Biomarcadores. Aplicación clínica

Cáncer de pulmón

Lorena Bellido Hernández Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario de Salamanca.

Grupo CANC-01, IBSAL.

Índice

• Visión global sobre el cáncer de pulmón – Magnitud del problema

– Subtipos de cáncer de pulmón

– Diagnóstico

– Modalidades terapéuticas

• Biomarcadores en cáncer de pulmón y terapia dirigida. – EGFR

– ALK

– ROS-1

– BRAF

– Otros

Magnitud del problema

Factores de riesgo

• Tabaco – Presente en el 80-90%

– Nº cigarrillos, duración

• Factores ocupacionales y ambientales – Asbesto, radón, clorometiléter, hidrocarburos aromáticos

policíclicos, níquel...

• Otros: – Asociación a sarcoidosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar.

Subtipos histológicos

• Carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) 80%

– Carcinoma escamoso o epidermoide

– Adenocarcinoma

– Carcinoma de células grandes

• Carcinoma microcítico de pulmón (CMP)

Clínica

• Manifestaciones locorregionales:

– Tos persistente, disnea, hemoptisis.

– Sobreinfección

– Síndrome de Pancoast

– Compresión de nervios: frénico, vago, recurrente

– Síndrome de vena cava superior

– Afectación pleural, pericárdica...

Clínica II

• Manifestaciones de la enfermedad a

distancia

– Síndrome general

– Según localización de las metástasis

* Síndromes paraneoplásicos

Diagnóstico

• Historia clínica detallada

• Exploración física

• Pruebas complementarias

– Radiografía de tórax

– TC (estudio de extensión)

– RM (determinados casos)

– Gammagrafía ósea

Diagnóstico II

– PAAF guiada por TC o ecografía

– Broncoscopia con biopsia, cepillado bronquial

y broncoaspirado

– Mediastinoscopia

– PET

– Ecobroncoscopia (EBUS)

– Ecoendoscopia (EUS)

Diagnóstico CNMP

Diagnóstico molecular histológico

• EGFR, ALK, ROS-1

– Recomendado en todos los pacientes con histología de

adenocarcinoma, especialmente en las mujeres, no fumadores o poco fumadores y en los exfumadores.

– También en pacientes con carcinoma epidermoide no fumadores.

• BRAF en todos los pacientes con afectación metastásica.

Biopsia líquida

Biopsia líquida: impacto en decisiones clínicas

Determinación de PDL-1

• Expresión del ligando de muerte celular programada 1 (PDL-1) por inmunohistoquímica.

– Biomarcador predictivo de respuesta a inmunoterapia con fármacos que inhiben el eje PD-1/PDL-1

– Expresión dinámica y heterogénea

Biomarcadores-Recomendaciones

Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.

Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.

Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.

Estadificación: TNM AJCC, 8ª ed.

Factores pronósticos

• En estadios precoces:

– Tamaño del tumor

– Afectación ganglionar

– Grado histológico

– Afectación de la pleura visceral

– Invasión vascular

Factores pronósticos

• En enfermedad localmente avanzada o

metastásica:

– ECOG

– Pérdida de peso

– Comorbilidad

Tratamiento

• Cirugía

• Radioterapia

• Tratamiento sistémico

– Quimioterapia

– Antiangiogénicos

– Antidianas moleculares

– Inmunoterapia

Cirugía (CNMP)

• Enfermedad locorregional

– Lobectomía o resección pulmonar anatómica y linfadenectomía

• Enfermedad avanzada:

– Oligometastásica

– Paliativa (compresión medular)

Radioterapia

• Adyuvante

– Márgenes positivos (si macroscópicos: QT+RT)

– N2

• Como tratamiento primario – SBRT, alternativa a cirugía (<5 cm y N0)

– Irresecables: RT + QT, concomitante o secuencial.

Radioterapia II

• Enfermedad oligometastásica

• Profiláctica (CMP)

• Paliativa

Quimioterapia

• Adyuvante

• Neoadyuvante – Estadios IIIA con N2 no bulky

• Concomitante con RT – IIIB

– CMP estadio limitado

Quimioterapia en enfermedad

avanzada • 1ª línea

– Dobletes con platino.

• CNMP: Taxanos, vinorelbina, gemcitabina, pemetrexed.

• CMP: Etopósido

– Monoterapia (edad avanzada, comorbilidad, regular estado general)

• 2ª línea...

Tratamiento del CNMPavanzado en el

año 2000

Tratamiento del CNMP avanzado

actualmente • Quimioterapia

+/- antiangiogénicos

• Terapia dirigida (tumores con mutación tratable)

• Inmunoterapia

+/- quimioterapia

Índice

• Visión global sobre el cáncer de pulmón – Magnitud del problema

– Subtipos de cáncer de pulmón

– Diagnóstico

– Modalidades terapéuticas

• Biomarcadores en cáncer de pulmón y terapia dirigida. – EGFR

– ALK

– ROS-1

– BRAF

– Otros

Dianas moleculares en CNMP

Dr Joel Neal. UpToDate

Cáncer de pulmón: “múltiples

enfermedades infrecuentes”

EGFR mutado

* Epidermal Growth Factor Receptor

• Aprox. 15% de los ADC (caucásicos)

• Mayor frecuencia en: – Adenocarcinoma

– Asiáticos

– Mujeres

– No fumadores

ITK anti-EGFR

• 1ª generación: – Gefitinib

– Erlotinib

• 2ª generación: – Afatinib

• 3ª generación: – Osimertinib

Frente a QT (dobletes con platino):

> Supervivencia libre de progresión

> Tasa de respuestas

< Toxicidad

> Calidad de vida

En 2ª línea (T790M+): mejor que QT En 1ª línea, frente a gefitinib o erlotinib: > Supervivencia libre de progresión > Duración de la respuesta < Toxicidad

Mecanismos de resistencia EGFRm

Tratamiento secuencial en EGFR+

ALK reordenado

* Anaplastic Lymphoma Kinase

• 4-5% de los ADC

• Mayor frecuencia en: – Adenocarcinoma

• Células en anillo de sello/ subtipo acinar

– Pacientes más jóvenes

– No fumadores

Tratamiento ALK+ • ITK 1ª generación:

– Crizotinib

• ITK 2ª generación: – Ceritinib

– Alectinib

– Brigatinib

• ITK 3ª generación: – Lorlatinib

Mejor que QT en 1ª línea y sucesivas (> SV y rtas)

En 1ª línea: mejor que QT ( >SLP y DR)

En 2ª línea, tras crizotinib: mejor que QT (>SLP, >TR)

En 2ª línea, tras crizotinib: mejor que QT (SLP, > rtas SNC, < tox.)

En 1ª línea: mejor que crizotinib (>SLP, < tox., >rtas SNC)

En 1ª línea: mejor que crizotinib (>SLP, >TR y en SNC)

En 2ª línea: mejores resultados que QT.

3ª línea, tras crizotinib y otro ITK de 2ª generación.

2ª línea tras alectinib o ceritinib.

*No ha sido comparado con QT tras resistencia a alectinib, pero resultados

mejores que los observados con QT tras resistencia a otros ITK

Tratamiento secuencial en ALK+

ALK+:¿Qué hacer en la práctica clínica?

ROS-1 reordenado

* c-ROS oncogen 1

• 1-2%

• Más frecuente en: – Adenocarcinoma

– Pacientes más jóvenes

– No fumadores

ITK ROS-1+

• Crizotinib – Mejor que QT.

• Otros “inhibidores de ALK”, no aprobados para ROS-1+: – Ceritinib

– Lorlatinib (actividad tras crizotinib)

• Nuevos inhibidores, en investigación: – Cabozantinib

– Entrectinib, etc

BRAF

UpToDate

BRAF mutados

• 1-3% de CNMP

• Dabrafenib + trametinib

– Eficacia en pacientes pretratados y en 1ª

línea, con mutación V600.

Otras dianas

• Fusión NTRK – 1% CPNM

– Inhibidor TRK: larotrectinib

• HER2 mutado – Trastuzumab

• MET – Crizotinib

– Cabozantinib

• RET – Cabozantinib, vandetanib, alectinib...

Conclusiones

• El conocimiento de las vías moleculares involucradas en la carcinogénesis del cáncer de pulmón ha llevado al desarrollo de tratamientos dirigidos.

• Los biomarcadores más útiles para predecir la eficacia de los tratamientos dirigidos en CNMP son alteraciones genómicas somáticas (“driver mutations”)

– EGFR

– ALK

– ROS-1

– BRAF

• Tratamientos dirigidos: Mayor supervivencia libre de progresión y mayores respuestas, con menor toxicidad respecto al tratamiento con quimioterapia.

¡GRACIAS!