Post on 11-Mar-2015
EFECTOS BIOLÓGICOS EFECTOS BIOLÓGICOS
DE LAS DE LAS ADIPOQUINASADIPOQUINAS
Sonia Arilla LunaSonia Arilla Luna
Laura Botello MorteLaura Botello Morte
ADIPOQUINASADIPOQUINAS
SÍNDROME METABÓLICOSÍNDROME METABÓLICO Resistencia periférica a Resistencia periférica a
insulina insulina Intolerancia a Intolerancia a la glucosala glucosa
HiperinsulinemiaHiperinsulinemia Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2 DislipidemiaDislipidemia Hipertensión arterialHipertensión arterial Enfermedad coronariaEnfermedad coronaria
OBESIDAD CENTRALOBESIDAD CENTRAL
Criterios propuestos por la OMS para Criterios propuestos por la OMS para
el diagnóstico del SM.el diagnóstico del SM. Parámetros principalesParámetros principales
Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2hr post-carga ≥140 mg/dl2hr post-carga ≥140 mg/dl
Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normalResistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal Captación de Captación de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémicoglucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémico
Otros parámetrosOtros parámetros Hipertensión arterialHipertensión arterial ≥140/90 mmHg ≥140/90 mmHg TriglicéridosTriglicéridos ≥150 mg/dl ≥150 mg/dl Colesterol de HDL (C-HDL)Colesterol de HDL (C-HDL) Hombres < 35 mg/dl Hombres < 35 mg/dl
Mujeres < 39 mg/dl Mujeres < 39 mg/dl Obesidad abdominalObesidad abdominal Circunferencia abdominal (cresta ilíaca) Circunferencia abdominal (cresta ilíaca)
Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30
kg/m2kg/m2 MicroalbuminuriaMicroalbuminuria Excreción urinaria de albúmina ≥ 20µg/min Excreción urinaria de albúmina ≥ 20µg/min
ADIPONECTINAADIPONECTINA Sintetizada por tejido Sintetizada por tejido
adiposo blancoadiposo blanco
247aminoácidos, 30kDa247aminoácidos, 30kDa
Gen apM1, locus3q27 Gen apM1, locus3q27
relación con diabetes!relación con diabetes!
(mutaciones (mutaciones hipoadiponectinemia)hipoadiponectinemia)
Hidroxilada y glicosilada para Hidroxilada y glicosilada para tener actividadtener actividad
OLIGOMERIZACIÓNOLIGOMERIZACIÓN
Forma Forma GLOBULARGLOBULAR resulta de digestión con tripsina resulta de digestión con tripsina TRÍMEROS en músculo estimulan TRÍMEROS en músculo estimulan ββ-oxidación-oxidación HEXÁMEROS (HEXÁMEROS (LMWLMW) en hígado evitan salida de glucosa) en hígado evitan salida de glucosa Cantidad Cantidad HMWHMW aumentada en mujeres, y en tratamiento aumentada en mujeres, y en tratamiento
ADIPONECTINAADIPONECTINA 0.01% proteínas 0.01% proteínas
plasmáticasplasmáticas Nivel circulante en Nivel circulante en
plasma 5-30 plasma 5-30 g/mlg/ml
(10-30 nM)(10-30 nM) No circulan los No circulan los
monómerosmonómeros Relación inversa con IMCRelación inversa con IMC Mujeres tienen niveles más elevados Mujeres tienen niveles más elevados
(dimorfismo sexual)(dimorfismo sexual)
RECEPTORES ADIPONECTINARECEPTORES ADIPONECTINA AdipoR1AdipoR1 fundamentalmente en músculo fundamentalmente en músculo
esquelético, se une mejor a la forma globular.esquelético, se une mejor a la forma globular. AdipoR2AdipoR2 predomina en hígado, mayor afinidad predomina en hígado, mayor afinidad
por la forma completa. por la forma completa.
EFECTOS BIOLÓGICOSEFECTOS BIOLÓGICOS
MODELO DE ACCIÓNMODELO DE ACCIÓN
ACC ACC : Acetil-CoA : Acetil-CoA CarboxilasaCarboxilasa
AMPKAMPK : Quinasa : Quinasa dependiente de dependiente de AMPAMP
CTP1CTP1 : Carnitina : Carnitina Palmitoil Palmitoil TransferasaTransferasa
p38MAPKp38MAPK: Quinasa : Quinasa p38 activada por p38 activada por mitógenomitógeno
PPARPPAR: Receptor: Receptor activador de activador de Proliferación de Proliferación de PeroxisomasPeroxisomas
MODELO DE ACCIÓNMODELO DE ACCIÓN
MODELOS DE ACCIÓNMODELOS DE ACCIÓN
ADIPONECTINA Y OBESIDADADIPONECTINA Y OBESIDAD Relación inversa entre Relación inversa entre
nivel adiponectina y nivel adiponectina y grasa corporalgrasa corporal TNFTNF inhibe su expresión inhibe su expresión
Situación reversible:Situación reversible: ↓↓adiponectina conforme se adiponectina conforme se
va haciendo obesova haciendo obeso ↑↑adiponectina y adiponectina y
sensibilidad insulina al sensibilidad insulina al perder pesoperder peso
(↓ 21% IMC , ↑ 42% Ad)(↓ 21% IMC , ↑ 42% Ad)
ADIPONECTINA Y DISLIPEMIAADIPONECTINA Y DISLIPEMIA En músculo En músculo
↑↑ββoxidaciónoxidación Relación inversa con Relación inversa con
LDL y TG, y positiva LDL y TG, y positiva con HDLcon HDL
TNFTNF inhibe inhibe promotores activos promotores activos reduce expresión reduce expresión y secreción y secreción adiponectinaadiponectina
ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSISADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS
Ratones ApoE-/- + Ad Ratones ApoE-/- + Ad menor susceptibilidad enfermedad menor susceptibilidad enfermedad Forma GLOBULAR inhibe las lesiones ateroscleróticas:Forma GLOBULAR inhibe las lesiones ateroscleróticas:
↓↓ expresión de moléculas de adhesión expresión de moléculas de adhesión Bloquea la migración y activación de células de músculo liso vascularBloquea la migración y activación de células de músculo liso vascular Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL
de macrófagos evitando formación de células espumosasde macrófagos evitando formación de células espumosas
ADIPONECTINA E INSULINAADIPONECTINA E INSULINA
Incrementa la fosforilación Incrementa la fosforilación del receptor de insulinadel receptor de insulina
Estimula sensibilidad a Estimula sensibilidad a insulina por ↓producción insulina por ↓producción hepática de glucosa.hepática de glucosa.
Hipoadiponectinemia Hipoadiponectinemia produce resistencia a produce resistencia a insulinainsulinahiperinsulinemiahiperinsulinemia
ADIPONECTINA Y DIABETESADIPONECTINA Y DIABETES
Relación genética Relación genética hipoadiponectinemia y hipoadiponectinemia y diabetes tipo IIdiabetes tipo II
Pacientes con Pacientes con diabetes tipo I (insulino diabetes tipo I (insulino dependientes) dependientes) presentan niveles presentan niveles elevados de elevados de adiponectina circulanteadiponectina circulante
TRATAMIENTOTRATAMIENTO Tiazolidindionas (TZDs)Tiazolidindionas (TZDs)
↑↑adiponectina y ↓TNFadiponectina y ↓TNF mejoran sensibilidad mejoran sensibilidad
periférica a insulinaperiférica a insulina inhiben gluconeogénesisinhiben gluconeogénesis ↓↓FFA circulantesFFA circulantes
TIAZOLIDINDIONASTIAZOLIDINDIONAS
Rimonabant es Rimonabant es antagonista de antagonista de receptores receptores cannabinoidescannabinoides
TDZs ejercen su TDZs ejercen su efecto a través del efecto a través del PPARPPAR:: activación promotoractivación promotor maduración adipocitomaduración adipocito ↑↑AdipoR1 en tejido AdipoR1 en tejido
adiposo, pero ↓ en adiposo, pero ↓ en músculomúsculo
DNA
PPAR
Captación de glucosa( GLUT-1 y 4)
Glucosa
Insulina
Maduración de adipocitos
Lipolisis Ac. grasoslibres
+
+
+
--
Tiazolidinedionas
La La LeptinaLeptina
¿Qué es?¿Qué es? ¿Qué estimula su síntesis y secreción?¿Qué estimula su síntesis y secreción? ¿Cómo actúa?¿Cómo actúa? ¿En qué participa y qué consecuencias ¿En qué participa y qué consecuencias
tiene su fallo?tiene su fallo? TratamientoTratamiento
¿ Qué es?¿ Qué es? Codificada por gen Codificada por gen ob ob en sus exones en sus exones
2-32-3
Péptido glucosilado de 167 Péptido glucosilado de 167 aminoácidos(madura 146aá,16kD)aminoácidos(madura 146aá,16kD)
4 alfa-hélices4 alfa-hélices
Pocas diferencias interespeciesPocas diferencias interespecies
La primera publicación de esta La primera publicación de esta hormona se sitúa hacia 1994hormona se sitúa hacia 1994
¿Qué estimula su síntesis y ¿Qué estimula su síntesis y secreción?secreción?
Se secreta por el tejido adiposo Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB)blanco(TAB)→ Informa del → Informa del tamaño del tejido adiposotamaño del tejido adiposo
Más leptina en tejido Más leptina en tejido subcutáneo que visceralsubcutáneo que visceral
En menor medida por: En menor medida por: Tejido adiposo marrónTejido adiposo marrón La placentaLa placenta El hipotálamoEl hipotálamo La hipófisisLa hipófisis Músculo esqueléticoMúsculo esquelético Mucosa gástricaMucosa gástrica Epiltelio mamarioEpiltelio mamario Células estelares del hígadoCélulas estelares del hígado
↑↑depósito graso ↑leptina depósito graso ↑leptina plasmática ↑TG en adipocitoplasmática ↑TG en adipocito
¿Qué estimula su síntesis ¿Qué estimula su síntesis y secreción?y secreción?
Secrección pursátil Secrección pursátil ↑↑tras ingestas, en ayunas tras ingestas, en ayunas ↓ ↓↓ ↓ para generar respuestas de para generar respuestas de
recuperaciónrecuperación(Cambios más pronunciados en mujeres que en hombres)(Cambios más pronunciados en mujeres que en hombres)
Se regula su síntesis por:Se regula su síntesis por: Estimulan:Estimulan:
Glucocorticoides(exceso-inhiben)Glucocorticoides(exceso-inhiben) InsulinaInsulina Infecciones (citoquinas como TNF e Infecciones (citoquinas como TNF e
IL-1)IL-1) Hipoxia (la placentaria)Hipoxia (la placentaria) Alimentación, CCK, Gastrina Alimentación, CCK, Gastrina
(plasmática)(plasmática) Inhiben:Inhiben:
AMPcAMPc GHGH CatecolaminasCatecolaminas Frío y ejercicio exhaustivoFrío y ejercicio exhaustivo
Viaja ligada a albúmina o libreViaja ligada a albúmina o libre
¿ Cómo actúa?¿ Cómo actúa?
Reconoce células que expresan el receptor para ellaReconoce células que expresan el receptor para ella Expresado en un amplio número de tejidosExpresado en un amplio número de tejidos
Existen al menos 6 isoformas del mismoExisten al menos 6 isoformas del mismo Posee 3 dominiosPosee 3 dominios
Lo codifica el Gen db que consta de 18 exonesLo codifica el Gen db que consta de 18 exones
Las formas cortas (pierden a partir de punto de Las formas cortas (pierden a partir de punto de divergencia,aá 29)se encuentran en diferentes divergencia,aá 29)se encuentran en diferentes tejidos y se relacionan con el transporte de la tejidos y se relacionan con el transporte de la leptinaleptina
Las formas largas predominan en el hipotálamo(sobre Las formas largas predominan en el hipotálamo(sobre
todo en núcleo arcuado y paraventricular y actúan a nivel todo en núcleo arcuado y paraventricular y actúan a nivel del SNC.del SNC.
¿ Cómo actúa?¿ Cómo actúa? Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo
para que transmita la señal.para que transmita la señal. Transducción de señalTransducción de señal
Sistema JAK/STATSistema JAK/STAT Sistema Ras-MAPKSistema Ras-MAPK KKATPATP(no transcripción)(no transcripción)
KKATP ATP dependiente de Ca dependiente de Ca 2+2+
¿ En qué participa y qué ¿ En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo?consecuencias tiene su fallo?
Funciones que lleva a Funciones que lleva a cabo:cabo:
Regulación de la ingesta y del Regulación de la ingesta y del gasto energético :gasto energético : Control neuronalControl neuronal Metabolismo glucosaMetabolismo glucosa Lipólisis y termogénesisLipólisis y termogénesis
Angiogénesis, fibrogénesis y Angiogénesis, fibrogénesis y control de tensión arterialcontrol de tensión arterial
Inmunidad e inflamaciónInmunidad e inflamación Reproducción y desarrollo Reproducción y desarrollo
gonadalgonadal
Regulación de la ingesta y del gasto energéticoRegulación de la ingesta y del gasto energético
Regulación lenta, controlando la estabilidad de los depósitos grasos.Regulación lenta, controlando la estabilidad de los depósitos grasos. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético.Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético. Su activación inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de grasa)Su activación inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de grasa) La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema transportador La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema transportador
mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo. mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo. El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo. El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo. Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la energía: arcuato Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la energía: arcuato
(ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).(ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).
Regulación de la ingesta y del gasto energéticoRegulación de la ingesta y del gasto energético
Vías aferentes: Vías aferentes: estímulos neurosensorialesestímulos neurosensoriales estímulos metabólicosestímulos metabólicos estímulos hormonales periféricos como los niveles de estímulos hormonales periféricos como los niveles de
leptina, insulina y otrosleptina, insulina y otros
Vías eferentesVías eferentes nervios vagales y simpáticosnervios vagales y simpáticos ejes psiconeuroendocrinosejes psiconeuroendocrinos
Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden): la leptina(de primer orden): Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito). Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito). Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)
Neuronas de primer ordenNeuronas de primer orden
LHA/PFA
PVN
ARC
LEPTINA
+-
NPY/AGRP POMC/CART
Regulación de la ingesta Regulación de la ingesta y del gasto energéticoy del gasto energético
Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo sobre Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo sobre otras neuronas en los centros LHA y PVNotras neuronas en los centros LHA y PVN
Los encargados de Los encargados de continuar la respuesta son:continuar la respuesta son: TRH(horm liberadora TRH(horm liberadora
trofina)trofina) CRH(Horm liberadora CRH(Horm liberadora
corticotrofina)corticotrofina) MCH(horm concent de MCH(horm concent de
melaninamelanina OrexinaOrexina
Tejido adiposo
Baja expresión Leptinas alta expresión Leptinas
Hipotálamo(Núcleo arqueado)
POMC/CARTNPY/AGRP
Expresión Neuropéptidos
Expresión NeuropéptidosIngesta
GASTO ENERGETICOGASTO ENERGETICO
El resultado El resultado es:es:
Acción en el metabolismo Acción en el metabolismo de los lípidosde los lípidos
Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD –1 e Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD –1 e
inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibición de ACC llevará inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibición de ACC llevará a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la activación de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los activación de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los AG a la mitocondria donde se oxidarán .Además , el descenso en AG a la mitocondria donde se oxidarán .Además , el descenso en malonil -CoA decrecerá la biosíntesis de AG.malonil -CoA decrecerá la biosíntesis de AG.
Estimula la lipólisis en el Estimula la lipólisis en el adipocito (leptina inhibe la adipocito (leptina inhibe la SCD-1)y la liberación de AG aSCD-1)y la liberación de AG a tejidos periféricos, músculos tejidos periféricos, músculos e hígado donde se oxidarán.e hígado donde se oxidarán.
Estimula la termogénesis en Estimula la termogénesis en TA al inducir la expresión de TA al inducir la expresión de la proteína desacopladora la proteína desacopladora mitocondrial UCP-1.mitocondrial UCP-1.
Provoca modificación del Provoca modificación del reparto lipídico en el tejido reparto lipídico en el tejido muscularmuscular
Acción en metabolismo Acción en metabolismo glucídicoglucídico Aumenta la captación de glucosa Aumenta la captación de glucosa
por los tejidos.por los tejidos. Inhibe la secreción de insulina por Inhibe la secreción de insulina por
las células b-pancreáticas. las células b-pancreáticas. Mecanismo de RETROCONTROL Mecanismo de RETROCONTROL
Los niveles de insulina plasmática y Los niveles de insulina plasmática y la resistencia insulínica se asocian la resistencia insulínica se asocian con concentraciones elevadas de con concentraciones elevadas de leptinaleptina
La administración de leptina La administración de leptina exógena normaliza la hiperglucemia exógena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en y la hiperinsulinemia observada en los modelos animales de obesidad los modelos animales de obesidad genética. genética.
Otras:Otras: Actuación en angiogénesisActuación en angiogénesis
Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas y la angiogénesis. hematopoyéticas y la angiogénesis.
Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión. a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión.
Exceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos Exceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos Actuación sistema inmuneActuación sistema inmune
Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de monocitos y Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la liberación de algunas linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la liberación de algunas citoquinas inflamatoriascitoquinas inflamatorias
Actuación en aparato reproductorActuación en aparato reproductor Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femeninaInforma de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina Estimulación de la función gonadal para la reproducción.Estimulación de la función gonadal para la reproducción. Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona
en el testículo y de estrógenos en el ovario).en el testículo y de estrógenos en el ovario). Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto, Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto,
asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No sólo da disfunción ausencia de No sólo da disfunción ausencia de tejido adiposo.Con obesidad también hay disfuncióntejido adiposo.Con obesidad también hay disfunción
Otras accionesOtras acciones Efectos sobre otros órganos endocrinos Efectos sobre otros órganos endocrinos
Leptina y su disfunciónLeptina y su disfunción
• Las leptinas tienen important papel en el control de muchas rutas • Personas presentan enfermedad por factores sociales, culturales y
genéticos.• El problema en la implicancia genética, más bien reside en un
estado de resistencia a la leptina más que un déficit de la mismaEsta resistencia puede incluir:
• defectos en la leptina• defectos en el transporte• alteraciones a nivel del receptor o postreceptor• una señal hipotalámica reducida
(up regulation de los inhibidores de leptina)
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
La patología de la leptina se La patología de la leptina se centra en la obesidad porque centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa.es donde tiene incidencia directa. Los individuos obesos Los individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su
acción.Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina acción.Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina per se per se no no sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos)deficiencia de la hormona que son casos muy escasos)
Sólo se puede dar inyectada. Sólo se puede dar inyectada. Alternativa sería la terapia génica, la incorporación de leptina de Alternativa sería la terapia génica, la incorporación de leptina de
segunda generación, inyección intramuscular del gen de la leptina o segunda generación, inyección intramuscular del gen de la leptina o la expresión del gen por de infección con adenovirus o virus adeno-la expresión del gen por de infección con adenovirus o virus adeno-asociados asociados
CONCLUSIONESCONCLUSIONES Adiponectina y leptina son piezas clave en Adiponectina y leptina son piezas clave en
la homeostasis glucídica y lipídica así la homeostasis glucídica y lipídica así como en otros muchos procesos como en otros muchos procesos metabólicosmetabólicos
Un error en algún punto de su mecanismo Un error en algún punto de su mecanismo de acción contribuye al síndrome de acción contribuye al síndrome metabólicometabólico
Administración de leptina y adiponectina Administración de leptina y adiponectina exógenas o tratamiento con TZDs pueden exógenas o tratamiento con TZDs pueden revertir estos erroresrevertir estos errores