El futuro de la terapia farmacológica en oncología

Mauricio Lema Medina MD

Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA - Medellín, ColombiaPereira – 08/2015

Mauricio Lema: Conflicto de interés

Honorarios por conferencias (2015): Roche, Novartis, MSD, Aztra-Zeneca, AMGEN, PfizerGrant de investigación:GSK/Novartis

Enfermedad

3000 pacientes

R

Veneno A Veneno Control

Desenlaces: PFS/OS/QoL

Enfermedad 3000 pacientes

R

Veneno A Veneno Control

Desenlaces: PFS/OS/QoL

Subtipo A Subtipo B (10%) Subtipo C

300 pacientes

Mecanismos de las neoplasias

Evasión de la apoptosis

Señales de crecimiento autosuficientes

Invasión tisular y metástasis

Capacidad replicativa ilimitada

Insensibilidad a señales de NO crecimiento

Angiogénesis sostenida

CélulasCáncer

Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000

Adapted from Hanahan D, Weinberg R, et al. Cell 2011

Hallmarks of cancer: next generation

GFR3 RTK1 MEC

GFR1 RTK1 PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

Plan

GFR2 STK1 Y Z

RAS RAF

GFR3 RTK1 MEC

GFR1 RTK1 PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

Inhibidores ciclo celular

GFR2 STK1 Y Z

RAS RAF

Anti CDK4

Inhibidores del ciclo celular en uso*

Medicamento Indicación Línea Beneficio

Ninguno

+En Colombia

Inhibidores de ciclo celular

• Palbociclib + Letrozol en cáncer de mama metastásico, Receptor de Estrógeno+/ Her2- (ER+/Her2-) en primera línea.

• Inhibidor de la CDK4• PALOMA1 [Finn RS, Lancet Oncol, 2015], [RP2T 165

pts], Treatment-naive ER+/Her2- metastatic Breast Cancer patients. Palbociclib + Letrozole ↑ median PFS compared to Letrozole (20.2 mo vs 10.2 mo, HR: 0.488). ORR: 55% vs 39%.

GFR3 RTK1 MEC

GFR1 RTK1 PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

Citostáticos

GFR2 STK1 Y Z

RAS RAF

Anti-Proteasomas

Inhibidores de Proteasomas

• Carfilzomib (+ Lenalidomida + Dexametasona)– FDA: 24.07.2015– PX-171-009 ASPIRE [FDA, 2015], [P3T, 792 pts]

Relapsed / Refractory multiple mieloma after 1-3 lines of prior therapies: A. Carfilzomib + Len/Dex vs B. Len/Dex. Arm A ↑ median PFS 23.6 vs 17.6 mo (HR 0.69); ↑ ORR (PR+) 87% vs 67%.

GFR3 RTK1 MEC

GFR1 RTK1 PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

Antiangiogénicos

GFR2 STK1 Y Z

RAS RAF

Angiog

The VEGF family of isotypes and receptors

Angiogenesis Lymphangiogenesis

VEGF-A, -B, PlGF

VEGFR-1 VEGFR-2

VEGF-A, -C, -D

VEGFR-3

VEGF-C, D

Disulfide bonds

Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

Antiangiogénicos en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioBevacizumab Cáncer de colon 1ª y 2ª OS

Cáncer de mama 1ª PFSCáncer de cérvix 1ª OSCáncer de ovario 1ª o 2ª PFS

NSCLC 1ª OSCáncer renal 1ª PFSGlioblastoma 2ª DCR

Sunitinib Cáncer renal 1ª PFSPNET 2ª OSGIST 2ª OS

Pazopanib Cáncer renal 1ª o 2ª PFSSorafenib Cáncer renal 2ª OS

Cá hepatocelular 1ª OS

+En Colombia

Antiangiogénicos

• Ramucirumab (+FOLFIRI) en cáncer de colon metastásico refractario a FOLFOX/XELOX + Bevacizumab

• IgG1 anti VEGF-R2• [FDA, 2015], [P3T, 1072 pts] A. FOFIRI +

Ramucirumab vs B. FOLFIRI in mCRC after Bev + FOLFOX/XELOX. Arm A ↑ median OS 13.3 vs 11.7 mo (HR 0.85); ↑ PFS (PR+) 5.7 vs 4.5 mo.

Antiangiogénicos

• Ramucirumab (+Docetaxel) en cáncer de pulmón metastásico que ya recibió platino.

• IgG1 anti VEGF-R2• I4T-MC-JVBA[FDA, 2014], [P3T, 1253 pts] A.

Docetaxel + Ramucirumab vs B. Docetaxel in platinum-pretreated NSCLC. Arm A ↑ median OS 10.5 vs 9.1mo (HR 0.86); ↑ PFS (HR: 0.76)

Antiangiogénicos

• Ramucirumab (+Paclitaxel) en cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica previamente tratados.

• IgG1 anti VEGF-R2• I4T-IE-JVBE[FDA, 2014], [P3T, 665 pts] A.

Paclitaxel + Ramucirumab vs B. Paclitaxel in pre-treated gastric and GEJ carcinoma. Arm A ↑ median OS 9.6 vs 7.4mo (HR 0.81); ↑ PFS (HR: 0.64)

GFR3 RTK1 MEC

GFR1 RTK1 PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

“Designer” monoclonals

GFR2 STK1 Y Z

RAS RAF

MoAb

Monoclonales en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioTrastuzumab Ca mama Her2+ Todas OSRituximab Linfomas CD20+ Varía OSCetuximab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS

Cáncer cabeza y cuello Con RT o 1ª OSPanitumumab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OSPertuzumab Ca mama Her2+` 1ª OST-DM1 Ca mama Her2+ 2ª OS

+En Colombia

“Designer” monoclonals

• Dinutuximab (+IL-2 +GM-CSF + Ácido 13-cis retinoico (RA)) en Neuroblastoma

• Anti GD2 (antígeno de membrana en neuroblastoma)

• [FDA, 2015], [RT, 226 pts] A. Dinutiximab (+IL-2/GM-CSF/RA) vs B. RA. Arm A ↑ median EFS 3.4 vs 1.9 yr (HR 0.57)

“Designer” monoclonals

• Blinatumomab en leucemia linfoide aguda (LLA) B-precursora

• Anticuerpo biespecífico que recluta células T para atacar células que exhiben CD19 (Linfocitos B en LLA)

• [Topp MS, Lancet Oncol, 2015], [Open label, Single-Arm, 189 pts] Relapsed/Refractory Pre-B ALL. Blinatumumab: CR/CRh: 43%

Accelerated FDA approval, 2014

“Designer” monoclonals

• Ofatumumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina.

• Anti CD20 - citolítico• COMPLEMENT-1[Hillmen P, Lancet, 2015], [RP3T,

443 pts] Untreated CLL patients, not suitable to Fludarabine. A. Ofatumuab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 22.4 vs 13.1 mo (HR 0.57)

FDA approval, 2014

“Designer” monoclonals

• Obinotuzumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina.

• Anti CD20 – tipo 2• [Goede V, NEJM, 2014], [RP3T, 356 pts]

Untreated CLL patients. A. Obinotuzumab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 23 vs 11.1 mo (HR 0.16)

FDA approval, 2013

HER family

Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50

HER1EGFRerbB1

HER2erbB2neu

EGFTGF-α

AmphiregulinBetacellulin

HB-EGFEpiregulin Heregulins

NRG2NRG3

HeregulinsBetacellulin

Cysteine-rich

domains

Tyrosine-kinase

domains

HER3erbB3 HER4

erbB4

Ligands:

“Designer” monoclonals• Ado-trastuzumab emtansina en cáncer de mama

metastásico, Her2+ que previamente recibieron trastuzumab y taxanos

• Conjugado anticuerpo droga de Trastuzumab + Emtansina• EMILIA[Verma S, NEJM, 2012], [RP3T, 991 pts] Her2+

metastatic breast cáncer previously treated with trastuzumab and taxanes. A: Ado-Trastuzumab-emtansina vs B. Lapatininb + Capecitabine. Arm A ↑ median PFS (9.6 mo vs 6.4 mo, HR: 0.65); OS (30 mo vs 25 mo, HR: 0.68)

FDA approval, 2013

“Designer” monoclonals

• Pertuzumab (+Trastuzumab + Docetaxel) Her2+ con carcinoma de mama metastásico

• Anti Her2 que bloquea la dimerización Her2/Her3• CLEOPATRA[Baselga J, NEJM, 2012], [RP3T, 808

pts] Her2+ metastatic breast cáncer not previously treated for metastatic disease. A: Pertuzumab + (Docetaxel + Trastuzumab, DT) vs B. DT. Arm A ↑ median PFS (18 mo vs 12 mo, HR: 0.62); OS (56 mo vs 40 mo, HR: 0.68)

FDA approval, 2013

Inhibidores de retenes inmunológicos (immune checkpoint inhibitors)

Inhibidores de retén inmunolóogico en uso*

Medicamento Indicación Línea BeneficioIpilimumab Melanoma 1ª o 2ª OS

+En Colombia

Immune checkpoint inhibitors

• Nivolumab en carcinoma escamocelular del pulmón metastásico, refractario a platino.

• Anti PD-1• CheckMate 017 [Brahmer, NEJM, 2015], [P3T,

272 pts], Nivolumab (anti PD1) ↑ median PFS compared to Docetaxel (9.2 mo vs 6 mo, HR: 0.59) in advanced, previously treated squamous NSCLC.

Immune checkpoint inhibitors

• Nivolumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)

• Anti PD-1• CheckMate 037 [Weber JS, Lancet Oncol, 2015] ,

[P3T, 167 pts], Nivolumab (anti-PD1) ↑ ORR compared to Chemotherapy (31% vs 10%) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma.

Accelerated FDA approval, 2014

Immune checkpoint inhibitors

• Pembrolizumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)

• Anti PD-1• P001[Robert C, Lancet, 2014] , [RP1T, 183 pts],

Nivolumab (anti-PD1) 2 mg/kg vs 10 mg/kg. ORR (24% - both groups) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma – durable responses in 18/21.

Accelerated FDA approval, 2014

Epigenética

GFR3 RTK1 MEC

GFR1 RTK1 PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

Epigenética

GFR2 STK1 Y Z

RAS RAF

Epigenética

Epigenética*Medicamento Indicación Línea BeneficioVorinostat Linfoma cutáneo células T 3ª ?Azacitidina Mielodisplasia 1ª OS

Leucemia mieloide aguda 1ª OSDecitabina Mielodisplasia 1ª OS

Leucemia mieloide aguda 1ª OS

+En Colombia

Epigenética

• Panobinostat (+Bortezomib + Dexametasona) en Mieloma Múltiple, que han recibido al menos 2 regímenes previos.

• Inhibidor de la histona desacetilasa• PANORAMA-1 [FDA, 2015], [RT, 193 pts],

Panobinostat (+Bortezomib/Dexamethasone (BD)) ↑ median PFS compared to Placebo + BD (10.6 mo vs 5.8 mo, HR: 0.52) in previously treated multiple myeloma (in 3rd-line+)

GFR3 RTK1 MEC

GFR1 RTK1 PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

Inhibidores de Ser/Tre Kinasas

GFR2

STK1

Y Z

RAS RAF

STK-Inh

Inhibidores de Ser/Tre kinasas en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioRuxolitinib Mielofibrosis Varía DCR

P. Vera 2ª DCRTrombocitosis esencial 2ª DCR

Vemurafenib Melanoma mBRAF+ 1ª o 2ª OS

+En Colombia

Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas

• Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K

• Inhibidor del BRAF• [Houschild A, Lancet, 2012], [RP3T 250 pts],

mBRAF+ metastatic melanoma. A. Dabrafenib vs B. Dacarbazine. ↑ PFS (5.1 mo vs 2.7 mo, HR: 0.3).

FDA approval, 2013

Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas

• Trametinib + Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K

• Inhibidor del MEK• COMBI-B[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 704

pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A. Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib. ↑ 1-yr OS 72% vs 65%, HR: 0.69). PFS: 11.4 mo vs 7mo.

FDA accelerated approval, 2014

GFR3 RTK1 MEC

GFR1

RTK1

PI3K AKT

Gene Expression

p53

RB E2F

BAX Bcl2 Apoptosis

Cell Cycle

Proliferation TERT

p21

Inhibidores de Tirosina Kinasas (TKIs)

GFR2 STK1 Y Z

RAS RAF

TKI

TKIs en uso*

Medicamento

Diana Indicación Línea

Lapatinib Her2+ Ca mama Her2+

2ª +

Gefitinib EGFR NSCLC mEGFR 1ªErlotinib EGFR NSCLC mEGFR 1ªImatinib Abl CML Ph+ 1ªImatinib c-Kit GIST 1ª

+En Colombia

Inhibidores de Tirosina Kinasas

• Lenvantinib en pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides, recurrente, metastásico, refractario a yodo radiactivo.

• Inhibidor de Tirosina Kinasa (VEGF-R1, R2, R3; FGF R1-4; PDGFR alpha, RET, KIT)

• SELECT [Schlumberger M, NEJM, 2015], [P3T, RPCT, 392 pts], Recurrent/Metastatic iodine-refractory differentiated thyroid carcinoma. Lenvantinib ↑ median PFS compared to Placebo (18.3 mo vs 3.6 mo, HR: 0.21). ORR: 65% vs 2%.

Inhibidores de Tirosina Kinasas

• Ibrutinib en Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) previamente tratados

• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)• [Treon S. NEJM, 2015], [Cohort, 63 pts],

Waldenstroms Macroglobulinemia after 1+ regimen: ORR: 90%, Major response: 73%

Inhibidores de Tirosina Kinasas

• Ibrutinib en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados.

• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)• [Byrd JC, NEJM, 2013], [P1b-2T, 48 pts],

Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ regimen: ORR: 58.3%

FDA accelerated approval, 2014

Inhibidores de Tirosina Kinasas

• Idelalisib (+ Rituximab) en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados.

• Inhibidor de la PI3Kdelta• [Furman RR, NEJM, 2014], RP3T, 220 pts],

Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ régimen. A: Idelalisib + Rituximab (R) vs B: R: ↑ median PFS (HR: 0.18). PFS with Idelalisib + R: not reached, R: 5 mo,

FDA approval, 2014

Inhibidores de Tirosina Kinasas

• Crizotinib en ALK+ NSCLC en primera línea• Inhibidor de la ALK• PROFILE 1014[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T

343 pts], ALK+ NSCLC. A. Crizobinib vs Chemotherapy. ↑ median PFS (10.9 mo vs 7 mo, HR: 0.45). ORR: 74% vs 45%

FDA approval, 2013

Inhibidores de Tirosina Kinasas

• Ceritinib en ALK+ NSCLC previamente tratados con Crizotinib.

• Inhibidor de la ALK• [Shaw A, NEJM, 2014], [P1T, 130 pts], ALK+

NSCLC refractory or intolerant to Crizotinib. ORR: 59%.

FDA breakthrough designation, 2014

Inhibidores de Tirosina Kinasas

• Afatinib en EGFR+ (del19, exon21 – L858R) NSCLC en primera línea

• Inhibidor del EGFR• LUX-Lung 3[Sequist L, JCO, 2013], [RP3T 345

pts], EGFR+ (del19, exon21) NSCLC. A. Afatinib vs B. Cisplatin/Pemetrexed. ↑ median PFS (11.1 mo vs 6.9 mo, HR: 0.58). ORR: 50% vs 19%

FDA approval, 2013

¿Quién los pagará?

Precios de los agentes nuevosMedicamento Dosis Precio/mg (US$) Costo mediano (US$)

Nivolumab 3 mg/kg 28.78 103.220 (Melanoma)Pembrolizumab 2 mg/kg - 150.000 (Melanoma)Ipilimumab 3 mg/kg 156.46 158.282 (Melanoma)

Palbociclib 125 qd x21/28d 3.75 118.090 (Mama)

Blinatumomab 28 mcg/kg/d 9000 178.000 (ALL)

Ramucirumab 8 mg/kg q15d 10.2 159.000 (Colon)

http://www.medscape.com/viewarticle/845707 - http://www.medscape.com/viewarticle/839171#vp_1http://www.medscape.com/viewarticle/836879http://www.pharmacytimes.com/publications/health-system-edition/2015/march2015/cyramza-by-eli-lilly-and-companyhttp://www.medscape.com/viewarticle/831150http://www.medscape.com/viewarticle/830145http://www.medscape.com/viewarticle/830145http://www.medscape.com/viewarticle/828882

Oro: US$ 0.036/mg

Medicamento Dosis Precio mes ($US) Costo mediano (US$)

Crizotinib 250 mg bid 11.500 138.000/año

Ceritinib 750 mg/d 13.200 158.000/año

Precios de los agentes nuevos

Shanafelt TD, JOP, 2015

100 pacientes con Leucemia Linfoide Crónica, tratados

por 10 años, en los Estados Unidos (Modelo)

Escenario histórico

Ibrutinib/Idelalisib en recaída

Ibrutinib/Idelalisib en primera línea

Costo total: US$4.5 millones

Costo total: US$6.3 millones

Costo total: US$16.4 millones

Costo pt tratado: US$157 mil

Costo pt tratado: US$217 mil

Costo pt tratado: US$566 mil

Conclusiones

• La comprensión de la biología molecular del cáncer está cambiando todo en oncología: desde la forma de definir una entidad nosológica, pasando por la forma de investigarla clínicamente, culminando con tratamientos cada vez más refinados que explotan d esas características únicas que los distinguen.

• Tenemos que ir diseñando estrategias de acceso que respeten a cada uno de los actores del conflicto

Propongo un congresito!