EFECTOS TERATOGÉNICOS

EFECTO DE FÁRMACOS

ANTIEPILÉPTICOS

EFECTO TERATOGÉNICO

DEFINICIÓN:Se define como teratogenesis o dismorfogenesis la alteracion morfologica, bioquimica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestación, en el nacimiento o con posteridad, estas alteraciones pueden clasificarse en mayores(focomelia), o menores (retraso en el desarrollo del comportamiento). *OMS

MALFORMACIÓN CONGÉNITA:Defectos morfológicos observables en el momento

del nacimiento, pueden ser fatales, requerir cirugía, generar gran impacto.

Clasificación FDA y otros. Se han desarrollado múltiples clasificaciones

para agrupar los medicamentos en función de su riesgo teratogenico. La más frecuente y útil es la desarrollada por la FDA(Food and Drug Administration). También se encuentran clasificaciones realizadas por otros autores o países como Alemania, Austria, Suecia.

La clasificación de la FDA, se realizo por primera vez en 1979 y la divide en 5 grupos: A, B, C, D, X.

Grupo A Estudios controlados realizados con el

fármaco no han demostrado un riesgo para el feto durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores, por lo que la probabilidad de teratogénesis parece remota.

Se puede usar durante el embarazo. Ejemplos: Acido Fólico.

Grupo B Se distinguen 2 supuestos:

Estudios en animales no han mostrado riesgo teratogénico, aunque no se dispone de estudios controlados en embarazadas.

Estudios en animales han mostrado un efecto teratógeno, no confirmado por estudios en embarazadas durante el primer trimestre de gestación y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores.

Ejemplo: Penicilinas.

Grupo C. Se asigna a aquellos fármacos para los que se considera que solamente han de administrarse si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto. Existen 2 posibilidades: Existen estudios en animales que revelan

efectos teratógenos sobre el feto y no existen estudios en mujeres.

No existen estudios ni en animales ni en mujeres.

Ejemplo: Ciprofloxacina.

Grupo D. Aquellos fármacos para los que hay una

clara evidencia de riesgo teratogénico, aunque los beneficios pueden hacerlos aceptables a pesar del riesgo que comporta su uso durante el embarazo. Un ejemplo sería el de un medicamento que fuera necesario para tratar una enfermedad grave o una situación límite y no existan alternativas más seguras.

Ejemplo: Carbamazepina.

Grupo X. Los medicamentos pertenecientes a esta

categoría están contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Estudios realizados en animales o en humanos han mostrado la aparición de anormalidades fetales y/o existen evidencias de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana. El riesgo que supone la utilización de estos fármacos en embarazadas supera claramente el posible beneficio.

Ejemplo: Talidomida.

Resumen FDAGrupo Riesgo Uso

A Sin riesgo Aparente Puede Emplearse

B Sin riesgo Aparente Probablemente seguro

C NO detectable Evitar si hay otra alternativa

D Demostrado Evitar si hay otra alternativa

X Contraindicados Contraindicados

Otras Clasificaciones. Según importancia. Según frecuencia. Alemania: 11 grupos, siendo 1 el menor

riesgo. Australian Drug Evaluation Committee: 7

Grupos ( A, Bi , C, D, X). Catálogo Sueco de Especialidades

Farmacéuticas Registradas: (A, B1, B2, B3, C, D).

Sistema Cardiovascular Diuréticos: Furosemida (C) , tiazidas (D), amiloride(B), Agentes Inotropicos: digoxina (C), atropina (C).

Agentes Dopaminergicos: A. β-estimulantes(D) Vasodilatadores:hidralazina (C), nitratos (C) Agentes antiarritmicos: adenosina (B),

disopiramida (C). Agentes B-bloqueadores: Calcioantagonistas: Verapamilo (C), Nifedipino

(C). Anticoagulantes:warfarina(X), Heparina

subcutánea de bajo peso molecular(B).

Analgesicos, Antipireticos, Antiinflamatorios Paracetamol (B) es el de elección, • Diclofenaco (B/D) en el tercer trimestre • Peroxicam (B/D) en el tercer trimestre. Buprenorfina (C) Morfina(C) Fenilbutazona (C) Metadona (C) Pentazocina (C) Pirazolona (C/D)

Aparato Respiratorio Antihistaminicos: Ciproheptadina(B) ,

Cetirizina(C). Descongestionantes: Efedrina(C),

pseudoefedrina(B) Expectorantes: Yoduro(D). Broncodilatadores: Teofilina(C),

Salbutamol(C).

ANSIOLITICOS: loracepam (C), alprazolam (D).

ANTIPSICOTICOS: clorpromacina (C), haloperidol (C)

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: Tricíclicos: fluoxetina (B) son los más indicados; IMAOS (D) contraindicados, ANTIMANIACOS: LITIO (D) fuera del primer

trimestre de embarazo

Sistema Nervioso ANTICONVULSIVANTES: Ácido valproico (D), Espina bifida. fenitoína (D) interviene en el metabolismo de ácido

fólico. Produce déficit de vitamina K en el recién nacido.

fenobarbital (D) produce déficit de vitamina K en el recién nacido.

carbamacepina (C), clonacepam (C). diacepam (D) síndrome de abstinencia del sedante

en el recién nacido. etosuximida (C), primidona (D), fenihidantoína (D)

Anticonvulsivantes

CONSECUENCIAS

Los efectos teratogénicos pueden producir: Infertilidad.• Muerte.• Alteraciones del crecimiento fetal.• Alteraciones del desarrollo.• Efectos diferidos.

Talidomida Estructura: Posee dos enantiomeros, según la nomenclatura actual: La forma R (que producía el efecto sedante que se

buscaba) La forma S (que producía efectos teratogénicos).

Mecanismo : Efecto inmunomodulador-antiinflamatorio. ↑relación T CD8/CD4 x ↓ leucocitos T Col.Circ. Inhibe → de interleucina 1 y 12

Tiempo de acción teratogénica es bastante estrecho: [21 – 36 días] después de la concepción.

ATRIBUCIÓN DE LOS EFECTOS TERATOGÉNICOS Los efectos teratogénicos pueden deberse a condiciones genéticas o ambientales, aunque por general es multifactorial.

De las malformaciones congénitas detectadas:• factores genéticos (20%) • Aberraciones cromosómicas (3-5%) • Fármacos, sustancias químicas y radiaciones (2-3%) Ej.

Talidomida• Infecciones (2-3%) Ej. La rubéola• Factores maternos (1-2%) Ej. Diabetes• Causa desconocida (65-70%)

MECANISMOS DE LA ACCIÓN TERATOGÉNICA

Estos mecanismos pueden ser de origen genético, por acción directa del fármaco o sus metabolitos sobre tejidos embrionarios, incluso por alteraciones del aporte materno de factores esenciales para el desarrollo del embrión:

• Mutaciones

• Alteraciones cromosomicas

• Efectos directos

• Efectos indirectos

Mutaciones:

• Células somáticas → se expresa en el individuo pero no en la descendencia.

• Células germinales → pueden que no se expresen en el individuo, pero son transmitidas a la descendencia.

Mutaciones cromosómicas:

• Defectos en la separación de cromosomas e interferencia en la mitosis.

• alteración de la replicacion y transcripcion de los A.N. (citotóxicos)

Efectos directos:

• Cambios hormonales

• Cambios en la membrana

• alteraciones morfologicas

• Inhibición de la síntesis o en la actividad enzimática.

Efectos indirectos:

• disminución del aporte de nutrientes esenciales o disminución del paso.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACCIÓN TERATOGÉNICA

La frecuencia de las malformaciones y sus manifestaciones en un individuos dependen de:

1. Naturaleza del agente2. Intensidad del estímulo3. Fase del desarrollo4. Susceptibilidad genética5. Caracteristicas fisiologicas y patologicas de la madre

TERATOGENICIDAD DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOSEl potencial teratogénico es muy importante y además controversial.Es importante porque el tratamiento a largo plazo de millones de personas produce un efecto amplio a pesar, que sea bajo el porcentaje caso que lo reportan. • La fenitoína se ha vinculado con un síndrome

específico llamado síndrome hidantoínico fetal, aunque también es atribuido al fenobarbital como a la carbamacepina.

• El valproato se ha vinculado con una malformación específica denominada la espina bífida.

• El topiramato ha demostrado tener actividad teratogénica, en el feto masculino.

ESTUDIO DE EFECTOS TERATOGENICOS

Estudio de los posibles efectos teratogénico de la Sheilina en crías de rata Sprague Dawley.

Se toman 80 ratas Sprague Dawley hembras, vírgenes, adultas con un peso determinado y 40 machos de la misma línea y procedencia.

Se dividen en 4 grupos (A,B,C,D) → dosis: 350 mg/Kg, 150 mg/Kg, 50 mg/Kg respec. Y en ultimo suero fisiológico; se administran desde el 8 al 14 día de gestación.

ESTUDIO DE EFECTOS TERATOGENICOS

En el día 19 se sacrifican en una atmosfera de éter, se realiza una parotomia, se exponen ambos cuernos uterinos, y se realiza un conteo de fetos viables, así como las reabsorciones existentes.

Los fetos son lavados en suero fisiológico, secados, se pesan, se tallan, y se verifica la presencia o no de malformaciones congénitas.

Distribución de los fetos Solución de Bouin: busca de malformaciones

congénitas internas, uso de microscopio estereoscópico.

Solución de etanol: busca de presencia de malformaciones esqueléticas.

BIBLIOGRAFÍA• Katzung Bertram G., Susan B. M., Anthony J. T. ; Farmacología básica y

clínica; Edición 11; editorial Mc Graw Hill, pp 419.

• Jesús Flórez, Juan A., África M.; Farmacología humana; 4ta edición; Editorial Masson; pp 107.

• Farmacos Teratogenicos, Unviersidad Central de Venezuela, consultado de http://www.slideshare.net/matagarrapata/frmacos-teratognicos, revisado el 29 octubre de 2012.

• Farmacos usos y clasificacion, http://www.cfnavarra.es/salud/PUBLICACIONES/Libro%20electronico%20de%20temas%20de%20Urgencia/22.Ginecologicas/Farmacos%20y%20embarazo.pdf ().