DERIVADOS DE LOS AMINOACIDOS

USMP 2006

Neurotransmisores derivados de la tirosina

Neurotransmisores derivados de la tiroxina

• La mayor parte de la tiroxina que no es incorporada a proteínas es catabolizada para producción de energía.

• Otra ruta significativa de la tiroxina es su conversión a catecolaminas.

• Los neurotransmisores catecolaminas, son dopamina, norepinefrina y epinefrina.

Neurotransmisores derivados de la tiroxina

• La norepinefrina es el neurotransmisor principal de las terminaciones post ganglionares simpáticas. La norepinefrina y su derivado metilado, la epinefrina son almacenados en los nodos sinápticos de las neuronas, que los secretan, sin embargo la epinefrina no es un mediador de las terminaciones simpáticas post ganglionares.

Neurotransmisores derivados de la tiroxina

• La tiroxina es transportada dentro de las neuronas secretoras de catecolamina y las células medulares de las adrenales donde tiene lugar la síntesis de catecolaminas. El primer paso en el proceso , requiere tiroxina hidroxilasa, el que al igual que la fenil alanina hidroxilasa requiere tetrahidrobiopterina como su cofactor.

Neurotransmisores derivados de la tirosina

Neurotransmisores derivados de la tiroxina

• La reacción de hidroxilación , genera DOPA (3,4-dihidro-fenilalanina).

• DOPA decarboxilasa convierte DOPA a dopamina, dopamina b-hidroxilasa convierte dopamina a norepinefrina y la fenil-etanolamina N-metiltransferasa convierte norepinefrina a epinefrina.

Neurotransmisores derivados de la tirosina

Neurotransmisores derivados de la tirosina

• Esta última reacción es una de varias en el organismo que usa donante de grupos metil.(SAM s-adenosil metionina) Generando S-adenosil-homocisteina. Dentro de la sustancia negra y en algunas otras partes del cerebro, la síntesis solamente procede hacia dopamina. Dentro de la médula adrenal la dopamina es convertida a norepinefrina y epinefrina.

Neurotransmisores derivados de la tirosina

• Una vez sintetizadas la dopamina, la epinefrina y la nor-epinefrina, son empaquetadas bajo la forma de gránulos en vesículas celulares. Dentro de estas vesículas , la nor-epinefrina y la epinefrina, son unidas a ATP y a una proteína denominada CROMOGRANINA A.

METABOLISMO DE CATECOLAMINAS

• El metabolismo de estas catecolaminas ocurre a través de las acciones catecolamina-O-metiltransferasa, (COMT) y monoamino oxidasa, (MAO). Ambas enzimas están ampliamente distribuidas en el cuerpo. Sin embargo , la COMT no es encontrada en las terminaciones nerviosas como si lo es la MAO.

Neurotransmisores derivados del triptofano.

• El triptofano sirve como un precursor para la síntesis de serotonina (5-hidroxytriptamina, 5-HT) y melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina).

Neurotransmisores derivados del triptofano.

Neurotransmisores derivados del triptofano.

• La serotonina es sintetizada a través de un proceso de dos pasos comprometiendo una hidroxilación dependiente de tetrahidrobiopterina reacción (catalizada por triptofano 5 mono-oxigenasa: hidroxilasa) y luego una descarboxilación catalizada por L-amino ácido aromático decarboxilasa.

TRIPTOFANO HIDROXILADO Y DECARBOXILADO

• La hidroxilasa , normalmente no esta saturada y como resultado de esto, una incrementada ingesta de triptofano en la dieta, llevara a un incremento en el contenido de serotonina en el cerebro.

Neurotransmisores derivados del triptofano.

• La serotonina esta presente en altas concentraciones en las plaquetas y en el tracto gastrointestinal. Cantidades menores son encontradas en el cerebro y en la retina. Las neuronas que contienen serotonina tienen sus cuerpos celulares en los núcleos de la línea media del tallo cerebral y se proyectan a porciones del hipotálamo, el sistema límbico, la neo-corteza ( neocortex)

y la medula espinal.

• Después de ser liberada desde las neuronas serotoninergicas, la mayor parte de la serotonina liberada es recapturada por un mecanismo activo de reabsorción.

Neurotransmisores derivados del triptofano.

• La función del antidepresivo, Prozac es justamente inhibir este proceso de recaptación, por tanto resultando en una presencia de serotonina prolongada en las uniones sinápticas.

Neurotransmisores derivados del triptofano.

• La melatonina es un derivado de la serotonina dentro de la glándula pineal

( hipófisis ) y la retina, donde se encuentra la enzima necesaria: N-acetiltransferasa. Las células del parénquima de la pineal, secretan melatonina hacia la sangre y el líquido cerebro espinal..

Neurotransmisores derivados del triptofano.

• La síntesis y secreción de la melatonina se incrementa durante los periodos de oscuridad del día y es mantenida a niveles bajos durante las horas de luz. Esta variación diurna de la síntesis de melatonina es manejada por la norepinefrina secretada en los nervios simpáticos post ganglionares, los cuales inervan la pineal.

Neurotransmisores derivados del triptofano.

• Los efectos de la norepinefrina son llevados a cabo por su interacción con los receptores beta adrenergicos. Estos llevan al incremento de los niveles de cAMP (cíclico), el que finalmente activa la N-acetil transferasa requerida para la síntesis de melatonina.

• La melatonina funciona inhibiendo la síntesis y secreción de otros neurotransmisores tales como la dopamina y GABA

Biosíntesis de Creatina

• La creatina es sintetizada en el hígado por metilacion del guanidoacetato usando donante de metilos.

• Guanidoacetato por si mismo es formado en el riñón a partir del aminoácido ARGININA y GLICINA.

Biosíntesis de Creatina

Biosíntesis de Creatina

• La creatina es usada como una forma de deposito de fosfatos de alta energía. El fosfato es transferido desde al ATP a la creatina , generando creatina fosfato, a trabes de la acción de la cretainafosfokinasa. La reacción es reversible de manera tal que cuando hay una gran demanda de energía, (durante la contracción muscular) la creatina fosfato , dona su fosfato al ADP convirtiéndolo en ATP..

Biosíntesis de Creatina

• La creatina y la creatina fosfato se encuentran en el tejido muscular, cerebro y sangre. La creatinina se forma en el músculo a partir de la creatina fosfato por una reacción (deshidratación) no enzimática y subsecuente perdida de fosfato. La cantidad de creatinina así formada , es producida en relación a la masa muscular y es relativamente constante de día a día.

Biosíntesis de Creatina

• La creatinina es excretada por los riñones siendo su nivel de excreción una medida de la función renal.

• Depuración de creatinina.

• Dep. de Creatinina = Vol. min. X CO / CS

• Vol. orina: 1500 ml en 24 horas.

• Creatinina orina: 75 mg/dl

• Creatinina suero: 1.1 mg/dl

• Vol. / min. = Vol. Orina de 24 horas / 1440

• 1500 / 1440 = 1.04 ml / min

• Dep. De creat = 1.04 X 75 / 1.1

• Dep. de creat = 70.90 ml / min

Nucleotidos.

• Los requerimientos metabólicos para los nucleótidos, así como de sus bases, pueden ser introducidos por la ingesta dietaria o por síntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular.

Nucleótidos.• La habilidad para producir nucleótidos , a

partir de fuentes corporales, evita los requerimientos nutricionales.

• De manera que las bases púricas y pirimidínicas no son requeridas en la dieta.

• Por tanto las vías metabólicas son la fuente mayor de nucleótidos para la síntesis de DNA y RNA y cofactores de enzimas.

Sobre el DNA y RNA...

• Endonucleasas:

Produciendo oligonucleotidos

• Fosfodiesterasas --- --- --- ---

Produciendo nucleótidos libres - - - - - - -

• Nucleosido fosforilasas

Los nucleótidos son hidrolizadas, finalizando en ribosa-1-fosfato y bases libres.

Nucleotidos.

• Si los nucleótidos y / o las bases no son reutilizados, las bases púricas son degradadas a acido úrico y las pirimidinas a b-aminioisobutirato , NH3 y CO2.

• La vía de la ingesta o la de síntesis de novo de las purinas y pirimidinas llevan a la producción de nucleosido-5'-fosfatos vía la utilización de un azúcar activado como intermediario y una enzima denominada fosforibosil-transferasas. El azúcar activado usado es la 5-fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP.

• PRPP es generada por la acción de la PRPP sintetasa y requiere energía en forma de ATP tal como se muestra:

• ribosa-5-fosfato + ATP -------> PRPP + AMP

La síntesis de la primera purina es la inosina monofosfato, IMP se inicia con 5-fosfo-a-ribosil-1-pirofosfato, PRPP. Vía una serie de reacciones que usan ATP, derivados tetrahidrofolatos (THF), glutamina, glicina y aspartato esta vía metabólica lleva a IMP. Las dos enzimas indicadas con las letras A y B fijan las velocidades límite del proceso de síntesis del ciclo del nucleótido purínico.

• adenosina fosforibosiltransferasa (APRT), cataliza la siguiente reaccion:

• adenina + PRPP <-----> AMP + PPi

• hypoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT), cataliza la siguiente reacción:

• hipoxantina + PRPP <------> IMP + PPi

• guanina + PRPP <--------> GMP + PPi