracción auricular. Si a ello se le une alta frecuencia cardíaca se produce una
caída importante del VM, motivando una descompensación grave. Además se crean las
condiciones para la formación de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo
sistémico[207]. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del V-
HeFT I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de FA[208]
. Stevenson y
col.[206] no encuentran diferencias en el pronóstico entre pacientes con FA o con ritmo sinusal.
Contrariamente a lo dicho en el párrafo anterior, en un estudio retrospectivo del SOLVD se ha
llegado a la conclusión de que la presencia de F.A. se asocia con mayor riesgo de mortalidad por
toda causa, principalmente por falla cardíaca. En este estudio se obtuvieron datos que sugieren
que la F.A. contribuye a la progresión de la IC[209].
Crijns y col.[202] estiman que la presencia de FA en pacientes con IC avanzada no es un
indicador de evolución adversa en el seguimiento a largo plazo. La mayor mortalidad observable
en pacientes con FA estaría relacionada con otros factores vinculados a la arritmia. Hay que
destacar que la presentación de FA en un paciente puede causar causa descompensación de la
IC[210,211].
D. Otros indicadores para el pronóstico Koglin y col.[212] han propuesto un puntaje de supervivencia de insuficiencia cardiaca (Heart
Failure Survival Score=HFSS) que incluye: a) presencia o ausencia de cardiopatía isquémica; b)
FC; c) Fr.Ey.; d) presión arterial media; e) presencia o ausencia de retardo de conducción >120
ms; f) VO2 máximo; y g) sodio sérico. Han comparado los resultados con la determinación de BNP
encontrando que los resultados son equivalentes, y concluyen con que bajos niveles de BNP
evitan la necesidad de otra estratificación de riesgos.
Es importante considerar la influencia sobre el pronóstico de la presencia de insuficiencia renal
crónica. En un estudio de Philbin, Santella y Rocco[213], en un población geriátrica, se constató que
existe disfunción renal moderada o severa en el 17% de los pacientes hospitalizados por IC y que
las tasas de muerte y reinternación son mayores cuando existe insuficiencia renal. Hallazgos
similares han comunicado Dries y col.[214].
En una cohorte de 754 pacientes con IC (estudio prospectivo), McAlister y col.[215] encontraron
que el 16% tuvo depuración (clearance) de creatinina =<30ml/min y el 40% depuraciones entre 30
y 59 ml/min. La insuficiencia renal se acompaña de cambios vasculares que pueden empeorar la
evolución incluyendo anormalidades del sistema de coagulación, aumento de calcificaciones
vasculares, disfunción endotelial, mayor estrés oxidativo, resistencia a la insulina,
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (parte 2). Clínica Actualización 2do. semestre 2006
284
hiperhomocistinemia, activación del SNS y del SRA. Puede considerarse al clearance de
creatinina como un indicador de la capacidad funcional cardiaca.
En otro orden de cosas se ha visto que hay una relación inversa entre niveles de acido úrico y
medidas de capacidad funcional en pacientes con IC, probablemente por alteración del
mecanismo oxidativo[216,217]
. La presencia de ácido úrico elevado está fuertemente asociada a
indicadores circulantes de inflamación (IL-6, TNF alfa) y probablemente se vincula con la
presencia aumentada de xantino-oxidasa [217]
.
Se han presentado distintas hipótesis sobre los factores causantes de elevación del ácido úrico
en las enfermedades vasculares. Existe por ejemplo elevación del ácido úrico en la HTA. Se ha
propuesto que la hiperuricemia es consecuencia de estrés oxidativo[217]. Todo lo que aumenta el
ácido úrico provoca disminución del ON.
El acido úrico se encuentra elevado en pacientes con la forma caquéctica de IC, siendo esta
elevación independiente de los diuréticos o de la suficiencia renal[218,219]. En el estudio
Framingham no se ha encontrado relación causal entre el ácido úrico y el desarrollo de
enfermedad coronaria, muerte por enfermedad cardiovascular o por toda causa. Señálase que
cualquier aparente asociación entre estas evoluciones es probablemente debida a la vinculación
del ácido úrico con otros factores de riesgo.
Cuando hay disfunción renal el riesgo de mortalidad aumentada es más evidente cuando la
cifra de creatinina supera 1,3 mg/ml y el valor del clearance de creatinina es inferior a 60/70
ml/min. Es indicativo un ascenso de 0,3 mg/dl en pacientes internados, hecho que ocurre en el 25-
45% de los mismos.. Un aumento de creatinina de tal magnitud tiene una sensibilidad del 65% y
una especificidad del 81% para predecir mayor mortalidad intrahospitalaria. Los pacientes
clínicamente se presentan con una combinación de función renal empeorando, sobrecarga de
volumen y refractariedad a los diuréticos[220].
Según Rauchhaus y col.[221] el sTNF-R1 (receptor soluble 1 del TNF) aumentado es el más
fuerte y seguro premonitor de evolución adversa y riesgo de muerte, independientemente de
marcadores ya establecidos de gravedad de la IC (como la Fr.Ey y el VO2).
Combinación de indicadores
Como se ha visto han habido gran variedad de investigaciones sobre indicadores de mala
evolución y de aumento de mortalidad. En algunos casos se han usado criterios pronóstico
combinados. Para Cohn y col.[52] las disminuciones del Ix-C, del Indice de trabajo sistólico, y de la
Fr.Ey. de ambos ventrículos, asi como el incremento del tamaño de la cavidad ventricular, se
correlacionan directamente con mayor mortalidad en los pacientes con IC. Agrega además el
aumento de la resistencia periférica, de la PW, y de la FC. Según Cohn la evaluación óptima del
riesgo de mortalidad en la IC se hace usando mediciones de Fr.Ey. , VO2pico, RCT, N-A, y por la
presencia de arritmias ventriculares
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Haywood [56] ha sugerido combinar la determinación del VO2 pico con la del Ix-C. Campana
y col[57], señalaron 7 factores de riesgo: 1) etiología; 2) Clase funcional de la NYHA; 3) 3er. Ruido;
4) presión diastólica de la arteria pulmonar; 5) PW ; 6) presión arterial media y 7) VM .
Aaronson y col. [58]
han propuesto estratificar riesgos por hallazgos clínicos y procedimientos
no invasivos : Antecedentes en el interrogatorio de etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey,
presión arterial de reposo, VO2pico, trastorno de conducción intraventricular, y Na+ sérico, a los
que agregan o no la determinación invasiva de la PW. Ponikowski[107] y también Florea y col.[31]
han destacado el importante valor predictivo de la pendiente de VE/VCO2. Este cociente se
correlaciona fuertemente con la capacidad para ejercicio
Fruhwald y col [149], y Maisel y col.[134,155] ha señalado que el aumento de proANP t-a y de BNP,
asociados a parámetros Doppler de disfunción diastólica, indican mal pronóstico,. El proANP t-a
se correlacionó con el diámetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A por Doppler del flujo
transmitral. En el acápite sobre Péptidos natriuréticos, se ha puesto de manifiesto la gran importancia de la determinación de BNP, pro-BNP y Pro-ANP para el diagnóstico y pronóstico
Resumen sobre pronóstico Una vez hecho el diagnóstico de IC se establece un pronóstico de mortalidad francamente
aumentada. La mitad de los pacientes con IC muere a los 4 años del diagnóstico y cuando la
forma clínica es la avanzada aproximadamente el 50% muere al año de establecerse el cuadro.
Se han propuesto numerosos indicadores de mayor riesgo de mortalidad. En la discusión han
aparecido como destacados para el pronóstico la Fr.Ey., el VO2 y el VE/VCO2, y las perturbaciones
del Sistema Nervioso Autónomo. En la evaluación de la enfermedad son importantes algunos
hallazgos semiológicos, la ecocardiografía e importantemente la presencia de incrementos de los
PNs. En el acápite estudiado más arriba sobre arritmias, se ha enfatizado sobre el valor pronóstico
importante de la Fr.Ey, en la predicción de MS. Hay indicadores independientes de mayor riesgo;
y la combinación de los mismos fortalece el valor pronóstico.
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