- 1. Farmacologa de la disfuncin erctil oxido ntrico Integrantes:
-Carlos Alvarado -Cesar Del Castillo -Nohely Cucho -Miguel
Montenegro -Paula Otero-Maximilian Rodrguez -Paola Sandoval
2. Introduccin
- La disfuncin erctil se refiere a la incapacidad de lograr o
mantener una ereccin lo suficientemente rgida para el coito, la
eyaculacin o ambas.
- Es importante mencionar que una falla en este mecanismo
bioqumico, ya sea por la ausencia de alguna molcula, como el NO,
impedir una correcta funcin de nuestro organismo, es por esta razn
que los tratamientos para problemas como la disfuncin erctil se
basan en reemplazar sustancias que pueden estar ausentes o
simplemente administrando frmacos que eviten la accin de algn
factor contrarregulador que impida que se mantenga alguna
funcin.
3. Fisiologa de la ereccin
- Tejido erctil: Sistema de trabculas por las que circula
sangre
- La ereccin se produce por
-
- Relajacin del msculo liso no vascular del pene
-
- Irrigacin de los senos cavernosos y esponjosos por las arterias
profundas.
-
- Compresin de las venas perifricas, entonces ya no se puede
drenar la sangre.
4. xido Ntrico
- Molcula con funciones de sealizacin.
- Se origina a partir de la L-arginina y de varios donadores de
NO. Esta reaccin mediada por una enzima llamada sintasa de xido
ntrico NOS.
- En el sistema nervioso perifrico acta sobre neuronas no
adrenrgicos no colinrgicas NANC.
- La ereccin del pene es producida por la liberacin de NO a
partir de las neuronas NANC, ya que promueve la relajacin del
msculo liso.
- La disfuncin erctil puede estar relacionada a la prdida de la
funcin de las NANC, por lo tanto no se libera NO y no se produce
relajacin muscular.
5. xido Ntrico
- Activa a la guanililciclasa que incrementa las concentraciones
intracelulares de cGMP.
- GMPc activa la PKG ellos promueve la desfosforilacin de la
cadena ligera de miosina, impidiendo la interaccin de sta con la
actina.
- Conduce a la relajacin del msculoliso no vascular de los
cuerpos cavernosos y esponjoso.
- Esta relajacin permite el flujo de sangre.
- La fosfodiesterasa degrada el GMPc, por lo que interrumpe la
ereccin.
6. Fisiopatologa de la Disfuncin Erctil
- Existen tres mecanismos bsicos:
-
- Incapacidad para iniciar la ereccin
-
- Incapacidad para almacenar un volumen de sangre suficiente en
la red de trabculas
7. Causa Vascular
- Es la causa ms frecuente, se debe a la alteracin de los flujos
sanguneos del pene.
-
- Pueden disminuir el flujo sanguneo, dando lugar a una rigidez
menor.
-
- Un flujo de salida excesivo por las venas, por relajacin
insuficiente del msculo liso trabecular.
- Las alteraciones estructurales de los componentes fibroelsticos
de los cuerpos pueden producir disminucin de la distensibilidad y
la imposibilidad de comprimir las venas de la tnica albugnea.
8. Diabetes
- La relacin entre la diabetes y la disfuncin erctil se debe
-
- Complicaciones vasculares y neurolgicas vinculadas a la
diabetes.
-
- Se observa que los diabticos tienen cantidades reducidas de
sintasa del xido ntrico en el endotelio y en el tejido
nervioso.
9. Causas relacionadas con frmacos
-
- Antihipertensivos: diurticos tiazdicos y los bloqueadores
-adrnergicos.
- Actan reduciendo la presin arterial plvica, que es importante
en el desarrollo de la rigidez del pene.
-
- Los estrgenos, los agonistas de la GnRH, los antagonistas H 2y
la espironolactona producen DE impidiendo la produccin de
gonadotropina o bloqueando la accin andrgena.
-
- Los antidepresivos y antipsicticos se asocian con problemas en
la ereccin, la eyaculacin, el orgasmo y el deseo sexual.
10. CAUSA NEURGENA
- Seales parasimpticas producen la liberacin de NO
- Relajacin del msculo liso
- Dao en algn nivel de la seal nerviosa
11. CAUSA NEURGENA
12. CAUSA ENDOCRINA
- Los andrgenos aumentan la libido
- Individuos con castracin total pueden tener erecciones
- Niveles normales de testosterona en los varones de avanzada
edad
13. CAUSA ENDOCRINA
14. CAUSA PSICGENA
- Estimulacin simptica excesiva
- Aumento del tono muscular liso del pene.
- Presencia de un componente psicgeno desencadenante de la
enfermedad.
15. CAUSA PSICGENA
- Angustia por el desempeo (ansiedad)
16. FARMACOCINTICA 17. Sildenafilo
-
- Mxima absorcin en plasmamedia de 60 minutos en ayunas
-
- Cuando se toma con comida alta en grasasabsorcin se reduce en
29%
-
- Biodisponibilidad absoluta : alrededor del 40%
-
- Volumen de distribucin : 105 L
-
- Tanto Sildenafilo como su metabolito principal N-desmetil
circulan casi completamente (96%) unidos a las protenas
plasmticas.
- Basndose en mediciones de voluntarios sanos 90 minutos despus
de la administracin, menos del 0.001% de la dosis administrada
puede aparecer en el semen de los pacientes.
18.
-
- P rincipalmente : citocromo P450 (CYP) isoformas CYP3A4 (ruta
mayor) y CYP2C9 (ruta menor)
-
- Inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento
del Sildenafilo.
-
- Despus de la administracin oral o intravenosa, el Sildenafilo
se excreta predominantemente como metabolitos en las heces (aprox.
80% de la dosis oral administrada) y en menor grado en la orina
(aprox. 13% de la dosis oral administrada).
19. Vardenafilo
-
- Es rpida, con biodisponibilidad absoluta de 15% aprox.
-
- Concentracin mxima en plasma : tiempo medio 1 hora
-
- Comidas con alta cantidad de grasas disminuye la concentracin
mxima en 18-50%.
-
- Media del volumen de distribucin del estado de equilibrio es
208 litros
-
- El Vardenafilo y su mayor metabolito M1 tienen una alta tasa de
unin a protenas plasmticas (95%)unin es reversible y no depende de
la concentracin total de la droga.
-
- En pacientes sanos se encontr un promedio de 0.00018% de la
dosis administrada, en semen luego de 1.5 horas de la
administracin.
20.
-
- Principalmente por la enzima heptica CYP3A4, con contribucin de
las isoformas CYP3A5y CYP2C.
-
- Su principal metabolito: M1
-
-
- Se produce por la desetilacion de la fraccin de piperezina del
Vardenafilo
-
-
- Representa el 26% de la dosis administrada
-
-
- Tiene menos potencia inhibitoria de la PDE5solo representa un
7% de efecto farmacolgico total.
-
- Media del aclaramiento del cuerpo : 56 Litros/Hora
-
- Vida media terminal del Vardenafilo y su principal metabolito
(M1) : 4-5 horas
-
- 91 95% de la dosis administrada se elimina por las heces, y
entre el 2-6% se excreta por la orina.
21. Tadalafilo
-
- Luego de la administracin oral, la concentracin mxima en plasma
se logra en un tiempo medio de 2 horas
-
- Biodisponibilidad: an no ha sido determinada
-
- Los alimentos no influyen en la absorcin, por lo que se puede
tomar con o sin alimentos.
-
- Volumen de distribucin aprox. : 63 litros
-
- En concentraciones teraputicas el 94% del Tadalafilo en plasma
se encuentra unido a protenas, y menos del 0.0005% de la dosis
administrada se encuentra en el semen de sujetos saludables.
22.
-
- Principalmente por CYP3A4 a un metabolito catecolsufre
metilacin y glucuronidacinforma metilcatecol y metilcatecol
conjugado glucurnido respectivamente.
-
- Principal metabolito circulante : glucurnido metilcatecol.
-
- Concentraciones de Metilcatecol : menos del 10% de las
concentraciones de glucurnido.
-
- Media del aclaramiento oral : 2,5 litros/hora
-
- Vida media terminal : 17,5 horas en sujetos sanos.
-
- Se excreta principalmente como metabolitos
-
- Aprox. 61% de la dosis se excreta por las heces, y en menor
medida en la orina (aprox. 36% de la dosis).
23. FARMACODINMICA 24. SILDENAFILO
- Relajacin del msculo liso
activa Sildenafil PDE5 cGMP degrada incrementa 25.
SILDENAFILO
- Inhibicin de PDE5 por sildenafilo no tiene efecto en ausencia
de estimulacin sexual.
- Sildenafilo es selectivo para PDE5, su efecto es mas potente
que en las otras fosfodiesterasas.
- A dosis teraputicas tambin puede inhibir a PDE6
-
-
- involucrada en la fototransduccin
26.
-
-
- msculo liso del cuerpo cavernoso (pene)
-
-
- Msculo liso vascular y visceral
-
-
- Pulmn, cerebelo, rin, pncreas
-
-
- Su funcin es degradar al cGMP
-
-
- Su inhibicin provoca la ereccin del pene
Fosfodiesterasa Tipo5 27. Vas de control de la ereccin 28.
Mecanismo de ereccin del pene A. Estado flcido : arterias,
arteriolas y sinusoides se encuentran contrados. Los plexos venosos
intersinusoidales y subtunicales estn dilatados de forma normal,
dejando pasar el flujo sanguneo libremente.B. En el estado erecto
:msculos de la pared sinusoidal y arteriolas se relajan,
permitiendo el paso mximo de flujo sanguneo. La mayora de vnulas se
encuentran comprimidas por los sinusoides distendidos y por la
tnica albugnea. Esto reduce efectivamente la capacidad venosa al
mnimo. 29.
- El tejido erctil del pene est rodeado de fuertes revestimientos
fibrosos
- Accin del Sildenafilosolo si hay ONcomo respuesta a un estimulo
sexual.
30.
- En un estudio realizado con pacientes de disfuncin erctil de
diversas causas:
31.
- En otros ensayos: se demostr que dosis de 25mg, 50mg y 100mg
pueden causar una baja en la presin sangunea (menos 8.3/5.3 en la
presin sistlica/diastlica)
- Efectos no estn relacionados con la concentracin plasmtica ni
el dosaje
- Efectos an ms graves fueron registrados en pacientes con
prescripcin de nitratos
32. Tadalafilo
- Relajacin del msculo liso
activa Tadalafilo PDE5 cGMP degrada incrementa 33.
Tadalafilo
- Inhibicin de PDE5 por Tadalafilo no tiene efecto en ausencia de
estimulacin sexual.
- Tadalafilo es selectivo para PDE5, su efecto es mas potente que
en las otras fosfodiesterasas.
- A dosis teraputicas tambin puede inhibir a PDE11A1 y en menor
grado a PDE11A4 (subtipos de la enzima fosfodiesterasa tipo
11)
- PDE11: en la prstata, testculos, msculo esqueltico
- Las consecuencias fisiolgicas de la inhibicin dePDE11 todava no
han sido definidas
34.
- Efecto clnico como inhibidor de PDE5 = al del Sildenafilo
-
- 20mg de Tadalafilo no induce alteraciones significativas en la
presin sangunea ni en la frecuencia cardiaca.
-
- no ocasiona deterioro en la discriminacin de los colores
(azul/verde), ni ejerce cambios en la agudeza visual, etc
-
- no modifica la cantidad/motilidad/morfologa de los
espermatozoides
- Sin embargopotenciador de los efectos hipotensivos de los
nitratos
35. VARDENAFILO
- Relajacin del msculo liso
activa Vardenafilo PDE5 cGMP degrada incrementa 36.
VARDENAFILO
- Inhibicin de PDE5 por vardenafilo no tiene efecto en ausencia
de estimulacin sexual.
- Vardenafilo es selectivo para PDE5, su efecto es mas potente
que en las otras fosfodiesterasas.
- A dosis teraputicas tambin puede inhibir a PDE6
37.
- Mismos efectos clnicosen la disfuncin erctil que el Sildenafilo
y Tadalafilo (inhibidores de PDE5). Sin embargo:
-
- Vardenafilo 20 mgefectos hipotensivosmenos 7mmHg/8mmHg en la
presin sistlica/diastlica
-
- Potenciador de los efectos hipotensivos de los nitratos
-
- Prueba de esfuerzo a pacientes con enfermedad coronaria a
quienes se les dio 10mg o 20mg de Vardenafilono altera el tiempo de
esfuerzo.
-
- Efectos transitorios en la visin (como el efecto halo azul)
proporcionales a la dosis y los niveles de concentracin
plasmtica.
38. Contraindicaciones
- Puede ocasionar hipersensibilidad al principio activo.
- La administracin concomitante de vardenafilo + nitratos o con
los que liberan xido ntrico (como el nitrito de amilo) en
cualquiera de sus formas est contraindicada.
- No se ha estudiado la seguridad de vardenafilo en los
siguientes subgrupos de pacientes
- y por lo tanto, hasta que se disponga de informacin adicional,
su uso est
- insuficiencia heptica grave (Child-Pugh C),
- insuficiencia renal terminal que requiera dilisis,
- hipotensin (presin arterial