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36A. Delgado Rubio
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E l n iño con infecciones recurrentes.Inmunodef ic iencias pr imar ias
36.1. Introducción
Es frecuente que el pediatra reciba mensajes por parte de las ma-
dres del tipo: “el niño está siempre malo”, “no salimos de la consulta”,
“tiene una infección tras otra”, “está continuamente con infecciones”,
etc. Se trata de una realidad que los pediatras viven a diario, espe-
cialmente en el ámbito de la Atención Primaria. Las madres preten-
den obligar así al pediatra a solicitar estudios (análisis de sangre,
radiografías, etc.) o emprender medidas terapéuticas, utilizando
muchas veces antibióticos que son innecesarios y con frecuencia
muy costosos, o supuestos activadores de las defensas, lo que oca-
siona un gasto farmacéutico tan elevado como contraproducente.
Se puede afi rmar que suele existir una sobreestimación tanto del
número como de la gravedad de los procesos infecciosos que
sufren los niños. Por otro lado, durante los primeros años de vida,
un niño sano, inmunocompetente, presenta entre 8 y 10 infec-
ciones al año, que se reducen a 3-4 infecciones al año en la época
de la adolescencia. Es decir, se calcula que entre el nacimiento y
los 10 años de edad un niño sano padece en torno a 80-100 pro-
cesos infecciosos, la mayoría de ellos autolimitados, moderados o
leves, sin afectación general, sin compromiso del crecimiento ni
el desarrollo, con frecuencia subclínicos, carentes de importancia
y habitualmente de etiología vírica.
En efecto, estos procesos, denominados catarrales, se producen
con mayor frecuencia en niños que acuden a guarderías, jardines
de infancia o escuelas primarias, así como en entornos urbanos
superpoblados, razón por la que se observan preferentemente
en hijos de familias numerosas, en los meses fríos, en hogares
con padres fumadores, en ambientes con condiciones socioeco-
nómicas precarias, etcétera. Se trata, por tanto, de una patología
con un componente ambiental y social importante.
En principio, no cabe preocuparse cuando se trate de infeccio-
nes de las vías respiratorias superiores (otitis media aguda, OMA)
o gastroenteritis agudas (GEA), el niño se encuentre bien entre
los episodios infecciosos, muestre un crecimiento y un desarro-
llo adecuados, y las determinaciones analíticas basales se hallen
dentro de los valores normales.
Por el contrario, sí deben tenerse en cuenta en los siguientes casos:
cuando el niño haya sufrido dos más infecciones graves que hayan
requerido hospitalización o tratamiento antibiótico intravenoso en
un intervalo de tiempo igual o inferior a 5 años; cuando se trate de
infecciones prolongadas o que no responden al tratamiento ade-
cuado; cuando las infecciones hayan sido causadas por gérmenes
poco habituales y oportunistas; cuando las infecciones interfi eren
en el crecimiento y el desarrollo del niño, o cuando las infecciones
se presentan en niños con antecedentes familiares similares, her-
manos fallecidos a corta edad o afectados de inmunodefi ciencia.
En la Tabla 36.1 se muestran los signos de sospecha de una in-
munodefi ciencia primaria (IDP) en niños que propone la Cruz
Roja Americana, similares a los propuestos por la Jeff rey Modell
Foundation.
1. Ocho o más episodios de OMA en 1 año
2. Dos o más infecciones graves de senos paranasales en 1 año
3. Dos o más meses de tratamiento con antibióticos con poca mejoría
4. Dos o más neumonías en 1 año
5. Fallo de medro
6. Infecciones recurrentes de piel, tejidos blandos y abscesos
de órganos
7. Muguet o candidiasis cutánea persistente desde el año de vida
8. Necesidad de antibióticos intravenosos para curar las infecciones
9. Dos o más infecciones graves (sepsis, meningitis, osteomielitis)
10. Historia familiar de inmunodefi ciencia
Tabla 36.1. Los diez signos de sospecha de inmunodefi ciencia prima-
ria de la Cruz Roja americana
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
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Las funciones del sistema inmunitario son:
defensa contra los agentes infecciosos
(bacterias, virus, protozoos, etc.), discrimi-
nación entre lo propio y lo extraño, y des-
trucción de las células tumorales que pue-
den surgir en el organismo. Ésta es la razón
por la que las inmunodefi ciencias, tanto
primarias como secundarias, se manifi es-
tan mediante infecciones graves y de re-
petición causadas por los gérmenes más
diversos, se acompañan a menudo de
enfermedades autoinmunitarias y tienden
a la aparición de neoplasias (Tabla 36.2).
En la Figura 36.1 se muestran los cambios
de la función de los linfocitos T (L-T) duran-
te el desarrollo, indicando la escasez de lin-
focitos Th1 en la primera infancia con nive-
les elevados de Th2. Al aumentar la edad,
se produce una maduración del sistema
Th1 hasta la edad adulta, seguida de un
descenso en las edades avanzadas. Aun-
que no se sabe con certeza, los linfocitos T
reguladores (Treg) predominan en los jóve-
nes, perdiendo gradualmente la función
con el envejecimiento; se cree que esta in-
munosenescencia explicaría el incremento
de las enfermedades autoinmunitarias y
de las neoplasias en las personas mayores.
El sistema inmunitario puede defi nirse
como la suma de todos los procesos fi -
siológicos que permiten que el huésped,
es decir, el organismo, tenga la capacidad
de reconocer elementos ajenos o extraños,
y por tanto no propios, y neutralizarlos, eli-
minarlos o metabolizarlos, produciendo
o no lesiones en los propios tejidos. Esta
capacidad de diferenciar lo propio de lo
ajeno es una de las principales funciones
del sistema inmunitario.
Cuando el organismo detecta una sus-
tancia extraña, porque no ha podido
ser bloqueada por las barreras naturales
como la piel o las secreciones mucosas,
esa sustancia entra en contacto con el sis-
tema inmunitario, lo que puede dar lugar
o no a una respuesta inmunitaria; cuando
sucede lo segundo, es cuando se habla
de la existencia de tolerancia inmunológi-
ca o inmunotolerancia. La respuesta inmunitaria puede ser, a su vez,
innata o inespecífi ca o bien adaptativa o específi ca. Los resultados
que se pueden producir tras el contacto de una sustancia con el
sistema inmunitario se esquematizan en la Figura 36.2.
FunciónNaturaleza del
estímulo inmunitarioEjemplo
Trastornos
hiper
Trastornos
hipo
Defensa Exógena Agentes infecciosos Alergias Inmunodefi ciencias
Homeostasis Endógena/exógena Destrucción
de células dañadas
o lesionadas
Enfermedades
autoinmunitarias
Vigilancia Endógena/exógena Destrucción
de células mutantes
Tumores malignos
Tabla 36.2. Funciones del sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad
Figura 36.1. Representación esquemática de los cambios en el desarrollo de la función de los L-T (toma-
do de Bellanti JA, 2012)
Figura 36.2. Posible resultado del contacto de una sustancia extraña (patógeno) con el sistema
inmunitario (tomado de Bellanti JA, 2012)
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36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
36.2. Composición y fisiología del sistema inmunitario
El sistema inmunitario consta de dos componentes: la inmunidad
innata y la inmunidad específi ca o adaptativa (Tabla 36.3); am-
bas reconocen las sustancias extrañas gracias a los receptores de
superfi cie de las células de cada sistema. El sistema inmunitario
innato usa un número relativamente pequeño de genes (102-103)
en la línea germinal, que ya están programados en el genoma.
Por el contrario, el sistema inmunitario adaptativo utiliza menos
genes preprogramados heredados, pero tienen una gran expan-
sión por recombinación somática (1014-1018).
Inmunidad innata
· Células presentadoras de Ag o CPA
· Células dendríticas, macrófagos
· Sistema fagocítico
· Sistema del complemento
· Células natural killer (NK)
Inmunidad específi ca o adaptativa
· Linfocitos B (inmunidad humoral): 1014 clonos
· Linfocitos T (inmunidad celular): 1018 clonos
CD4: linfocitos cooperadores: (helper)
CD8: linfocitos citotóxicos o supresores
Tabla 36.3. Sistema inmunitario
La primera respuesta ante la presencia de una sustancia extraña es la
respuesta innata (ya presente al nacer), que es primaria, estereotipa-
da y carente de memoria. El sistema inmunitario innato reconoce en
estas sustancias determinadas estructuras conocidas como PAMP
(Pathogen-Associated Molecular Patterns, patrones moleculares
asociados a patógenos), que utilizan receptores denominados PRR
(Pattern Recognition Receptors, receptores de reconocimiento de pa-
trones), localizados en la superfi cie de distintas células del sistema
inmunitario innato como los macrófagos. La respuesta inmunitaria
innata desencadena tres mecanismos: fagocitosis, o capacidad de
determinadas células para ingerir sustancias extrañas, infl amación, o
respuesta del organismo a las lesiones, y citotoxicidad, o eliminación
de células infectadas o transformadas mediante apoptosis.
La inmunidad adaptativa, adquirida o específi ca es el segundo com-
ponente del sistema inmunitario, e incluye un conjunto complejo de
respuestas interdependientes e interactivas, genéticamente controla-
das. En comparación con la respuesta inmunitaria innata, la respuesta
adaptativa es más expansiva (1013- 1024) y se caracteriza por su:
• Especifi cidad. Reconocimiento de una sustancia extraña (p.
ej., antígeno) por moléculas reconocedoras de antígenos en
la superfi cie de los linfocitos.
• Heterogeneidad. Las células y los productos celulares que
comprenden el sistema inmunitario adaptativo constituyen
una diversidad de tipos diferentes.
• Capacidad para generar memoria. Lo que la hace más
efi caz al permitir que se produzca una mayor respuesta del
huésped contra patógenos específi cos cuando éste entra en
contacto con ellos en una segunda ocasión, incluso muchos
años después del contacto inicial.
La capacidad del sistema inmunitario es la suma de sus capaci-
dades de actuación frente a las sustancias extrañas, tal como se
esquematiza en la Figura 36.3. La primera fase supone la respues-
ta inmunitaria innata; cuando es sufi ciente, se elimina el agente y
la inmunidad innata no interviene. Si este encuentro primario se
Figura 36.3. Relación entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Representación esquemática de la relación interactiva de las respuestas inmu-
nitarias, innata y adaptativa, a la infección microbiana. Los agentes infecciosos pueden considerarse como mosaicos de PAMP y antígenos. La respuesta
inmunitaria innata está inducida precozmente por PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) y ayuda a la respuesta inmunitaria adaptativa
dirigida al antígeno a través de los procesos de presentación y coestimulación del antígeno. A pesar de que ambas respuestas son habitualmente
efi caces en controlar las infecciones, a veces una respuesta no controlada o exagerada puede dar lugar a un daño propio por una respuesta inmunitaria
innata no controlada (p. ej., un síndrome de respuesta infl amatoria sistémica) o un cuadro inmunopatológico por una respuesta inmunitaria adaptativa
incontrolada (p. ej., enfermedad autoinmunitaria) (tomado de Bellanti JA, 2012)
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Sección I I I - Patología infecciosa
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produce con una sustancia extraña más compleja (bacteria, virus,
etc.), ésta viene procesada (antígeno procesado), lo que produce
una respuesta inmunitaria adaptativa más sofisticada, estimulán-
dose los dos sistemas básicos: la inmunidad humoral mediada por
linfocitos B, con la elaboración de los cinco tipos de inmunoglo-
bulinas (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) con propiedades físicas, químicas y
biológicas diferentes, y unión específi ca a antígenos extracelulares,
y la inmunidad celular mediada por los linfocitos T. Si el antígeno
se elimina con éxito, la respuesta inmunitaria fi naliza en esta fase.
Habitualmente, la mayoría de las sustancias extrañas se eliminan
mediante estos dos primeros mecanismos, lo que supone el re-
sultado benefi cioso del sistema inmunitario en la persona sana.
Si, por el contrario, el antígeno no puede eliminarse en estos dos
primeros procesos, persiste y pueden producirse dos situaciones:
supresión o desarrollo de daño tisular. En algunos casos, la persis-
tencia de un antígeno puede hacer que se silencie una respuesta
inmunitaria (p. e.j , supresión), y el papel inmunosupresor de los
linfocitos Treg (T reguladores) parece ser preeminente. Estas res-
puestas pueden ser benefi ciosas, como sucede con la inmuno-
depresión que se produce durante el embarazo para preservar
la supervivencia del embrión y del feto hasta el nacimiento, o
nocivas, como la supresión de la inmunidad frente a tumores ma-
lignos, lo que les permite evadir la vigilancia del sistema inmu-
nitario, con la consiguiente progresión del proceso neoplásico.
Por otro lado, la persistencia del antígeno puede causar daño tisu-
lar. En esta tercera fase, la persistencia del antígeno puede deberse
a la naturaleza de éste que, debido a su adaptación, puede resistir
la degradación (p. ej., el bacilo tuberculoso en la infección tuber-
culosa latente), o a defectos genéticos en el procesamiento del
antígeno, como ocurre en las inmunodefi ciencias primarias. Como
resultado de todo ello, si el antígeno persiste, se pueden producir
cuatro tipos de interacciones inmunopatológicas de la clasifi cación
de Gellis y Coombs: tipos I, II, III y IV. Estas respuestas no son benefi -
ciosas a largo plazo para el huésped y se pueden manifestar como
trastornos con una base inmunitaria, lo que representa el sistema
inmunitario en la enfermedad (Figura 36. 4).
Figura 36.4. El sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad (tomado de Bellanti JA, 2012)
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36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
La duración de esta fase de lesión tisular variará según la efec-
tividad de la eliminación del antígeno, y puede ser pasajera o
temporal (si el antígeno puede eliminarse) o más prolonga-
da (si el antígeno persiste). Si el antígeno puede eliminarse, la
respuesta en esta tercera fase acabará con unas molestias mí-
nimas para el paciente (p. ej., contraindicar la administración
de penicilina a un paciente alérgico a ésta). Sin embargo, si la
respuesta en esta tercera fase es inefi caz y el antígeno sigue
persistiendo, emergen otras expresiones nocivas del sistema
inmunitario, y pueden manifestarse clínicamente en forma de
enfermedades alérgicas, procesos autoinmunitarios o tumores
malignos
La inmunidad celular es el otro componente de la inmunidad
adaptativa y depende de los linfocitos T, que son capaces de re-
conocer infecciones intracelulares (virus y bacterias que pueden
sobrevivir dentro de las células que las han digerido). Los linfocitos
T (L-T) desempeñan un papel principal
en las respuestas de inmunidad celular y
humoral del sistema inmunitario adapta-
tivo. Estas respuestas están encomenda-
das a los L-T, que interactúan con los an-
tígenos a través de receptores TCR (T- cell
receptor). El procesamiento del antígeno
puede producirse en dos lugares: en las
células presentadoras de antígeno (APC) y
en las células diana.
En la Figura 36.5 se representan de for-
ma esquemática los dos modos de pro-
cesamiento del antígeno que determina
el MHC (maior histocompatibility com-
plex, complejo principal de histocompa-
tibilidad) con el que reaccionan.
En el caso de antígenos procesados por
APC, por la vía exógena, los linfocitos T
CD4 reconocen el antígeno que ha sido
procesado en fragmentos de péptidos
(epítopos), que se colocan posterior-
mente en un canal de la molécula MHC
II, y se presentan a los TCR y a los linfo-
citos T helper (células CD4). Otros antíge-
nos se procesan a través de la vía endó-
gena y son captados por los L-T CD8 en
el marco del MHC-I. Según Bellanti, una
regla nemotécnica útil para recordar
qué molécula MHC se asocia a su linfo-
cito T correspondiente es la regla del 8.
La molécula procesada por APC a través
de la vía exógena presenta péptidos
asociados a MHC-II y linfocitos T CD4 (2
x 4 = 8). Los fragmentos peptídicos de
proteínas que han sido en las células a través de la vía endóge-
na se presentan asociados a MHC-I y linfocitos T CD8 (8 x 1 = 8).
La inmunidad celular es un proceso llevado a cabo por los linfoci-
tos T, que actúan a través de citocinas o induciendo la muerte celu-
lar (citotoxicidad) sin la participación de anticuerpos (Tabla 36.4).
Tradicionalmente, las citocinas han recibido su denominación se-
gún las células de origen o sus funciones específi cas, lo que conlle-
va evidentes inconvenientes, ya que con frecuencia se producen
solapamientos en ambos casos. En la Tabla 36.5 se clasifi can las
citocinas según las propiedades funcionales, pudiéndose agrupar
en distintas categorías: interleucinas (IL), interferones (IFN), citocinas
proinfl amatorias y antiinfl amatorias, factores de crecimiento (GF,
grow factors) y quimiocinas. Las citocinas representan las moléculas
por excelencia que mantienen el balance inmunológico, ya que
pueden promover o inhibir la infl amación (Figura 36.6).
Figura 36.5. Modos de procesamiento del antígeno
Tipo Células efectoras Mecanismo efector Resultados
Humoral Linfocitos B Anticuerpos Neutralización de antígenos extraños
y revestimiento de sustancias
para opsonización
Celular Linfocitos T · Citocinas, interacción
célula-célula
· Actividad citotóxica
· Promoción o inhibición
de la infl amación y/o función humoral
· Lisis de células infectadas
Tabla 36.4. Componentes del sistema inmunitario adaptativo
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Sección I I I - Patología infecciosa
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Figura 36.6. Representación esquemática de las funciones de las cito-
cinas proinfl amatorias y antiinfl amatorias que mantienen el equilibrio
inmunológico (tomado de Bellanti JA, 2012)
Toda actividad celular que interviene en el mantenimiento del
equilibrio entre el entorno externo e interno depende del ini-
cio de señales extracelulares que las células reciben a través de
sus membranas y transmiten después al ADN nuclear y, poste-
riormente, al ARN citoplasmático. Esta secuencia de aconteci-
mientos en cascada constituye el núcleo de la biología celular
y molecular (Figura 36.7), y se concreta en lo que Bellanti
denomina las tres T: Transduction (Transducción), Transcription
(Transcripción) y Translation (Traducción). En estas vías están
implicados distintos sustratos, entre ellos JAK (Janus Kinasa) y
transductores de señales y activadores de transcripción (STA).
En la actualidad se sabe que las respuestas inmunitarias, innata
y adaptativa, son interdependientes e interactivas, y actúan con-
juntamente (véase Figura 36.3). En la Tabla 36.6 se presentan
las diferencias principales entre la respuesta de la inmunidad in-
nata y la de la inmunidad adaptativa, y en la Tabla 36.7 y Tabla
36.8, las células que las componen y sus principales funciones.
En la inmunidad innata intervienen las células presentadoras de an-
tígenos o ACP (células dendríticas, macrófagos), el sistema fagocítico
(macrófagos y neutrófi los), los reactantes de fase aguda, el sistema
del complemento y células citolíticas naturales (NK, natural killer).
Grupo Producidas sobre todo por Funciones/dianas principales
Interleucinas (IL1-IL37) Células dendríticas, macrófagos, células NK, L-T, L-B
y otros tipos de células somáticas
Regulan la comunicación entre células dendríticas,
macrófagos, L-T, L-B, células NK, células infl amatorias
y otras células somáticas
Interferones (IFN):
· Tipo I:
IFN- IFN-
· Tipo II (IFN-)
· Tipo III (INF-)
· Células dendríticas plasmocitoides, macrófagos
· Fibroblastos
· Th1 y células Tc1, células T γδ, células NKT y NK
· L-T y L-B, células NK, macrófagos, fi broblastos, células
endoteliales y epiteliales, osteoblastos y otras
Antiviral
Inmunorregulación
Antiviral e inmunomodulación
Citocinas proinfl amatorias:
· TNF- · IL-1
· IL-6
· IL-17
· TNF-/linfotoxina
· Macrófagos, mastocitos
· Macrófagos, queratinocitos y otras células nucleadas
· Macrófagos, células linfoides
· Células T memoria, Th 17 y NK
· Células Th1
· Proapoptótica, promueve infl amación
· La mayor parte de células nucleadas
· L-B, hepatocitos, células hematopoyéticas
· APC, DC y células estromales, promueve
la autoinmunidad
· Proapoptótica, promueve la infl amación,
organogénesis linfoide
Citocinas antiinfl amatorias:
· IL-10
· TGF- · Tr1
· Th3, IL-35?
Infl amación, inmunosupresión
Factores crecimiento:
· G-CSF
· GM-CSF
· M-CSF
· TGF-
· Fibroblastos, macrófagos
· Fibroblastos, macrófagos
· L-T y otras
· Plaquetas, células nucleadas
· Células hematopoyéticas, granulocitos
· Monocitos, células progenitoras, células dendríticas
· Monocitos
· Muchas células
Quimocinas:
· CL
· CCL
· CXCL
· CX3CL
Muchos tipos diferentes de células Neutrófi los, monocitos, NK, dendríticas, L-B, L-T,
eosinófi los, basófi los, mastocitos, células endoteliales
Tabla 36.5. Nomenclatura de los principales grupos de citocinas (tomado de Bellanti JA, 2012)
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36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
Figura 36.7. Las 3 T: Transducción, Transcripción y Traducción
Características Respuesta inmunidad innata Respuesta inmunidad adaptativa
Momento Respuesta rápida (minutos-horas) Respuesta primaria (3-10 días); respuesta de memoria (1-2 días)
Inductores moleculares PAMP: estructuras encontradas en muchos agentes
infecciosos, ausentes en el huésped
Antígenos: macromoleculares (proteínas y polisacáridos),
formados por epítopos, presentes en moléculas extrañas
pero, en ocasiones, compartidas por el huésped
Receptores PRR: codifi cadas por genes Genes receptores específi cos (receptor células T y receptor
células B) en pequeño número
Distribución fi logenética En algunas plantas, invertebrados y vertebrados Sobre todo en vertebrados
Número de receptores Entre 102-103 Entre 1014-1018
Afi nidad de receptores Baja afi nidad Ka = 105 Alta afi nidad Ka = 108
Células Neutrófi los, monocitos/macrófagos, eosinófi los, basófi los,
células epiteliales, endoteliales, dendríticas, NK y mastocitos
Linfocitos T y B
Mecanismos efectores Producción de citocinas y quimocinas, fagocitos asesinos,
infl amación, apoptosis mediada por células
Producción de citocinas, citotoxicidad celular, anticuerpos
neutralizantes, opsonizantes y activadores del complemento
PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos; PRR: receptores reconocedores de patrones
Tabla 36.6. Principales diferencias entre las respuestas de la inmunidad innata y la adaptativa (tomado de Escobar-Gutiérrez A et al, 2012)
Célula Funciones
Neutrófi los Fagocitosis, infl amación; habitualmente es la
primera célula que sale del torrente sanguíneo
y llega al foco infeccioso
Monocitos Sale del torrente sanguíneo y entra en los tejidos
convirtiéndose en macrófago
Macrófagos Es el fagocito más efi caz; importante en los estadios
fi nales de la infección y en la reparación tisular;
intercepta las sustancias extrañas, procesa antígenos,
involucrados en la activación de los linfocitos B y T
Basófi los Célula móvil que sale del torrente sanguíneo
entre los tejidos y libera sustancias químicas
que promueven la infl amación
Mastocitos Células inmóviles presentes en el tejido conectivo
que promueven la infl amación al liberar sustancias
químicas
Eosinófi los Salen del torrente sanguíneo y liberan productos
químicos que inhiben la infl amación
Natural killer
(NK)
Destruye las células infectadas por virus
y las tumorales
Tabla 36.7. Células de la inmunidad innata y sus funciones
Célula Funciones
Linfocito B Tras la activación, se diferencia y convierte en célula plasmática o linfocito B de memoria
Linfocito plasmático Produce anticuerpos que son directa o indirectamente responsables de la destrucción de antígenos
Linfocito B de memoria Respuesta rápida y efectiva contra un antígeno frente al cual el sistema inmunitario había previamente reaccionado
Linfocito T citotóxico Responsable de la destrucción de células por lisis o por producción de citocinas
Linfocito T de hipersensibilidad retardada Productoras de citocinas que promueven la infl amación
Linfocito T “helper” Activa los linfocitos B y T efectores
Linfocito T “supresor” Inhibe los linfocitos B y T efectores
Linfocito T de memoria Respuesta rápida y efi caz contra un antígeno frente al cual el sistema inmunitario había previamente reaccionado
Célula dendrítica Procesadora de antígenos e involucrada en la activación de los linfocitos B y T
Tabla 36.8. Células de la inmunidad adaptativa y sus funciones
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
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En la Tabla 36.9 se presentan los distintos componentes del sis-
tema de reconocimiento de antígenos.
El complemento es otro elemento importante de la inmuni-
dad innata. Puede activarse de forma inespecífi ca cuando la
manosa de la pared de algunas bacterias se fi ja a las proteínas
fi jadoras de manosa, que son reactantes de fase aguda y se
sintetizan y vierten al plasma en caso de infección. La inmuni-
dad innata se produce en pocas horas, e incluye las funciones
de reconocimiento, quimiotaxis, fagocitosis, digestión intrace-
lular y presentación antigénica, además de la lisis mediada por
el complemento.
Como ya se ha mencionado, los linfocitos B (inmunidad hu-
moral) y T (inmunidad celular) son los dos componentes de
la inmunidad adaptativa o específi ca. El reconocimiento del
antígeno se realiza a través del receptor específi co que se en-
cuentra en la superfi cie de los linfocitos: la inmunoglobulina
de superfi cie, en el caso de los linfocitos B, y el receptor TCR
(receptor de linfocitos T), en el caso de los linfocitos T. En am-
bos casos, la enorme cantidad de clonos de linfocitos T y B
para reconocer cualquier posible antígeno se genera median-
te el mecanismo de recombinación del ADN celular denomi-
nado reordenamiento. Se ha calculado que existen 1014 clonos
de linfocitos B y 1018 clonos de linfocitos T, lo que garantiza el
reconocimiento de cualquier antígeno.
La activación de los linfocitos B hace que se transformen en cé-
lulas plasmáticas y conlleva la secreción de inmunoglobulinas,
mientras que la activación de los linfocitos T conduce a la pro-
ducción de respuestas que amplifi can y hacen más efectiva la
inmunidad innata y adaptativa (linfocitos TCD4+ cooperadores),
o a respuestas citotóxicas que destruyen células infectadas o con
cambios tumorales (linfocitos TCD8+ citotóxicos o supresores).
La función completa de los linfocitos B requiere la colaboración
de los linfocitos CD4+ (helper). Por esta razón, en la mayoría de las
inmunodefi ciencias de células T existen alteraciones de la fun-
ción de los linfocitos B.
Ontogénesis de la inmunidad
A partir de la célula madre pluripotencial (pluripotential stem cell)
derivan, por una parte, la célula madre o célula estaminal linfoide,
y por otra, la célula estaminal no linfoide. De la célula estaminal
no linfoide derivan las plaquetas, los eritrocitos y las células mie-
lomonocíticas (granulocitos, monocitos, macrófagos, y células
citolíticas naturales o NK).
En el ambiente microquímico del timo, la célula estaminal linfoi-
de da lugar a los linfocitos T cooperadores (helper) y los linfocitos
T supresores, que serán los responsables de la inmunidad celu-
lar. Por otro lado, en los órganos bursoequivalentes en el hombre,
la célula estaminal linfoide da lugar a las células B precursoras,
que posteriormente se convertirán en linfocitos B, los cuales se
transforman en células plasmáticas y darán lugar a las distintas in-
munoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE), que se encargarán de la
inmunidad humoral (Figura 36.8). Dependiendo del lugar en el
que se produzca el bloqueo, se producirán los distintos tipos de
inmunodefi ciencias primarias (IDP) (Figura 36.9).
Clasifi cación de las inmunodefi ciencias primarias
A lo largo de los años, se ha ido sucediendo una serie de clasifi -
caciones de las inmunodefi ciencias primarias (IDP). La última cla-
sifi cación disponible es la propuesta por el Comité de Expertos
de la International Union of Immunological Societes (IUIS), que se
reunieron en la ciudad de Nueva York los días 31 de mayo y 1 de
junio de 2011. La clasifi cación actual propone ocho grupos dis-
tintos; sin embargo, cualquier clasifi cación de las IDP es arbitraria
y alguno de los trastornos podrían incluirse en más de un grupo.
1. Inmunodefi ciencias combinadas
2. Síndromes bien defi nidos con inmunodefi ciencias
3. Defi ciencias predominantemente de anticuerpos
4. Enfermedades de desregulación inmunitaria
5. Defectos congénitos del número o de la función de los fago-
citos, o de ambas cosas
Componente celular FuncionesEjemplos de tipos
de células efectorasMecanismos
Células presentadoras
de antígenos
Presentación
de antígeno
Macrófagos, células
dendríticas, L-B
Captación, digestión y exposición del antígeno en la superfi cie
de la célula MHC
Linfocitos T Inmunidad celular Linfocitos CD4 “helper”:
· Células Th1
· Células Th2
· Células T reguladoras
· Células Th17
· Promoción de la infl amación por producción de citocinas
· Proliferación linfocitos B, producción de anticuerpos y células B
de memoria
· Respuestas reguladoras inmunosupresoras
· Promoción de producción de citocinas infl amatorias
Linfocitos CD8 citotóxicos:
· Células Tc1
· Células Tc2
Destrucción de células diana
Linfocitos B Inmunidad humoral Células plasmáticas Síntesis de anticuerpos
Tabla 36.9. Componentes celulares, funciones y mecanismos del sistema de reconocimiento de antígenos
697
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
Figura 36.8. Ontogénesis del sistema inmunitario. Representación esquemática de la ontogénesis del sistema inmunitario, mostrando la diferen-
ciación de células progenitoras en células hematopoyéticas y células linfopoyéticas inmunocompetentes a partir de una población común de cé-
lulas madre hematopoyéticas pluripotenciales CD34+ de la médula ósea (HSC: hematopoietic stems cells). Los precursores mieloides se diferencian
en linajes, eritroides, megacariocíticos y granulocitos/monocitos, mientras que los precursores linfoides dan lugar a las células natural killer (NK) y
linfocitos T y B. Las células progenitoras linfoides pueden diferenciarse a lo largo de dos vías adicionales. El desarrollo de los linfocitos T requiere la
infl uencia del timo, mientras los linfocitos B se desarrollan en el microambiente de los órganos “bursodependientes”. Tras la diferenciación, los L-T y
L-B se localizan en las regiones T y B de los ganglios linfáticos. respectivamente (tomado de Bellanti JA, 2012)
Figura 36.9. Principales inmunodefi ciencias primarias, según localización del bloqueo. Representación esquemática de las fases del desarrollo
inmunológico en el que la disfunción o la defi ciencia dan lugar a distintas inmunodefi ciencias primarias. 1. Disgenesia reticular. 2. Anemia
aplásica. 3. Enfermedad granulomatosa crónica. 4. Inmunodefi ciencia combinada severa (IDCS). 5. Síndrome de Di George. 6. Defi ciencia de
coronina-1A. 7. Agammaglobulinemia ligada al X. 8. Inmunodefi ciencia común variable (IDCV) (tomado de Bellanti JA, 2012)
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
698
6. Defectos de la inmunidad innata
7. Enfermedades autoinfl amatorias
8. Defi ciencias del complemento
Según el Registro Europeo de IDP, estas inmunodefi ciencias pre-
sentan distintas frecuencias (Figura 36.10).
Las IDP constituyen, por tanto, un grupo muy heterogéneo de
enfermedades del sistema inmunitario, individualmente inusua-
les (a excepción del défi cit de IgA), pero relativamente frecuentes
en su conjunto. Debido a que suelen debutar en la edad infanto-
juvenil, el pediatra tiene que conocerlas bien, ya que es su deber
sospecharlas para poder llegar, con la colaboración de Unidades
de Inmunología y laboratorios especializados en genética y me-
dicina molecular, a un diagnóstico correcto, un asesoramiento
genético y un tratamiento, con lo que podrá en muchas ocasio-
nes curar, mejorar la calidad de vida del paciente o infl uir sobre
su evolución y pronóstico.
El síndrome clínico con el que se manifi estan las IDP va depender
del aspecto de la inmunidad que esté alterado (Tabla 36.10 y
Tabla 36.11).
Las inmunodefi ciencias humorales se caracterizan por comenzar
en el segundo semestre de la vida, una vez que han desapare-
cido los anticuerpos de origen materno transmitidos a través de
la placenta. Cursan con infecciones recurrentes por bacterias en-
capsuladas que producen manifestaciones respiratorias (neumo-
Trastorno predominantemente de los anticuerpos
2011 2010
Deficiencias predominantemente de linfocitos T
Trastornos de la fagocitosis
Deficiencias del complemento
Otras inmunodeficiencias bien definidas
S. autoinmunitarios y de desregulación inmunitaria
Enfermedades autoinflamatorias
Defectos de la inmunidad innata
Otras inmunodeficiencias primarias inclasificables
Número total de pacientes:
56,23%
7,71%
8,10%
4,27%
15,46%
3,77%
1,93%
0,94%
1,59%
100,00%
(n = 8.464)
(n = 1.160)
(n = 1.219)
(n = 643)
(n = 2.327)
(n = 567)
(n = 291)
(n = 141)
(n = 240)
(n = 15.052)
55,60%
7,62%
10,22%
4,73%
16,83%
1,39%
1,88%
0,00%
1,72%
100,00%
(n = 7.238)
(n = 992)
(n = 1.330)
(n = 616)
(n = 2.191)
(n = 181)
(n = 245)
(n = 0)
(n = 224)
(n = 13.017)
Diagnóstico 2011 2010
Figura 36.10. Inmunodefi ciencias primarias en Europa (fuente: European Society For Immunodefi ciencies)
Défi cit anticuerpos Défi cit fagocitosis Inmunodefi ciencias combinadas Défi cit complemento
Tipo
de infecciones
Infecciones recurrentes
por bacterias (sepsis,
broncopulmonía)
Infección recurrente
o grave (sepsis, abscesos)
por bacterias y hongos
Infecciones graves (neumopatía,
enteritis, sepsis) bacterianas,
víricas, por hongos
Meningitis por Neisseria
(défi cit factores tardíos)
o (défi cit de C3) por piógenos
Edad
de comienzo
Después del sexto mes Desde los primeros meses Desde los primeros meses En época neonatal
Complicaciones Bronconeumopatía crónica Bronconeumopatía
hepatoesplenomegalia
osteomielitis
Distrofi a, fallecimiento precoz Lupus eritematoso sistémico
(défi cit factores precoces)
Tabla 36.10. Evolución natural de las principales formas de inmunodefi ciencias primarias
699
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
nía, sinusitis) crónicas o recurrentes, sepsis y, con menos frecuen-
cia, meningitis, osteomielitis, etc., junto con otras características
que se recogen en la Tabla 36.12. En la Tabla 36.13 se muestran
los agentes infecciosos más habituales en las IDP por défi cis de la
inmunidad humoral.
Las inmunodefi ciencias celulares suelen debutar en el primer se-
mestre de la vida con la aparición de infecciones recurrentes cau-
sadas por virus, hongos y micobacterias, así como por microorga-
nismos oportunistas (P. jiroveci, Cryptosporidium, citomegalovirus,
etc.). Es habitual el fallo de medro en los niños afectados. Estos
pacientes pueden presentar infecciones muy graves e incluso
mortales tras la administración de la vacuna BCG o de vacunas
con virus vivos atenuados. También son frecuentes las reacciones
de injerto contra huésped debidas a transfusiones de sangre o al
paso de linfocitos T de la madre al niño durante el parto; en este
Alteración Síndrome clínico
Linfocitos B · Infecciones sinupulmonares por bacterias encapsuladas. Otitis media crónica
· Giardiasis. Episodios repetidos de enfermedades víricas
· Enfermedades víricas de grave evolución. Encefalitis crónica por enterovirus
Linfocitos T · Infecciones diseminadas por patógenos intracelulares. Infecciones por hongos y protozoos oportunistas
· Infecciones por virus ADN, habitualmente benignas. Diarrea prolongada. Eczema
· Endocrinopatía
· Enf. injerto contra huésped después de transfusión. Neoplasías malignas
Complemento · Infecciones sinupulmonares por bacterias encapsuladas. Otitis crónica
· Meningitis y bacteriemias por Neisseria. S. autoinmunitaros. Glomerulonefritis
Enfermedad granulomatosa
crónica
· Infección debida a bacterias catalasa positivas (estafi lococo, enterobacterias)
· Nocardia, Cándida, Aspergillus
· Celulitis, adenitis supurativa, sinusitis, osteomielitis, periodontitis, abscesos viscerales y cerebrales, granulomas
recurrentes
Defi ciencia
de mieloperoxidasa
Niños asintomáticos. No aumento de susceptibilidad a las infecciones. Infección fúngica asociada a enfermedad
sistémica (p. ej.: niño diabético que desarrolla una candidiasis invasiva)
Síndrome
de Chediak-Higashi
· Neutropenia moderada. Albinismo oculocutáneo parcial. Anomalías neurológicas
· Identifi cación de gránulos gigantes en los neutrófi los
Síndrome de hiper-IgE Dermatitis atópica “atípica”. Facies peculiar. Cabello rojizo. Eosinofi lia. Elevación IgE
Neutropenia congénita
grave
· Neutropenia intensa (< 500 polimorfonucleares/mm3) y persistente
· Infecciones graves y recurrentes (gingivitis, celulitis, adenitis)
Defi ciencia adhesividad
leucocitaria
· Hiperleucocitosis 20.000-30.000 leucocitos/mm3, con 80-90% neutrófi los) en condiciones basales
· Retraso caída cordón umbilical
Tabla 36.11. Síndromes clínicos asociados a inmunodefi ciencias
Presentación
Infecciones recurrentes (OMA, sinubroncopulmonares), diarrea crónica , malabsorción intestinal, fallo de medro,
afectación articular crónica, aumento procesos autoinmunitarios y alérgicos, comienzo de los síntomas
a los 7-9 meses
InfeccionesBacterias encapsuladas (p. ej., S. pneumoniae, H. infl uenzae), virus (enterovirus)
Ejemplos Síndrome de Bruton, inmunodefi ciencia común variable
Laboratorio
ScreeningDeterminación cuantitativa de niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgE) y recuento de L-B por citometría
de fl ujo
Avanzado
Determinación de subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y respuesta de anticuerpos específi cos
preinmunización a vacunas de difteria, tétanos, neumococo y H. infl uenzae; si no hay niveles protectores revacunar
y controlar títulos, tras la vacunación 3-4 semanas después y determinar la respuesta linfoproliferativa a mitógenos;
fi tohemaglutimina (PHA), concanavalina A (Con A) y forbomiristil acetato (PMA/ionomicina)
Especializado Biopsia ganglio linfático, análisis de citocinas y medición de defi ciencias moleculares específi cas
Tabla 36.12. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de los linfocitos B (tomado de Bellanti JA, 2012)
Bacterias Virus
· Haemophilus
· Streptococcus
· Staphylococcus
· Salmonella
· Meningococos
· Pseudomonas
· Campylobacter
· ECHO
· Polio
· Rotavirus
· Hepatitis B
· Hepatitis C
Protozoos
· Lamblia
· Cryptosporidium
· P. jiroveci
Otros
· Mycoplasma
· Ureaplasma
Tabla 36.13. Agentes infecciosos en los défi cits de anticuerpos
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
700
caso, el recién nacido presenta exantemas generalizados a los
pocos días de nacer. Existe, además, una incidencia elevada de
tumores malignos y una disminución de la supervivencia. En la
Tabla 36.14 se presentan las principales manifestaciones clínicas
de las inmunodefi ciencias celulares.
En muchas inmunodefi ciencias celulares se afecta la función de
los linfocitos B por la ausencia de la función cooperadora de
los linfocitos T helper, lo que da lugar a las inmunodefi ciencias
combinadas, que son sin duda alguna las formas más graves
de IDP.
En el caso de las IDP debidas a defectos de la inmunidad inna-
ta, cuando la causa es un défi cit de los primeros factores del
complemento, es decir, C1Q, C
1R, C
1S, C
2, C
3 y C
4, los pacientes
suelen presentar infecciones recurrentes por bacterias piógenas
y síndromes reumatoides por inmunocomplejos. Sin embargo,
cuando el défi cit corresponde a factores tardíos del comple-
mento, es decir, C5, C
6, C
7, C
8, C
9, lo habitual es que los pacientes
afectados presenten infecciones recurrentes por Neisseria spp
y enfermedades por inmunocomplejos. El défi cits de inhibidor
C1 se asocia a edema angioneurótico. En la Tabla 36.15 y Tabla
36.16 se resumen los datos clínicos sugestivos de los déficits de
complemento, así como los agentes infecciosos implicados con
más frecuencia.
La defi ciencia del número o la función de las células NK se mani-
fi esta por infecciones recurrentes y graves causadas por virus del
grupo herpes, sobre todo virus del herpes simple y virus de la
varicela-zóster.
· Neisseria
· Streptococcus
· H. infl uenzae
· E. coli
· Brucella
· Staphylococcus aureus
Tabla 36.16. Agentes infecciosos en los defi cit de complemento
Aunque existen distintas formas de expresión clínica de los dé-
fi cit de la función fagocitaria, según se trate de una enfermedad
granulomatosa crónica, de una neutropenia cíclica, de una agra-
nulocitosis congénita, de defi ciencias de moléculas de adhesión
leucocitaria, etc., cada una de ellas con sus peculiaridades, en ge-
neral este tipo de IDP se caracteriza por infecciones recurrentes
de piel y mucosas, lesiones bucales, abscesos de repetición, neu-
monías con formación de neumatoceles, enfermedad periodon-
tal y retraso en la caída del cordón (defi ciencia de moléculas de
adhesión leucocitaria), leucopenia, leucocitosis, neutrofi lia, eosi-
nofi lia, etc. (Tabla 36.17), y los pacientes afectados van a presen-
tar infecciones por determinados gérmenes (Tabla 36.18).
Además de las infecciones recurrentes causadas por distintos mi-
croorganismos, existen otras manifestaciones (dependiendo del
tipo de IDP) que traducen el défi cit de otras funciones inmunitarias:
• Enfermedades malignas. Los pacientes con IDP tienen un
riesgo de desarrollar procesos malignos entre 10 y 200 veces
superior al de las personas inmunocompetentes, especial-
mente en las defi ciencias de linfocitos T.
• Autoinmunidad. En las IDP se han descrito múltiples síndro-
mes autoinmunitarios, entre ellos anemia hemolítica inmuni-
taria, púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), lupus eri-
Presentación
Fallo de medro, diarrea crónica, infecciones recurrentes por bacterias, virus, hongos y por oportunistas,
poliendocrinopatías, muguet oral y generalizado, infecciones mortales por BCG o por vacuna de virus vivos,
supervivencia acortada, comienzo sintomatología a los 4-5 meses, enfermedad de injerto contra huésped
por transfusiones, mayor incidencia de tumores malignos
InfeccionesVirales (p. ej., herpes simple, CMV); Candida; protozoos (p. ej., Pneumocystis jiroveci)
Ejemplos Síndrome de inmunodefi ciencia combinada grave. Síndrome de Di George
Laboratorio
ScreeningSerie blanca con recuento y morfología de linfocitos (linfopenia marcada), test de hipersensibilidad retardada
(cándida, Trichophyton)
AvanzadoDeterminación cuantitativa de niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgE) y L-T por citometría de fl ujo
(CD3, CD4, CD8, CD56 y CD25)
Especializado Respuesta linfoproliferativa a mitógenos (PHA)
Tabla 36.14. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de los linfocitos T (tomado de Bellanti JA, 2012)
PresentaciónInfecciones bacterianas recurrentes (meningitis y gonococias) , enfermedades autoinmunitarias (p. ej., LES y LES-like)
y angioedema de distinta localización, infecciones piógenas cutáneas , historia de herencia autosómica recesiva
Infecciones Causadas por grampositivos (p. ej., S. aureus) o gramnegativos (p. ej., Neisseria sp)
Ejemplos Pacientes con defectos de C3 o C5/C6/C7: LES o esclerodermia; angioedema hereditario
Laboratorio
Screening Niveles de CH50, C3 y C4 , hipergammaglobulinemia
Avanzado Cuantifi cación de componentes individuales del complemento
Especializado Pruebas capacidad opsónica y quimiotáctica del suero
Tabla 36.15. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos del complemento (tomado de Bellanti JA, 2012)
701
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
tematoso sistémico (LES), hepatitis crónica activa, miastenia
grave, enfermedad infl amatoria intestinal, etc.
• Atopia y dermatitis. En forma de rinitis, asma, eczema, urti-
caria, anafi laxia, exantemas, etc.
• Infecciones víricas no habituales. Los pacientes con IDP
con un defecto predominantemente de la inmunidad humo-
ral, en especial los afectados por un síndrome de Bruton, son
muy propensos a las infecciones víricas por virus ECHO, por
enterovirus (poliovirus) o por otros virus hepatotrópicos, por
lo que estas infecciones pueden tener una evolución grave.
La mayoría de los niños con infecciones recurrentes, especial-
mente respiratorias, no tienen una IDP, ya que estas infecciones
de repetición también pueden observarse en la fi brosis quística, el
síndrome de cilios inmóviles (discinesia ciliar), alteraciones anatómi-
cas del aparato respiratorio, algunos errores congénitos del metabo-
lismo, fístulas comunicantes, etc.
Como siempre, la anamnesis desempeña un papel fundamental
y en ella debe refl ejarse la naturaleza, la frecuencia, la duración
y la gravedad de las infecciones. Asimismo, es primordial obte-
ner una información detallada sobre los antecedentes familiares,
averiguando si los padres presentan comportamientos de riesgo
para la infección por el VIH (causa principal de inmunodefi ciencia
secundaria), si el niño ha tenido hermanos con procesos similares
o si existen familiares que hayan fallecido afectados por cuadros
parecidos. Todos estos datos pueden ser orientativos.
El antecedente de la administración de corticoesteroides o de
otros inmunosupresores puede ser la causa de una inmunodefi -
ciencia secundaria. Por ello, es importante interrogar sobre los fac-
tores ambientales para conocer el círculo social del niño, si asiste a
guarderías, jardín de infancia o colegio, la posibilidad real de con-
taminación ambiental si los padres son fumadores, así como las
condiciones de hacinamiento, bienestar, temperatura, humedad,
etc., relacionadas con el ambiente del hogar en el que el niño vive.
El inicio de la sintomatología también puede ser orientador: gene-
ralmente, las IDP combinadas y por défi cit de la inmunidad celular,
así como los trastornos de la fagocitosis, se manifi estan en los pri-
meros meses de vida, mientras que las inmunodefi ciencias debidas
a alteraciones de la inmunidad humoral debutan en el segundo se-
mestre, una vez que han desaparecido los anticuerpos procedentes
de la madre recibidos por el niño a través de la placenta.
Debe valorarse también la localización de las infecciones y deter-
minadas características semiológicas. Las anomalías anatómicas
o malformativas, así como la hipertrofi a de adenoides y el refl ujo a
través de las trompas de Eustaquio, favorecen la otitis media aguda
(OMA) de repetición; las neumonías recidivantes junto a bron-
quiectasias y atelectasia apuntan hacia una posible fi brosis quís-
tica; las sinusitis recidivantes junto a la presencia de dextrocardia
deben hacer pensar en un síndrome de cilios inmóviles (síndrome
de Kartagener); la presencia de abscesos cutáneos fríos en un
niño con facies peculiar y dientes supernumerarios es caracterís-
tica del síndrome de hiper-IgE (SHIE) o síndrome de Job.
El tipo de agente infeccioso proporcionará pistas valiosas. Las in-
fecciones causadas por hongos, protozoos y virus del grupo her-
pes se producen preferentemente en las IDP por afectación de la
inmunidad celular. Las infecciones causadas por bacterias capsula-
das (neumococo, S. aureus, S. pyogenes, Pseudomonas spp) apuntan
PresentaciónAbscesos de repetición, infecciones de localización profunda, úlceras orales, eczema, neumonías de repetición
(neumatoceles), mala cicatrización de las heridas, gingivitis, enfermedad periodontal , retraso en la caída del cordón umbilical
Infecciones Causadas por bacterias catalasa positiva (S. aureus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella, Candida, Nocardia, Aspergillus)
Ejemplos · Defectos cuantitativos: neutropenias congénitas
· Defectos cualitativos: enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
Laboratorio
ScreeningLeucocitos y fórmula (leucopenia, leucocitosis, eosinofi lia), niveles de inmunoglobulinas (hipergammaglobulinemia)
y de IgE
Avanzado Prueba de la dihidrorodamina
Especializado Prueba de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis y actividad microbicida
Tabla 36.17. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de la fagocitosis (tomado de Bellanti JA, 2012)
Organismo Cuadro clínico Comentarios
S. aureus Adenitis, abscesos de partes blandas, osteomielitis Aparece en todos los trastornos de la función fagocítica
Serratia sp Abscesos, osteomielitis, bacteriemia En la enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
Salmonella sp Abscesos, bacteriemia En la EGC y en défi cit de IL-12
Nocardia sp Abscesos de partes blandas y cerebrales, neumonía En la EGC
Burkholderia cepacia Bacteriemia En la EGC
Aspergillus sp Abscesos cerebrales y de partes blandas, neumonía En la EGC
Micobacterias atípicas Osteomielitis, infección diseminada En el défi cit de cadena del receptor del interferón
Tabla 36.18. Agentes infecciosos en las defi ciencias de la función fagocítica (tomado de Bellanti JA, 2012)
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
702
hacia IDP preferentemente humorales. Cuando se trata de bacterias
de escasa virulencia, hay que pensar en una posible disfunción de
los neutrófi los; las infecciones por P. jiroveci sugiere una infección por
el VIH o alteraciones graves de la inmunidad celular; la meningitis
meningocócica recidivante hace sospechar una alteración del com-
plemento y, por el contrario, la meningitis neumocócica de repetición
señala hacia la presencia de una fístula del líquido cefalorraquídeo.
En la mayoría de los casos, la exploración física detallada pro-
porciona indicaciones valiosas, como se analizará en el aparta-
do correspondiente al diagnóstico. Existe también una serie de
manifestaciones cutáneas que apuntan hacia determinadas IDP
(Tabla 36.19).
Manifestaciones cutáneas Defectos inmunitarios
Eczema y petequias S. Wiskott-Aldrich
Telangiectasias S. ataxia-telangiectasia
Albinismo oculocutáneo S. Chediak-Higashi
Exantema dermatomiositis “like” Disfunción linfocitos B (S. Bruton)
Dermatitis crónica S. hiper IgE
Exantema lupus “like” Défi cit complemento (c. precoces)
Cicatrices cutáneas Defectos de fagocitosis
Molusco contagioso
generalizado
Défi cit linfocitos T
Verrugas generalizadas Défi cit linfocitos T
Candidiasis Défi cit linfocitos T
Tabla 36.19. Manifestaciones cutáneas características de las inmuno-
defi ciencias primarias
Sin embargo, como ya se ha adelantado, no siempre las infec-
ciones intercurrentes se deben a IDP. En la Tabla 36.20 y Tabla
36.21 se resumen las principales etiologías de las infecciones res-
piratorias recurrentes y de otras localizaciones, respectivamente,
en los niños.
Por factores ambientales en ausencia de patología de base
· Socialización (guardería, escuela, etc.)
· Inhalación pasiva de humo de tabaco
· Contaminación atmosférica
· Bajo nivel socioeconómico familiar
· Elevado número de convivientes (hacinamiento)
Con patología de base
· Anomalías anatómicas y malformaciones de vías aéreas
(neumonías recidivantes)
· Fibrosis quística (neumonías recidivantes)
· Asma bronquial
· Hipertrofi a de adenoides (otitis media recidivante)
· Aspiración árbol respiratorio (refl ujo gastroesofágico, hernia hiatal,
fístula traqueoesofágica, etc.)
· Síndrome cilios inmóviles (infección sinupulmonar recidivante)
· Défi cit de anticuerpos (infecciones recidivantes diversas)
· Cuerpos extraños
Tabla 36.20. Etiologías de infecciones respiratorias recurrentes en el
niño (tomado de Geha RS y cols., modifi cado, 1986)
Infecciones urinarias Infecciones del SNC
· Estenosis uretral
· Litiasis renal
· Refl ujo vesicoureteral
· Compresiones extrínsecas
· Cuerpos extraños
· Fístula de líquido cefalorraquídeo
· Malformaciones
· Válvulas
· Fracturas
Infecciones de distinta localización
· Diabetes mellitus
· Galactosemia
· Défi cit α1-antitripsina
· Drepanocitosis
· Anesplenia funcional u orgánica
· Leucemias, linfomas, neoplasias
· Dermatitis atópica
· Quemaduras
· Malnutrición
Infecciones vías aéreas
· Hipertrofi a adenoides
· Estrechez vías aéreas
· Difi cultad evacuación
secreciones
· S. cilios inmóviles
· Cuerpos extraños
· Fibrosis quística
Tabla 36.21. Etiologías no inmunológicas de infecciones recurrentes
de distinta localización en el niño
De entre todas las IDP referidas en la clasifi cación de la IUIS (2011),
se analizan a continuación las que tienen mayor interés clínico.
36.3. Inmunodeficiencias combinadas
Síndromes de inmunodefi ciencia combinada severa o grave
Los síndromes de inmunodefi ciencia combinada grave (IDCG)
constituyen un conjunto de enfermedades de base genética,
en las que existe una afectación de la linfogénesis T y B. Pre-
sentan una frecuencia de 1/30.000 – 1/50.000, y entre ellas
se deben considerar la IDCG T–B+ y la IDCS T–B–, dentro de las
cuales existen distintos subtipos, cada uno con su defecto ge-
nético.
La IDCG es un trastorno hereditario caracterizado por un defecto
grave o una ausencia de función de los linfocitos T y B, lo que conlle-
va una predisposición importante a las infecciones. Suele ser mor-
tal en los primeros meses de vida, salvo que se realice un trasplante
de células madre hematopoyéticas o, en el caso del défi cit de ade-
nosina-desaminasa (ADA), de la enzima correspondiente. La iden-
tifi cación precoz del cuadro, antes de que aparezcan infecciones
oportunistas, es fundamental para la evolución de estos pacientes.
Se debe sospechar la presencia de una IDCG en lactantes con lin-
fopenia < 1.500/mm3 (intervalo normal de 4.000 a 13.500/mm3),
< 20% de linfocitos T CD3+ e hipogammaglobulinemia intensa
(< 150 mg/dl).
A pesar de la heterogeneidad genética de la IDCG, estos pacien-
tes presentan infecciones bacterianas (sepsis por gramnegativos,
diseminación de la BCG), por hongos, protozoos y virus, que son
causa de muerte en numerosas ocasiones.
703
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
Estos niños están asintomáticos al nacer, y muchas veces falle-
cen entre los 6 y los 12 meses de vida sin haberse establecido un
diagnóstico y, por supuesto, sin tratamiento. El diagnóstico pre-
coz es fundamental para mejorar el pronóstico y para instaurar
las posibles medidas terapeúticas antes de que el paciente pre-
sente infecciones graves. Por este motivo, se propone incluir en
el cribado neonatal habitual de los errores innatos del metabolis-
mo, utilizando para ello la misma sangre seca del talón, la prueba
denominada TREC (T-cell receptor excision circles, círculos de esci-
sión de receptores de linfocitos T) para investigar la producción
de linfocitos T en el timo. A esta prueba se puede añadir otra para
detectar los defectos de desarrollo de los linfocitos B mediante la
k-deletion Recombination Excision Circles (KREC). Algunos autores
consideran que el cribado neonatal de la IDCG debiera ser obli-
gatorio en la Unión Europea (como lo es en la actualidad en 13
estados de Estados Unidos) por dos razones fundamentales: por-
que es más frecuente que algunos errores innatos del metabolis-
mo contemplados actualmente, y porque el diagnóstico precoz
infl uye de forma decisiva en el tratamiento y en el pronóstico.
Con frecuencia, los niños afectados presentan fallo de medro por dia-
rrea y malabsorción. La aparición de un eritema cutáneo precoz indica
una manifestación de enfermedad de injerto contra huésped como con-
secuencia de la presencia de linfocitos T en el círculo de procedencia
materna, que pasaron a través de la placenta. En la radiografía de tórax
suele observarse una ausencia de sombra tímica (Tabla 36.22). En
sangre periférica, estos pacientes tienen una cifra de linfocitos T CD3+
< 500/mm3 (intervalo normal de 3.000 a 6.500/mm3), y un número
variable de linfocitos B y de células NK (Tabla 36.23).
· Herencia: A-R, L-X, esporádica
· Inicio muy precoz, en los primeros meses de la vida
· Distrofi a, anemia, síndrome de malabsorción
· Infecciones recurrentes de etiología bacteriana, vírica, micótica
(Candida), protozoaria (P. jiroveci)
· Graves complicaciones tras vacunaciones con bacterias o virus
vivos atenuados (BCG, etc.)
· Enfermedad injerto contra huésped después de transfusiones
con sangre fresca
· Ausencia de sombra tímica en la RX tórax
· Amígdalas y ganglios linfáticos pequeños
· Fallecimiento habitualmente en el primer año de vida
Tabla 36.22. Inmunodefi ciencia grave combinada. Características
· Anemia grave. Linfopenia marcada
· Ausencia o disminución de las inmunoglobulinas séricas
· Ausencia de respuesta de AC tras estímulo vacunal
· Compromiso de los test de funcionalidad de los T-linfocitos (in vivo:
DNCB, BCG; in vitro; PHA, Con A, rosetas E)
· Ausencia de linfocitos, células plasmáticas y linfoblastos a nivel medular
· Depleción de los ganglios linfáticos periféricos (áreas
T-dependientes y no T-dependientes)
· Timo de pequeñas dimensiones con ausencia de linfocitos
y corpúsculo de Hassal
PATOGENIA: Compromiso de la diferenciación de las células progenitoras
en fase muy precoz
Tabla 36.23. Inmunodefi ciencia grave combinada. Datos de laboratorio
El diagnóstico se sospechará en un niño que presente cualquiera
de las manifestaciones siguientes, sobre todo si están asociadas:
linfopenia inexplicable, fallo de medro, diarrea crónica, episodios
graves recurrentes de infecciones por virus respiratorio sincitial
(VRS), virus de la varicela-zóster (VVZ) o virus del herpes simple
(VHS), sarampión, virus de la gripe o parainfl uenza, antecedentes
familiares de IDCG y candidiasis oral recurrente.
Según el fenotipo de linfocitos T, B y células NK en sangre perifé-
rica, la IDCG se puede dividir en cinco variedades fundamentales
(Tabla 36.24).
T– B+ NK– SIDCS
SIDCS ligado al X, cadena gamma común (gamma C)
Janus Kinasa 3
IL2RG
JAK3
T– B+ NK+ SIDCS
Receptor cadena alfa receptor de interleucina 7 (CD127)
Corina 1A proteína reguladora-activa (CORO1A)
Componente cadena CD3
· CD3 alfa
· CD3 epsilon
· CD3 theta
Componentes cadena CD 45
IL7RA
CORO1A
CD3D
CD3E
CD3Z
PTPRC
T– B– NK+ SIDCS
Gen 1 y 2 activador recombinasa
ARTEMIS
Subunidad catalítica de la ADN proteína-cinasa
RAG1, RAG2
DCLRE1C
PRKDC
T– B– NK– SIDCS
Adenosina-deaminasa (ADA) ADA
T– B (bajo) NK+ SIDCS
Disgenesia reticular AK2
Tabla 36.24. Síndrome de inmunodefi ciencia combinada grave.
Clasifi cación y defectos genéticos
Défi cit de adenosina-deaminasa
El défi cit de adenosina-deaminasa (ADA) produce una acumu-
lación de metabolitos tóxicos de la vía de las purinas y de la vía
de la metilación de la S-adenosilhomocisteína en las células, lo
que difi culta su proliferación y, como consecuencia, se afectan
los L-T y los L-B. Esta afección se debe a mutaciones que codifi can
la ADA en el cromosoma 20q13-ter, se hereda de forma autosó-
mica recesiva y, en raras ocasiones, da lugar a un cuadro clínico
moderado, por lo que el debut del défi cit de ADA es más tardío.
Disgenesia reticular
Esta rara enfermedad autosómica recesiva es la forma más
inusual de IDCG, ya que afecta a la inmunidad celular y humoral,
y suele ser mortal tras el nacimiento. Se debe a un fallo en la ma-
duración de los precursores linfoides y mieloides, y se caracteriza
por linfopenia importante, granulocitopenia, trombocitopenia e
hipoplasia tímica, lo que conlleva la aparición de infecciones gra-
ves que causan la muerte precoz del paciente.
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
704
Defi ciencia de RAG1 y RAG2
En 1996 se describieron por primera vez los pacientes con dé-
fi cit del gen que codifi ca la recombinasa específi ca de los linfo-
citos (RAG-1 o RAG-2). Este gen es esencial para la generación
de receptores antigénicos de los linfocitos T y B, y su défi cit
causa, por tanto, la ausencia o la disminución de ambos tipos
celulares.
Síndrome de Omenn
Se trata de una forma poco frecuente de IDCG, descrita por este
autor en 1965. Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por
la presencia de eritrodermia, adenopatías, hepatoesplenomega-
lia, fallo de medro secundario a diarrea, edemas generalizados y
fi ebre. Desde el punto de vista analítico, se observa: hipoalbumi-
nemia, eosinofi lia (> 1.000/mm3), cifras variables de linfocitos con
aumento o disminución de L-T CD3+, ausencia de linfocitos B y
un número normal de linfocitos NK; cursa también con una hipo-
gammaglobulinemia policlonal con disminución importante de
IgG, IgM e IgA y un aumento de IgE (> 1.000 U/mL).
IDCG tipo Navajo
Es una forma de IDCG que se produce en 1 de cada 2.000 na-
cidos vivos entre los indios navajos. El cuadro clínico es similar
al de otras IDCG, salvo en que los niños afectados presentan
úlceras genitales y orales no asociadas a herpesvirus en los
primeros meses de vida. Se observa una afectación grave del
número y la función de los linfocitos T y B, con normalidad de
los linfocitos NK, por lo que esta afección se incluye en las IDCG
de tipo T-B-NK+.
IDCG ligada al cromosoma X
Esta forma representa el 30 al 40% de todas las IDCG, y se obser-
va en 1-2 de cada 100.000 nacimientos. Los pacientes varones
con IDCG ligada al cromosoma X tienen una cifra de linfocitos <
2.000/mm3 en sangre periférica, con < 2.000 L-T CD3+, < 100/mm3
linfocitos NK y un 75% de L-B, por lo que se incluyen en las ICDG
de tipo T-B+NK-. Los niveles de IgG e IgA son extremadamente
bajos, y no existe producción de anticuerpos específi cos. Se debe
a la ausencia de la cadena gamma común que forma parte de los
receptores de IL-2, IL-7, IL-4 y 9, e IL-15.
Défi cit enzimático de JAK3
Entre las formas de IDCG de tipo T-B+NK-, se incluye también
este défi cit que se hereda de forma autosómica recesiva y que
se debe a la mutación de ambos alelos del gen de JAK3. Ésta es
una cinasa citosólica que forma parte de la vía de la activación de
los receptores de IL-2, IL-7, IL-4, IL-6 e IL-15, por lo que el fenotipo
linfocitario es similar a la IDCG ligada al cromosoma X.
Défi cit de purina-nucleósido-fosforilasa
Se trata de una inmunodefi ciencia combinada poco frecuente
en la que los defectos inmunológicos se asocian a síntomas neu-
rológicos como retraso del desarrollo, problemas de comporta-
miento y anomalías motoras. Aunque a veces el cuadro clínico
es similar al de una IDCS, en otras ocasiones se incluye entre las
inmunodefi ciencias combinadas con defecto moderado de los
linfocitos B. En general, estos pacientes presentan linfopenia
(< 1.000/mm3), 1-5% de linfocitos T en sangre periférica, y ni-
veles bajos de IgG e IgA. A pesar de una hipofunción de los
linfocitos B, más del 30% de estos pacientes desarrollan pro-
cesos autoinmunitarios (anemia hemolítica, trombocitopenia,
vasculitis), y en ocasiones fallecen a causa de linfomas y otros
tumores.
Síndrome de hipoplasia cartílago-pelo
El síndrome de hipoplasia cartílago-pelo es una enfermedad
autosómica recesiva inusual, que cursa con hipocrecimiento
(condrodisplasia metafi saria) y otros rasgos fenotípicos carac-
terísticos, como pelo ralo y escaso, enfermedad de Hirschs-
prung, inmunodefi ciencia humoral y celular, bronquiectasias,
enfermedades autoinmunitarias, y un mayor riesgo de apa-
rición de neoplasias malignas cutáneas y hematológicas. Se
debe a un defecto del gen RMRP (ribonuclease mitochondrial
RNA-processing).
El tratamiento de la IDCG se basa en el trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH) y la terapia génica (en casos concretos,
como el défi cit de ADA y el défi cit de cadenas γ del receptor de
la IL-2).
36.4. Síndromes bien definidos de inmunodeficiencias
Síndrome de Wiskott-Aldrich
El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una afección que se
hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, y que debu-
ta en los primeros meses de vida con la tríada clásica de otitis
recidivantes, eczema y púrpura trombocitopénica, con diarrea
sanguinolenta. Aunque los megacariocitos son normales, las
plaquetas son pequeñas y defectuosas. Estos pacientes tienen
una gran predisposición a sufrir infecciones. El gen anómalo
se sitúa cerca del centrómero del brazo corto del cromosoma
X (Xp11.22-11.23), y codifi ca una proteína de 501 aminoácidos
rica en prolina, cuya expresión está limitada a la línea de linfo-
citos y megacariocitos, y que se denomina proteína del SWA
(PSWA).
705
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
Estos pacientes presentan infecciones de repetición en diversas
localizaciones, hemorragias y procesos diarreicos. Casi nunca
superan la adolescencia, y fallecen por infecciones, hemorra-
gia o neoplasias malignas del tipo de linfomas asociados a
infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). En la Tabla 36.25
se especifi can los criterios para el diagnóstico del síndrome de
Wiskott-Aldrich.
Diagnóstico defi nitivo*
Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),
plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:
1. Mutación en WASP
2. Ausencia ARNm WASP en análisis Northern blot de linfocitos
3. Ausencia de WASP proteína en linfocitos
4. Primos maternos, tíos o sobrinos con plaquetas pequeñas
y trombopenia
Diagnóstico probable*
Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),
plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:
1. Eczema
2. Respuesta de anticuerpos anormal a antígenos polisacáridos
3. Infecciones bacterianas o víricas recurrentes
4. Enfermedades autoinmunitarias
5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral
Diagnóstico posible*
Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),
plaquetas pequeñas o paciente varón esplenectomizado por trombopenia,
que tiene al menos uno de los siguientes:
1. Eczema
2. Respuesta de anticuerpos anormal a antígenos polisacáridos
3. Infecciones bacterianas o virásicas recurrentes
4. Enfermedades autoinmunitarias
5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral
* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98 y 85%
de probabilidades, respectivamente, de que en 20 años tengan todavía
el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico posible son aquellos
que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos
de laboratorio de un determinado trastorno
Tabla 36.25. Criterios diagnósticos del síndrome de Wiskott-Aldrich
(tomado de Conley ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
Síndrome de ataxia-telangiectasia (Louis-Barr)
El síndrome de ataxia-telangiectasia
(SAT) o síndrome de Louis-Barr (SLB)
es un cuadro complejo que asocia
anomalías inmunológicas, neuroló-
gicas, cutáneas, endocrinológicas y
hepáticas. El gen responsable se loca-
liza en el brazo largo del cromosoma
11 (11q22-23), y la afección se hereda
de forma autosómica recesiva. Cursa
de forma característica con telangiec-
tasias y ataxia cerebelosa progresiva
(Figura 36.11), junto con infecciones
sinubronquiales recurrentes en el 85%
de los casos. El 95% de los pacientes
presenta niveles elevados de alfafetoproteína sérica. Los nive-
les de inmunoglobulinas son variables, aunque generalmente
se observa una disminución de IgG2, IgG4, IgA e IgE. En la
Tabla 36.26 se muestran los criterios para el diagnóstico del
síndrome ataxia-telangiectasia. Estos pacientes y sus familia-
res presentan una tendencia elevada al desarrollo de tumores
malignos.
Diagnóstico
defi nitivo*
Hombre o mujer con aumentada fragilidad
cromosómica inducida por radiación en cultivos
celulares o ataxia cerebelosa progresiva y que
presentan mutaciones en ambos alelos para el gen
de la ataxia telangiectasia (ATM)
Diagnóstico
probable*
Hombre o mujer con ataxia cerebelosa progresiva
y tres de los siguientes hallazgos:
1. Telangiectasia facial u ocular
2. Niveles de IgA al menos 2 desviaciones estándar
por debajo de lo normal para la edad
3. Alfafetoproteína al menos 2 desviaciones estándar
por encima de lo normal para la edad
4. Aumento de la fragilidad cromosómica inducida
por radiación en cultivos celulares
Diagnóstico
posible*
Hombre o mujer con ataxia cerebelosa progresiva
y al menos uno de los siguientes hallazgos:
1. Telangiectasia facial u ocular
2. Niveles de IgA al menos 2 desviaciones estándar
por debajo de lo normal para la edad
3. Alfafetoproteína superior a 2 desviaciones estándar
para la edad
4. Aumentada fragilidad cromosómica tras exposición
a radiaciones
* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98
y 85% de probabilidades, respectivamente de que en 20 años tengan todavía
el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico posible son aquellos
que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos
de laboratorio de un determinado trastorno
Tabla 36.26. Criterios diagnósticos de la ataxia-telangiectasia (tomado
de Conley ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
Existe un síndrome, conocido como síndrome de Nijmegen-
Breakage, que se asemeja al síndrome de ataxia-telangiecta-
sia, ya que los pacientes presentan radiosensibilidad, inmuno-
defi ciencia y tendencia a desarrollar tumores. Se debe a una
Figura 36.11. Telangiectasias conjuntivales y ataxia en un paciente con síndrome de Louis-Barr
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
706
translocación cromosómica recíproca
que afecta a los cromosomas 7 y 14,
y es un síndrome que no cursa con
ataxia ni con telangiectasia, y los pa-
cientes sufren microcefalia y retraso
mental.
Síndrome de inestabilidad cromosómicay anomalías faciales
Este síndrome, denominado también
ICF (Immunodefi ciency Centromeric
instability and Facial anomalies), cursa
con retraso mental. Se hereda de for-
ma autosómica recesiva, y se debe, en
el 50% de los casos, a un defecto de
metilación del gen DNMT3B, que codi-
fi ca una ADN-metiltransferasa; en otras
ocasiones, la mutación se localiza en el gen ZBTB24, aunque el
fenotipo resultante es el mismo en ambas mutaciones.
Los pacientes afectados presentan hipertelorismo, aplanamien-
to de la raíz nasal, epicanto, implantación baja de las orejas y
una facies expresiva de retraso mental. Debido a la inmunode-
fi ciencia, tanto celular como humoral, son frecuentes las infec-
ciones sinubronquiales, gastrointestinales y cutáneas. La inesta-
bilidad centromérica suele afectar a los cromosomas 1, 16 y 9, y
de forma menos habitual, a los cromosomas 2 y 10. También se
han descrito deleciones, roturas, e intercambios entre cromoso-
mas homólogos y no homólogos. El síndrome ICF se distingue
de otros tipos de síndrome de inestabilidad cromosómica en
que no presenta hipersensibilidad a los agentes clastogénicos,
por lo que no debiera considerarse un síndrome de fragilidad
cromosómica.
Secuencia de Di George
Esta afección se debe a una dismorfogénesis de las bolsas fa-
ríngeas 3ª y 4ª, lo que provoca una hipoplasia o aplasia del
timo y de las glándulas paratiroideas (Figura 36.12); también
se afectan otras estructuras craneofaciales y cardiovasculares.
La hipocalcemia secundaria al hipoparatiroidismo puede pro-
ducir convulsiones en el periodo neonatal. En la Tabla 36.27
se muestran las características de la secuencia de Di George.
En el 95% de los casos se encuentran microdeleciones en el
cromosoma 22q11.2 o 22q11-ter. Existen otros síndromes con
deleciones localizadas en la misma área, como el síndrome
velocardiofacial (SVCF), el síndrome de Cayler y el síndrome fa-
cial con anomalías conotroncales (SFACT). Dado que en todos
ellos la deleción es en 22q11-ter, se han englobado en el acró-
nimo CATCH22: Cardiac Abnormalities, Thymic hipoplasia, Cleft
palate and Hypocalcemia
· Herencia: ? Defecto III y IV arcos branquiales
· Ausencia completa, o grave displasia de timo y paratiroides
· Malformaciones asociadas: hipertelorismo, anomalías auriculares
retromicrognatia, malformaciones cardiovasculares, retraso
psicomotor, convulsiones hipocalcémicas
· Comienzo en edad neonatal con manifestaciones de tetania
· Infecciones recurrentes de comienzo en el primer año de vida
(virus y hongos)
· Ausencia radiológica de sombra tímica
· Inmunoglobulinas séricas en límites normales
· Buena respuesta de anticuerpos para los antígenos no
T-dependientes
· Linfopenia con aumento de los linfocitos B
· Alteración de los test de funcionalidad de los linfocitos T
· Deplección de las áreas T-dependientes de los ganglios linfáticos
con número normal o aumentado de centros germinativos
y células plasmáticas
Tabla 36.27. Características de la secuencia de Di George
Síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job)
Se conocen dos tipos de este síndrome que describieron Davis
y cols. en 1966: el tipo 1, autosómico dominante o esporádico,
que se debe a mutaciones en el STAT3 (transductor de señal y
activador de transcripción 3), y el tipo 2.
Se caracteriza por: presencia de abscesos fríos diseminados
causados por S. aureus, infecciones sinubronquiales de repeti-
ción con tendencia a la formación de neumatoceles, dermati-
tis eczematoide; candidiasis mucocutánea, facies peculiar, al-
teraciones esqueléticas y articulares, dientes supernumerarios,
eosinofi lia en sangre y esputo, defi ciencias en la quimiotaxis
y cifras séricas de IgE elevadas, habitualmente superiores a
2.000 UI/ml (Figura 36.13). En el tipo 2 también se observa
eczema grave, infecciones recurrentes y valores elevados de
IgE, aunque no cursa con neumonía, neumatoceles ni anoma-
lías óseas
Figura 36.12. Presumible localización del defecto que da lugar a la secuencia de Di George (to-
mado de Smith D, 1982)
707
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
En la Tabla 36.28 se resumen las principales características clinico-
biológicas del síndrome de hiper-IgE, y en la Tabla 36.29 se plantea
el diagnóstico diferencial entre este cuadro y la dermatitis atópica.
· Abscesos “fríos” diseminados por S. aureus · Infecciones sinubronquiales de repetición con tendencia
a formación de neumatoceles · Dermatitis eczematoide. Candidiasis mucocutánea · Facies peculiar · Alteraciones dentales, esqueléticas, articulares, etc. · Eosinofi lia sanguínea y en esputo · Defi ciencias en la quimiotaxis · Elevadas cifras en suero de IgE
Tabla 36.28. Síndrome hiper-IgE. Características clínicas y biológicas
Síndrome hiper-IgE Dermatitis atópica grave
Presente en las primeras semanas de vida
No aparece hasta los 3-4 meses
El exantema generalmente apareceen cara y en las superfi cies de extensión
El exantema se localiza preferentemente en zonas fl exoras
Abscesos “fríos”, infecciones secundarias bacterianas o micóticas
No abscesos ni furunculosis, aunque puede haber sobreinfección cutánea
Facies peculiar (leonina) Alteraciones dentales, óseas
No facies característica
Cifras muy elevadas de IgE En ocasiones aumento moderado de IgE
Sin manifestaciones alérgicasni respiratorias (asma)
Frecuentes manifestaciones alérgicas y respiratorias (asma)
Tabla 36.29. Diagnóstico diferencial entre S. hiper-IgE y dermatitis atópica
36.5. Deficiencias predominantementede anticuerpos
Agammaglobulinemia congénita(síndrome de Bruton)
La agammaglobulinemia congénita fue descrita en 1952, por
el Dr. Bruton, en un paciente con antecedentes de numero-
sos procesos infecciosos que desapa-
recieron al iniciarse un tratamiento
con gammaglobulina intramuscular
(Figura 36.14). Se trata de un cuadro
ligado al cromosoma X, causado por la
mutación de la btk (tirosina-cinasa de
Bruton) localizada en el brazo largo del
cromosoma X (Xq21.3-22). Constituye
el prototipo de los defectos de la in-
munidad humoral, y el cuadro clínico
suele iniciarse a partir del segundo
semestre de vida, cuando los niveles
de inmunoglobulina de procedencia materna que atravesa-
ron la placenta ya han desaparecido. Estos pacientes sufren
infecciones de repetición, generalmente bacterianas (S. pneu-
moniae, S. aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas spp,
etc.), localizadas en las vías respiratorias, el oído medio, los
senos paranasales, las meninges y la piel, sepsis, etc. A pesar
del gran número de afecciones respiratorias de vías superiores
que presentan los afectados, el anillo linfático de Waldeyer se
muestra atrófi co, y no se observa hipertrofi a ni hiperplasia de
los ganglios linfáticos laterocervicales.
Figura 36.14. Caso “princeps” descrito, en 1952, por el Dr. Bruton, de
agammaglobulinemia congénita ligada al cromosoma X
En estos pacientes, las enfermedades víricas cursan de forma
prácticamente normal, salvo las infecciones causadas por
Figura 36.13. Síndrome de Job
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
708
enterovirus, que pueden dar lugar a
infecciones diseminadas y menin-
goencefalitis crónica grave. La admi-
nistración de la vacuna oral contra la
poliomielitis (de virus vivos atenuados)
puede causar una infección disemina-
da y mortal. En un discreto porcentaje
de casos, y una vez superada la infan-
cia, se observa en la adolescencia una
sintomatología articular que recuerda
a la artritis idiopática juvenil, relacio-
nada con infecciones por Mycoplasma
y Ureaplasma, y que suele responder
bien al tratamiento sustitutivo con
gammaglobulina intravenosa (IGIV).
En la Tabla 36.30 se resumen las
principales características clínicas y
analíticas que permiten establecer el
diagnóstico de agammaglobulinemia
de Bruton.
Además de la agammaglobulinemia
ligada al cromosoma X, que repre-
senta el 85-90% de los casos de las
agammaglobulinemias congénitas, existen otras formas,
de herencia autosómica recesiva, cuyas manifestaciones
y datos analíticos pueden superponerse a los de la forma
ligada al X.
Síndrome de hiper-IgM
También conocido como inmunodefi ciencia con IgM normal o ele-
vada, en el síndrome de hiper-IgM existe un défi cit de IgG, IgA
e IgE, que se manifi esta en forma de infecciones piógenas recu-
rrentes y gastrointestinales, neutropenia recurrente y trastornos
autoinmunitarios.
La mayoría de los pacientes varones con este síndrome tienen
una mutación del gen CD40L en el cromosoma X. La interac-
ción entre CD40 y el linfocito B y CD40L en el linfocito T acti-
vado es esencial para que se produzca el paso de IgM a IgG.
Existen otros síndromes de hiper-IgM de herencia autosómica
por mutaciones en el gen del CD40 u otros defectos intrínsecos
del linfocito B.
Inmunodefi ciencia común variable
La inmunodefi ciencia común variable (IDCV) es un cuadro hete-
rogéneo, no muy bien defi nido, en el que existe una disfunción
de los linfocitos B y T, y de las células dendríticas. El defecto inmu-
nológico característico es la incapacidad de los linfocitos B para
diferenciarse en células plasmáticas capaces de secretar todo
tipo de inmunoglobulinas.
La IDCV se defi ne por:
• Reducción de los valores séricos de IgG, con niveles bajos de
IgA o IgM, o ambas.
• Presencia de linfocitos B.
• Respuesta escasa o reducida a las vacunas.
• Ausencia de cualquier otro tipo de inmunodefi ciencia pri-
maria.
Suele observarse después de los dos años de edad, si bien pue-
de aparecer en cualquier época de la vida, detectándose dos
picos o puntos máximos: entre los 5 y los 10 años, y entre los
20 y los 30 años. Suele ser una afección esporádica, aunque un
10-20% de los casos son familiares, de tipo autosómico domi-
nante o recesivo. Hay ocasiones en las que se observan en la
misma familia casos de IDCV y de défi cit de IgA, por lo que se
cree que ambos procesos pueden tener una base genética co-
mún. Se trata de una de las inmunodefi ciencias primarias más
frecuentes.
Muchos de los niños afectados de IDCV presentan fallo de me-
dro o parecen crónicamente enfermos. Presentan tos crónica
y afectación respiratoria con rinitis purulenta, y el tamaño de
amígdalas y adenoides suele ser normal o incluso estar au-
mentado. Son frecuentes las sinusitis (75%), la OMA (67%), la
neumonía (58%) e incluso las bronquiectasias. También pue-
den observarse enfermedades alérgicas, alergias alimentarias,
eczema, urticaria, rinitis, asma, etc. Son frecuentes las enfer-
medades autoinmunitarias como la púrpura trombocitopéni-
ca inmunitaria (PTI), el síndrome de Evans (anemia hemolítica
Diagnóstico
defi nitivo*
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 y al menos uno de los siguientes:
1. Mutación en Btk
2. Btk ARNm ausente en Northern blot de neutrófi los o monocitos
3. Proteína Btk ausente en monocitos o plaquetas
4. Tíos maternos, tíos o sobrinos con < 2% de linfocitos B CD19
Diagnóstico
probable*
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 en los que todos los siguientes son
positivos:
1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los 5 primeros años
de vida
2. Niveles de IgG, IgM e IgA en suero por debajo de 2 desviaciones estándar
para la edad
3. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas
4. Otras causas de hipogammaglobulinemia han sido excluidas
Diagnóstico
posible*
Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 en las que otras causas
de hipogammaglobulinemia han sido excluidas y al menos una de las siguientes
es positiva:
1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los 5 primeros años
de vida
2. Niveles de IgG, IgM e IgA en suero por debajo de 2 desviaciones estándar
para la edad
3. Ausencia de isohemaglutininas
* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98 y 85% de probabilidades,
respectivamente, de que en 20 años tengan todavía el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico
posible son aquellos que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos de laboratorio
de un determinado trastorno.
Tabla 36.30. Criterios diagnósticos de la agammaglobulinemia de Bruton (tomado de Conley ME
et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
709
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
autoinmunitaria y PTI), así como una
tendencia a desarrollar procesos linfo-
proliferativos y neoplásicos (linfomas,
cáncer gástrico, etc.) (Figura 36.15).
Los niveles de IgG están muy reducidos
(por debajo de 2DS para la edad), la ci-
fra de IgA también está disminuida y en
el 50% de los casos se detectan niveles
bajos de IgM. Se observa una ausencia
de isohemaglutininas y la respuesta de
producción de anticuerpos tras la vacu-
nación es escasa.
En la Tabla 36.31 se muestran los cri-
terios para el diagnóstico de la IDCV.
El diagnóstico diferencial deberá plan-
tearse con la agammaglobulinemia de
Bruton, la hipogammaglobulinemia
transitoria del lactante, el défi cit selecti-
vo de anticuerpos con niveles normales
de inmunoglobulinas, los défi cit de sub-
clases de IgG, el síndrome de hiper-IgE,
el síndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X y las inmunodefi ciencias
combinadas.
Hipogammaglobulinemia transitoria del lactante
Es una afección bien defi nida dentro
de las IDP, aunque puede considerarse
como una situación parafi siológica. Se
trata de una disminución muy intensa de
los niveles de IgG por la pérdida y el ca-
tabolismo de las inmunoglobulinas (IgG)
de origen materno transplacentarias y
el retraso del comienzo de la síntesis de
inmunoglobulinas endógenas. Estos pa-
cientes tienen unos niveles muy bajos y
prolongados de IgG, con cifras normales
de IgM e IgA, y un número normal de
linfocitos B circulantes, lo que permite
diferenciar este cuadro de la agammaglobulinemia de Bruton.
En la Figura 36.16 se muestra la evolución del desarrollo de las
inmunoglobulinas en las distintas fases de la infancia.
Desde el punto de vista patogénico, se cree que lo que suce-
de en la hipogammaglobulinemia transitoria del lactante es un
retraso en la puesta en marcha de los procesos de síntesis de
anticuerpos de tipo IgG por parte del lactante. En la Tabla 36.32
se resumen los niveles normales de IgG y sus subclases en las
distintas edades de la infancia.
Cuando estos pacientes sufren procesos infecciosos de repeti-
ción, la duda estriba en administrar o no IGIV, ya que con ello
podría retrasarse incluso más la síntesis endógena de anticuer-
pos. Hay quien considera que sólo se debe administrar IGIV si la
cifra de IgG es muy baja y las infecciones muy frecuentes, y quien
propone administrar vacunas proteicas o conjugadas para poner
en marcha y estimular la síntesis de inmunoglobulinas. Se debe
controlar la cifra de IgG cada 6 meses. Algunos pacientes con
esta hipogammaglobulinemia transitoria o sus familiares pueden
desarrollar otros tipos de IDP.
Figura 36.15. Representación esquemática de las enfermedades infecciosas y de la afectación
autoinmunitaria de órganos en pacientes con inmunodefi ciencia común variable (tomado de
Park MA et al. Lancet 2008; 372: 489-502)
Diagnóstico
probable*
Hombre o mujer que presenta un marcado descenso (al menos por debajo
de 2 desviaciones estándar de media para la edad) en suero de IgG e IgA
y absolutamente todos los siguientes criterios:
1. Comienzo de la inmunodefi ciencia después de los 2 años
2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas
3. Se han excluido otras causas de hipogammaglobulinemia
Diagnóstico
posible*
Hombre o mujer que presenta un marcado descenso (al menos por debajo
de 2 desviaciones estándar de media para la edad) en uno de los isotipos mayores
(IgM, IgG, IgA) y absolutamente todos los siguientes criterios:
1. Comienzo de la inmunodefi ciencia después de los 2 años
2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas
3. Se han excluido otras causas de hipogammaglobulinemia
* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98 y 85% de probabilidades,
respectivamente, de que en 20 años tengan todavía el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico
posible son aquellos que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos de laboratorio
de un determinado trastorno
Tabla 36.31. Criterios diagnósticos de la inmunodefi ciencia comun variable (tomado de Conley
ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
710
Défi cit de subclases de IgG
Puede ser aislado o ir asociado a otras IDP, como ataxia-telangiec-
tasia o défi cit de IgA. Puede existir un défi cit de IgG2, IgG3 e IgG4,
sin que haya una disminución de IgG total, y no se observa relación
alguna entre la gravedad de las manifestaciones clínicas y la intensi-
dad del défi cit de subclases de IgG. La determinación de las distintas
subclases de IgG no es fácil, y deben controlarse periódicamente,
cada 3-6 meses, ya que es posible que existan formas transitorias.
En la Tabla 36.32 se muestran las cifras normales de las distintas
subclases de IgG en las diferentes edades.
• Défi cit de subclase IgG1. Como esta fracción constituye el
60-75% del total de IgG, un défi cit produce hipogammag-
lobulinemia. En estos pacientes, los niveles del resto de
subclases son normales. El tratamiento es similar al de la hi-
pogammaglobulinemia.
• Défi cit de subclase IgG2. La IgG2
supone el 20-25% de la IgG. Es un
grupo heterogéneo de anomalías,
con distinto grado de défi cit de IgG2,
que puede ser aislado o asociarse
a un défi cit de IgG4 e IgA. El défi -
cit de IgG2 es una de las anomalías
observada con más frecuencia en
individuos que sufren infecciones
de repetición. Estos pacientes suelen
desarrollar infecciones sinubronquia-
les recurrentes, OMA, y enfermedad
neumocócica diseminada o invasora.
• Défi cit de subclases IgG3 e IgG4.
Suponen el 5-10% y < 5%, respectiva-
mente, de los défi cits de IgG. El défi cit
de IgG3 también se ha descrito en pa-
cientes con infecciones sinubronquia-
les recurrentes; suele ser transitorio.
Independientemente del nivel total de IgG, los pacientes
con defi ciencia documentada de subclases o défi cits especí-
fi cos de anticuerpos son candidatos a recibir IGIV sustitutiva
a dosis de 200-300 mg/kg cada 3 semanas (pero los requeri-
mientos pueden ser superiores, así que la dosifi cación debe
ser individualizada).
Défi cit selectivo de anticuerpos con inmunoglobulinas normales
Se sabe que algunas personas presentan fallos al responder a
antígenos polisacáridos, y mientras que muchas se encuen-
tran asintomáticas, otras sufren infecciones sinubronquiales
recurrentes. Para establecer este diagnóstico, es necesario
demostrar que existe un fallo de la respuesta de producción
de anticuerpos frente a antígenos específi cos, como la vacuna
Figura 36.16. Representación esquemática del desarrollo de las inmunoglobulinas séricas en las
distintas edades. El RN no tiene virtualmente IgA, IgM ni IgE. El paso de IgG a través de la placenta
de la madre al feto se produce en las últimas semanas del embarazo. En el RN a término, los niveles
de IgG son similares a los maternos. Después del nacimiento disminuye la IgG transferida por vía
transplacentaria asistiéndose a los 4-6 meses a una hipogammaglobulinemia fi siológica transi-
toria. Los niveles del adulto de IgM, IgG e IgA se alcanzan al año, a los 5-6 años y a los 10 años,
respectivamente (tomado de Fireman, P. Ed. Chapter 21: Primary immunodefi ciency disease, Atlas
of Allergies and Clinical Immunology. Philadelphia, PA: Mosby, Inc., 2006, 332)
Edad (años) Número de sujetos IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4†
0-1 22 420∆ (250-690) 340 (190-620) 59 (30-140) 39 (9-62) 19 (6-63)
1-2 42 470 (270-810) 410 (230-710) 68 (30-170) 34 (11-98) 13 (4-43)
2-3 36 540 (300-980) 480 (280-830) 98 (40-240) 28 (6-130) 18 (3-120)
3-4 52 600 (400-910) 530 (350-790) 120 (50-260) 30 (9-98) 32 (5-180)
4-6 31 660 (440-1000) 540 (360-810) 140 (60-310) 39 (9-160) 39 (9-160)
6-8 24 890 (560-1400) 560 (280-1120) 150 (30-630) 48 (40-250) 81 (11-620)
8-10 21 1000 (530-1900) 690 (280-1740) 210 (80-550) 85 (22-320) 42 (10-170)
10-13 33 910 (500-1660) 590 (270-1290) 240 (110-550) 58 (13-250) 60 (7-530)
13-16 19 910 (580-1450) 540 (280-1020) 210 (60-790) 58 (14-240) 60 (11-330)
Los niveles fueron determinados mediante difusión radial utilizando antisueros monoespecífi cos
†Niveles de IgG4 están ausentes en el 10% de los individuosΔLas medias geométricas están presentadas para cada Ig en las distintas edades
Tabla 36.32. Niveles de las subclases de IgG en suero en individuos sanos según la edad (tomado de Stiehm ER et al. Immunology disorders in infants
and children, 5th edition. Elsevier, Philadelphia, 2004)
711
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
neumocócica de polisacáridos o la vacuna con el polisacári-
do capsular de H. infl uenzae de tipo b, una respuesta normal
a otros antígenos y unos niveles normales de IgG e IgM. En
algunos de estos pacientes las cifras de IgG2 son bajas. Algunas
personas que no responden a las vacunas pueden incluirse en
esta categoría de inmunodefi ciencias.
Défi cit selectivo de IgA
El défi cit selectivo de IgA (DSIgA) se defi ne como una defi cien-
cia aislada de IgA sérica, con valores normales de IgG e IgM,
en un individuo mayor de 4 años en el que se han descartado
otras causas de hipogammaglobulinemia. Las manifestaciones
clínicas son variables, y oscilan desde la afección totalmente
asintomática hasta la aparición de infecciones intercurrentes
o enfermedades autoinmunitarias. Se trata de la IDP más fre-
cuente, ya que se presenta en 1 de cada 100/700 caucásicos, si
bien es un défi cit muy raro en Japón (1/18.500). Los pacientes
muestran unos niveles de IgA < 7 mg/dl, pero las cifras de IgG
e IgM son normales, así como la respuesta de producción de
anticuerpos tras la vacunación. A pesar de que, incluso en con-
diciones normales, la cifra de IgA es baja, esta Ig supone más del
70% de las inmunoglobulinas del organismo, ya que también se
encuentra en secreciones nasales y pulmonares, la saliva, las lá-
grimas, la leche materna, así como en las secreciones del tracto
genitourinario y el tubo digestivo, en donde ejerce una función
protectora de las mucosas impidiendo la fi jación y la penetra-
ción de los microorganismos.
Existen dos subclases de IgA: la IgA1 y la IgA
2. La IgA
2 predomina
en la forma secretora.
La IgA se encuentra bajo forma monomérica, que correspon-
de a la IgA sérica, y bajo forma dimérica, que constituye la IgA
secretora (Figura 36.17). La IgA sérica, monomérica, interac-
túa con el brazo fagocítico del sistema inmunitario. Las mo-
léculas de IgA monomérica poseen una fracción Fab que se
une a los antígenos extraños. Una vez ligada a un antígeno,
la porción Fc de la IgA se une al receptor Fc-α (CD89) localiza-
do en la superfi cie de neutrófi los macrófagos y eosinófi los. La
IgA unida al receptor inicia la ingestión y destrucción de los
microorganismos por fagocitosis. La IgA secretora, dimérica,
consiste en dos moléculas de IgA unidas por una cadena J.
Es secretada por células plasmáticas que se localizan en el te-
jido conjuntivo por debajo de la membrana basal epitelial, y
su función principal es la protección de las distintas mucosas
frente a diferentes antígenos.
La mayoría de los pacientes con défi cit de IgA selectivo se en-
cuentran asintomáticos, y sólo un 30-35% presentará infeccio-
nes sinubronquiales recurrentes, infecciones y trastornos gas-
trointestinales (celiaquía, enfermedad infl amatoria intestinal,
hiperplasia nodular linfoide), trastornos alérgicos y reacciones
transfusionales anafi lácticas por formación de anticuerpos anti
IgA. Los niveles séricos de IgA no están relacionados con la pre-
sencia ni la intensidad de las manifestaciones clínicas.
Figura 36.17. Estructuras de la IgA sérica monomérica y de la IgA se-
cretora dimérica
Hay que tener en cuenta que algunos fármacos, como la ciclos-
porina, los anticonvulsivos (fenitoína, ácido valproico, carbama-
zepina), la D-penicilamina, la aurotioglucosa, etc., pueden causar
un défi cit transitorio de IgA, y que la ciclosporina puede producir
un défi cit permanente.
En la Tabla 36.33 se presentan las principales características del
DSIgA, y en la Tabla 36.34, las enfermedades con las que suelen
asociarse.
· Herencia variable
· Frecuencia elevada. La ID primaria más frecuente (1/500-1/3.000)
· Ausencia o marcada disminución de IgA en suero
y en las secreciones
· Número normal o elevado de linfocitos portadores de IgA
de superfi cie
· Ausencia de células plasmáticas productoras de IgA a nivel mucoso
· Formas clínicas:
Asintomáticas
Asociadas a infecciones recurrentes del aparato respiratorio
Asociadas a manifestaciones autoinmunitarias, tipo LED
Asociadas a celiaquía
Asociadas a reacciones alérgicas, fármacos o trofoalérgenos
· Patogenia: bloqueo madurativo o hipercatabolismo de IgA (?)
Tabla 36.33. Défi cit selectivo de IgA. Características
Infecciones respiratorias (IRA, OMA, neumonía) (43%)
Enfermedades alérgicas (20%)
Enfermedades autoinmunitarias (14%)
Enfermedades digestivas (12%)
Tumores (1%)
Los pacientes con DSIgA tienen un mayor riesgo de infecciones GI, sobre todo
por Giardia lamblia
Tabla 36.34. Défi cit selectivo de IgA. Asociación a otras enfermedades
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
712
36.6. Alteracionesdel número y la funciónde las células fagocíticas
Los neutrófi los maduros se desarrollan en la médula ósea, a par-
tir de las células madre mieloides, y permanecen sólo 6-10 h en
el torrente circulatorio antes de salir, por diapédesis, hacia zonas
infl amadas.
En el adulto, una cifra > 7.500/mm3 indica una neutrofi lia, y se
debe a causas extrínsecas en los neutrófi los, como infección agu-
da o crónica, esteroides, epinefrina. La neutropenia puede ser leve
(< 1.500/mm3), moderada (1.000-1.500/mm3) o grave (< 500/mm3),
y puede ser intrínseca o extrínseca a los neutrófi los o sus progenito-
res. La neutropenia puede deberse a múltiples causas, ya que puede
acompañar a inmunodefi ciencias primarias y secundarias, infeccio-
nes víricas y por gramnegativos, y algunos fármacos (quimioterapia).
No deben descartarse defectos inmunitarios mieloides en pa-
cientes con infecciones bacterianas y fúngicas graves y recurren-
tes causadas por microorganismos poco frecuentes (Burkholderia
cepacia complex, Chromobacterium violaceum) o en localizaciones
inusuales (abscesos viscerales). Las infecciones víricas y parasitarias
graves no son típicas de los defectos de las células fagocíticas.
El neutrófi lo normal (Figura 36.18) presenta precozmente en la
médula ósea gránulos primarios que contienen numerosas enzi-
mas, entre los que se encuentran la elastasa granulocítica (GE), la
catepsina G (CG), así como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO)
y defensinas. Los gránulos secundarios aparecen posteriormente
en la médula ósea, y contienen lactoferrina y vitamina B12
unida
a proteínas, así como proteínas del tipo Mac 1 (CD18/CD11) y el
complejo citocromo B (p91phox y p22phox). Por otro lado, p47phox y
p67phox están unidas en el citoplasma, pero no fosforiladas.
Los neutrófi los ingieren bacterias, hongos y partículas complejas
dentro de un fagosoma.
Dentro del grupo de alteraciones del número y la función de las
células fagocíticas, se analizarán aquí la neutropenia congénita
grave (NCG), la neutropenia clínica (NC) y el síndrome de Kostman.
Neutropenia congénita grave
La neutropenia congénita grave (NCG) comprende un grupo de
trastornos heterogéneos que presentan un patrón hereditario
distinto. Se produce la detención del paso de maduración de
promielocito a mielocito, lo que causa una neutropenia grave
(< 200 neutrófi los/mm3). En ocasiones, se asocia a una mayor
predisposición al desarrollo de una leucemia mieloide. Las ma-
nifestaciones clínicas aparecen poco después del nacimiento. El
50% de los niños afectados presentan síntomas durante los pri-
meros meses de vida, y el 90% durante 6 meses. Es frecuente la
aparición de onfalitis, infecciones de vías respiratorias superiores
e inferiores, infecciones cutáneas y abscesos hepáticos.
Figura 36.18. Representación esquemática de un neutrófi lo normal
(tomado de Bellanti JA, 2012)
El tratamiento con G-CSF (factor estimulante de colonias de gra-
nulocitos) ha mejorado espectacularmente la calidad de vida de
estos niños, al disminuir el número de infecciones y las hospitali-
zaciones, y aumentar la supervivencia.
Neutropenia cíclica
Denominada también hematopoyesis cíclica, la neutropenia cícli-
ca (NC) es una enfermedad autosómica dominante, que se ca-
racteriza por fl uctuaciones cíclicas, regulares, de todas las líneas
hematopoyéticas, aunque los síntomas sólo se producen como
consecuencia de la disminución del número de neutrófi los. Cada
14-36 días (promedio de 21 días), se produce una neutropenia
grave (< 200/mm3) que dura 3-10 días. Los pacientes presentan
aftas bucales, gingivitis, abscesos periapicales que causan pérdi-
da de dientes permanentes, adenopatías, faringitis o lesiones cu-
táneas. De forma natural, las infecciones van disminuyendo con
la edad. El tratamiento consiste en la administración de G-CSF.
713
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
Síndrome de Kostman
En 1956, Kostman describió en un niño sueco una neutropenia
crónica grave de herencia autosómica dominante. El número de
neutrófi los absoluto era < 200/mm3, con mayor predisposición a
sufrir infecciones bacterianas. En el caso original y en una amplia
cohorte de pacientes kurdos se ha descrito una mutación recesi-
va en el gen HAX-1(1q 21.3).
36.7. Defectos en el contenido y la formación de gránulos
Síndrome de Chediak-Higashi
Este trastorno autosómico recesivo cursa con albinismo ocu-
locutáneo, hepatoesplenomegalia, adenopatías, infecciones
bacterianas frecuentes, enfermedad periodontal, hemorragias,
alteraciones neurológicas con fotofobia, nistagmo y neuropatía
periférica progresiva, retraso mental en ocasiones y, con frecuen-
cia, una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica. Los pacientes
tienen un color de pelo que varía entre el rubio y el ligeramente
castaño, con un resplandor plateado o en forma de mechón.
El síndrome se debe a una mutación del gen LYST(CHS1), que se loca-
liza en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.1.1q 42.2), y se caracteri-
za por infecciones bacterianas recurrentes por grampositivos, como
S. aureus y estreptococo betahemolítico. Consiste en una alteración
de los neutrófi los, que contienen granulaciones gigantes intracito-
plasmáticas a causa de una fusión inadecuada de múltiples gránulos
primarios, que también se observa en eosinófi los, basófi los y otras
células que contienen gránulos, como las plaquetas, los hepatocitos,
las neuronas, las células de Schwann, etc. (Figura 36.19), razón por
la que la sintomatología afecta a distintos órganos y sistemas
Los pacientes afectados suelen fallecer antes de los 10 años de
edad por infecciones o hemorragias. Los que sobreviven presen-
tan una marcha atáxica, como neuropatía periférica, y un cuadro
similar a un linfoma, si se infectan por el VEB.
La quimiotaxis está disminuida, pero la fagocitosis es normal e
incluso está incrementada. Los gránulos gigantes evidencian el
defecto basal en el transportador lisosomal LYST (lysosomal tra-
ffi cking). La liberación de granulocitos en la médula ósea es esca-
sa y existe una destrucción intramedular de neutrófi los.
Síndrome de Griscelli
En el año 1978, Griscelli y cols. describieron un síndrome que
recordaba al síndrome de Chediak-Higashi, pero en el que no se
observaban los gránulos gigantes en los granulocitos. Se trata-
ba de un trastorno autosómico recesivo, del que se han descri-
to tres tipos, que puede incluir inmunodefi ciencia y trastornos
neurológicos. En la Tabla 36.35 se presentan las características
de cada uno de estos tipos, así como la diferenciación con el
síndrome de Chediak- Higashi. Los tipos I y II tienen mal pro-
nóstico, y los pacientes fallecen en la infancia por infecciones
recurrentes y afectación neurológica. El tipo III tiene un pronós-
tico mejor ya que no presenta complicaciones inmunológicas
ni neurológicas.
Figura 36.19. Representación esquemática de un neutrófi lo de un pa-
ciente con síndrome de Chediak-Higashi mostrando gránulos prima-
rios gigantes por fusión de muchos gránulos primarios y secundarios
más pequeños. Este cuadro se debe a una mutación en el gen del LYST
(lysosome traffi cking) que provoca una incapacidad de los gránulos
primarios y secundarios para fusionarse con el fagosoma. A pesar de
que el dímero inicial gp91phox y p22phox se forman, hay un fallo de
la adición posterior del p47phox y del p67phox. Estos gránulos anor-
males no sólo impiden la capacidad de los neutrófi los de atravesar el
endotelio por su tamaño, sino también la capacidad de destrucción de
las bacterias por los neutrófi los, debido al ensamblaje incompleto del
complejo NADPH oxidasa (tomado de Bellanti JA, 2012)
Desde el punto de vista clínico, cursa con albinismo parcial, neu-
tropenia, trombocitopenia y linfohistiocitosis hemofagocítica. La
ausencia de gránulos gigantes en los granulocitos y las caracterís-
ticas histológicas de la hipopigmentación permiten distinguir este
síndrome del de Chediak-Higashi. Se debe considerar el diagnós-
tico de síndrome de Griselli en niños con cabellos de color gris-
plateado, hepatoesplenomegalia e inmunodefi ciencia. El examen
microscópico del cabello permitirá confi rmar el diagnóstico.
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
714
Enfermedad linfoproliferativa ligadaal cromosoma X
La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (ELPL-X),
también llamada enfermedad de Duncan (nombre de la familia en
la que se describió), es una enfermedad recesiva ligada al cromoso-
ma X y caracterizada por una respuesta inadecuada a la infección
por el virus de Epstein-Barr (VEB). El gen defectuoso se localiza en
el brazo largo del cromosoma X (Xq25) y se conoce como SH2D1A.
En estos pacientes, la ausencia de SH2D1A puede provocar una
respuesta inmunitaria descontrolada de los linfocitos T frente al
VEB. Los varones afectados suelen estar sanos hasta que sufren
una infección por este virus. La edad media de presentación suele
ser antes de los 5 años, y existen tres fenotipos clínicos principales:
• Mononucleosis infecciosa fulminante, a veces mortal (50%
de los casos).
• Linfoma de línea B (25% de los casos).
• Hipogammaglobulinemia adquirida (25% de los casos).
El pronóstico de esta enfermedad es desfavorable, ya que más
del 70% de los casos no llegan a alcanzar la edad de 10 años.
Defi ciencia de gránulos específi cosde neutrófi los
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente,
caracterizada por una reducción importante o una ausencia de
gránulos específi cos y de su contenido, así como de defensinas.
Se debe a una mutación de C/EBPE (Figura 36.20), y cursa con
infecciones piógenas recurrentes de la piel, los oídos, los pulmo-
nes, los ganglios linfáticos, etc.
Figura 36.20. Representación esquemática de un neutrófi lo en la de-
fi ciencia de gránulo específi co-neutrófi lo debido a mutación C/EBPE.
Obsérvese la ausencia de lactoferrina y de gránulos secundarios, pero
también la ausencia de defensinas, dado que estos productos granu-
lares primarios están controlados transcripcionalmente por el mismo
gen que regula productos granulares secundarios como la lactiferri-
na-like (tomado de Bellanti JA, 2012)
Hallazgos GS1 GS2 GS3 SCH
Gen afectado Myosin Va en Ch 15q21 Rab 27a en Ch 15q21 MLPH en Ch 2q37.3
F-exon de Myosin Va
LYST en Ch 1q 42-43
Herencia AR AR AR AR
Color cabello Gris plateado con refl ejos
metálicos
Gris plateado con refl ejos
metálicos
Gris plateado con refl ejos
metálicos
Gris plateado con refl ejos
metálicos
Estructura cabello con
el microscopio óptico
Grueso, agregado de melanina
irregularmente distribuida
Grueso, agregado
de melanina irregularmente
distribuida
Grueso, agregado
de melanina irregularmente
distribuida
Fino, agregados
de melanina regularmente
distribuidos
Piel con el microscopio
óptico
Pigmento aumentado
en melanocitos con pigmento
disperso en queratinocitos
Pigmento aumentado
en melanocitos
con pigmento disperso
en queratinocitos
Pigmento aumentado en
melanocitos
con pigmento disperso
en queratinocitos
Menor pigmentación
en melanocitos
y queratinocitos
Defectos neurológicos Grave (retraso mental,
hipotonía, convulsiones)
Puede haber por infi ltración
linfo-histiocítica, menos
grave
Ausente Frecuentes (convulsiones
y défi cit neurológico
progresivo)
Defectos inmunitarios Ausente Hipogammaglobulinemia,
defecto células NK,
supresión hipersensibilidad
retardada
Ausente Defectos quimiotaxis
Defectos células NK
Tabla 36.35. Tipos de síndrome de Griscelli y diferencias con el síndrome de Chediak-Higashi (tomado de Holland SM et al. Bellanti JA, 2012)
715
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
La morfología de los neutrófilos es anómala, con núcleos
bilobulados (anomalía pseudo-Pelger-Huët). El microscopio
electrónico evidencia la ausencia de gránulos secundarios en
algunos pacientes y la presencia de gránulos vacíos en otros.
En ocasiones, se observan anomalías plaquetarias y hemo-
rrágicas.
36.8. Defectosdel metabolismo oxidativo
Dentro de este grupo se considerarán exclusivamente los cua-
dros que se desarrollan seguidamente.
Défi cit de mieloperoxidasa
El défi cit de mieloperoxidasa (MPO) es el más frecuente de
los trastornos de la fagocitosis, con una incidencia de 1/2.000
personas. Los neutrófi los con défi cit de MPO muestran una
quimiotaxis y una fagocitosis normales, así como una produc-
ción normal o aumentada de superóxido, pero la capacidad
de destruir bacterias patógenas y hongos está disminuida.
Afortunadamente, existen otros mecanismos auxiliares no de-
pendientes de la MPO para destruir estos patógenos, por lo
que la mayoría de estos pacientes están asintomáticos y no se
detectan. En los niños diabéticos con défi cit de MPO se obser-
va una candidiasis masiva.
Enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es el trastorno más
frecuente de los síndromes asociados a un defecto del metabo-
lismo oxidativo y uno de los trastornos de los neutrófi los mejor
estudiados. Suele heredarse ligado al cromosoma X, aunque
también existen formas autosómicas recesivas.
En la Figura 36.21 se representan las alteraciones de los neu-
trófi los en la enfermedad granulomatosa crónica. El pronós-
tico de esta enfermedad ha mejorado de forma signifi cativa
en los últimos años. Los niños afectados presentan infecciones
recurrentes en piel, ganglios linfáticos, mucosas y pulmones.
También suelen presentar abscesos en múltiples órganos, in-
cluso en órganos huecos (píloro, etc.), que pueden producir
obstrucciones. Casi nunca se produce sepsis ni meningitis.
Este trastorno se caracteriza por la incapacidad de los neutró-
fi los para generar la cantidad sufi ciente de superóxido, H2O
2,
ácido hipoclórico y radicales de oxígeno, todos ellos con una
actividad antibacteriana importante. Sin estas armas quími-
cas, los fagocitos no pueden destruir los microorganismos
catalasa positivos como S. aureus, Serratia spp, Salmonella spp,
Nocardia spp, Aspergillus spp y otros.
La prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT ) es esencial para
el diagnóstico de la EGC, ya que valora la capacidad de los
neutrófilos para reducir al amarillo el azul formazán. En una
persona sana, más del 90% de los neutrófilos reducen la
tinción, pero en un paciente con EGC sólo el 0-2% lo hace
(Figura 36.22). Otras pruebas utilizadas en el diagnóstico
de esta afección son la bioluminiscencia leucocitaria, la ex-
plosión de oxígeno en los fagocitos y la generación de radi-
cales libres.
Figura 36.21. Representación esquemática de un neutrófi lo en la
enfermedad granulomatosa crónica (EGC). La NADPH oxidasa está
ensamblada ya sea en la pared del fagolisosoma o en la membrana
dependiendo de si el invasor ha sido fagocitado o si es demasiado
grande para ser ingerido. Tras la activación celular el gránulo secun-
dario se fusiona con el fagolisosoma insertando los componentes
del citocromo en la pared de la vesícula. p47phox y p67phox se
fosforilizan y se asocian estrechamente en el citosol, seguido de un
desplazamiento al complejo del citocromo transmembrana. Cuan-
do el p40phox y el RAC se unen al complejo, se forma la oxidasa
madura NADPH y es capaz de captar un electrón del NADPH oxi-
dándolo a NADP+ y lleva ese electrón como oxígeno molecular en
el fagosoma generando superóxido (O2-). El superóxido se convierte
en peróxido de hidrógeno (H2O
2) por la superóxido dismutasa (SOD).
A su vez éste se convierte en ácido hipoaloso (HOCl o lejía) por la
mieloperoxidasa (MPO). Mutaciones en los 4 genes estructurales de
la oxidasa NADPH (gp91phox, p22phox, p47phox y p67phox) cau-
san la enfermedad granulomatosa crónica. El gp91phox es recesivo
ligado al X mientras el resto son autosómicos recesivos (tomado de
Bellanti JA, 2012)
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
716
Figura 36.22. Test del nitroazul de tetrazolio. Permite evaluar la capaci-
dad de los neutrófi los para reducir una tinción amarilla a azul formazán.
A: en un paciente con enfermedad granulomatosa crónica, sólo el 0,2%
de los neutrófi los tienen azul formazán en su superfi cie. B: en un indivi-
duo sano, el 90% de los neutrófi los reduce la tinción a azul tras estimula-
ción con forbomilistato acetato
36.9. Deficienciasde la adhesión leucocitaria
En estos últimos años se han descrito una serie de defectos de los
movimientos de los leucocitos desde la sangre hasta los tejidos,
lo que predispone a la aparición de infecciones recurrentes. Este
grupo de enfermedades se incluyen bajo el término general de
defi ciencias de la adhesión leucocitaria (DAL). Se trata de defectos
moleculares responsables de manifestaciones clínicas debidas a
una disminución de los procesos infl amatorios y a la emigración
de los leucocitos desde los vasos sanguíneos hasta el foco infec-
cioso, lo que requiere la adhesión de los leucocitos al endotelio
(Figura 36.23).
Figura 36.23. Adhesión de los leucocitos a través de las integri-
nas. Los neutrófi los se adhieren al endotelio a través de receptores
PMN de superfi cie, compuestos por moléculas heterodiméricas
CD18 y las relacionadas CD11a, CD11b y CD11c. A su vez, éstas se
fusionan con moléculas de la superfi cie de la célula en el endo-
telio, compuesto de moléculas de adhesión intercelular (ICAM) 1
y 2. La mutación de CD18 conduce a la incapacidad de todos los
heterodímeros, desactivando la adhesión y la salida de los neutró-
fi los de los vasos. Por tanto, la defi ciencia de CD18 conduce a una
defi ciencia de adhesión de leucocitos tipo I (LAD-I) (tomado de
Bellanti JA, 2012)
En los pacientes con DAL, los neutrófi los presentan una difi -
cultad importante para la migración al foco infeccioso, y los
pocos que llegan son incapaces de llevar a cabo la fagocitosis.
Como consecuencia de ello se producen, ya durante la lac-
tancia, infecciones graves bacterianas y micóticas de los teji-
dos blandos (piel, mucosas, OMA, vías respiratorias), así como
meningitis y sepsis. Las infecciones suelen ser necróticas y no
responden al tratamiento antibiótico por vía oral. Estos pa-
cientes tienen, en condiciones basales, cifras de leucocitos de
20.000-30.000/mm3 con un 80-90% de neutrófi los, que ascien-
den a 50.000-120.000/mm3 durante las infecciones, por lo que
debe realizarse un diagnóstico diferencial con las leucemias y
las reacciones leucemoides. En la actualidad se conocen tres
tipos de DAL:
• Tipo I. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva
debida a mutaciones en el CD18. Las principales manifes-
taciones clínicas de estos pacientes son las infecciones
bacterianas recurrentes, localizadas fundamentalmente
en piel y mucosas. La gravedad de las complicaciones
infecciosas en el tipo I parecen estar relacionadas con el
grado de défi cit de CD18. Se han descrito dos fenotipos,
uno de defi ciencia grave y otro de defi ciencia moderada.
Los pacientes con DAL de tipo I grave tienen menos del
1% de la expresión normal del CD18, mientras que los
717
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
pacientes con fenotipo moderado
pueden presentar unos valores en-
tre el 1 y el 30%. En esta forma de
defi ciencia grave, las infecciones
aparecen desde el momento del
nacimiento, incluyendo onfalitis,
con retraso de la caída del cordón
umbilical, leucocitosis persistente
(> 15.000/mm3) en ausencia de
infección activa, y gingivitis y pe-
riodontitis grave con pérdida de
la dentición. Son habituales las
infecciones recurrentes de la piel,
los pulmones, el intestino y el área
perirrectal, y suelen deberse a co-
cos grampositivos o bacilos gram-
negativos.
En los pacientes con fenotipo mo-
derado, la caída del cordón umbi-
lical es normal, tienen un número
menor de infecciones y de menor
gravedad, la leucocitosis es más
moderada y existe una tendencia a
establecer el diagnóstico de forma
más tardía. Sin embargo, también se observa enfermedad
periodontales y retraso en la cicatrización de las heridas.
La ausencia de formación de pus en los lugares de in-
fección es una de las características de la DAL de tipo 1.
La gingivitis grave y la periodontitis también son rasgos
característicos de estos pacientes que sobreviven a la in-
fancia. La incapacidad para cicatrizar heridas traumáticas
o quirúrgicas es asimismo una característica de este sín-
drome.
La transfusión de neutrófi los puede ser útil en las infecciones
agudas graves, si bien el único tratamiento defi nitivo es el tras-
plante de médula ósea.
• Tipo II. Conocida también como trastorno congénito de
glicosilación tipo IIc (CDG-IIc), se trata de una enferme-
dad autosómica recesiva muy poco frecuente, causada
por mutaciones en el transportador de la GDP-fucosa,
FUCT1 (11p.11.2). Esto produce un defecto de adherencia
a las células endoteliales y las infecciones recurrentes que
se observan en estos pacientes (Figura 36.24). Entre las
manifestaciones clínicas de este trastorno se encuentran
infecciones cutáneas, gingivitis, escasa formación de pus
y leucocitosis, así como retraso mental, talla baja y facies
peculiar. En algunos casos la suplementación con fucosa
ha sido útil.
• Tipo III. Es también una enfermedad autosómica recesiva
inusual, causada por una mutación en el gen KIND LIN 3
(FERMT3). El cuadro clínico es similar a la DAL de tipo I,
pero también incluye defectos en la activación plaquetaria
y tendencia a presentar hemorragias graves.
Otras inmunodefi ciencias primarias asociadas a defectos de
la quimiotaxis son la periodontitis juvenil localizada asociada
al gen FRP1, el síndrome de Papillon-Lefévre (periodontitis e
hiperqueratosis palmoplantar) y el síndrome de Shwachman-
Diamond (pancitopenia, insufi ciencia pancreática exocrina y
condrodisplasia).
36.10. Defectosde la inmunidad innata
Las entidades incluidas en este grupo de IDP se han comentado
ya anteriormente, y su exposición detallada va más allá del obje-
tivo de este capítulo.
36.11. Enfermedades autoinflamatorias
Muchas de estas enfermedades se han reconocido reciente-
mente, y suelen cursar con fi ebres periódicas. Debido a la im-
portancia de estos procesos, a su aparición habitualmente en
la edad pediátrica y al hecho de que muchos de ellos siguen
sin conocerse lo sufi ciente, se expondrán con más detalle en
el Capítulo 98.
Figura 36.24. Representación esquemática de la adhesión débil que permite al neutrófi lo desplazarse y
adherirse al endotelio a través del PMNCD15S y selectinas endoteliales. A: muestra una adhesión normal.
B: mutaciones de la fucosil transferasa necesaria para una glicosilación (o adición de la SLex tetrasácarida)
apropiada, conducen a defectos en la adhesión correcta (adecuada) al endotelio e infecciones recurren-
tes observadas en la LADII (tomado de Bellanti JA, 2012)
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
718
36.12. Déficitdel complemento
Dentro de las IDP por défi cit de los componentes del comple-
mento se han descrito trastornos de sus diferentes fracciones,
que se resumen en la Tabla 36.36. Cursan con distintas mani-
festaciones clínicas y tienen diversos mecanismos de herencia.
36.13. Diagnósticode las infecciones recurrentes en el niño
Como ocurre en cualquier tipo de proceso, el diagnóstico de las
infecciones recurrentes en los niños debe basarse en:
• Anamnesis completa, con un árbol genealógico donde
se pueden evidenciar procesos similares en otros fami-
liares, el tipo de herencia, etc. En la anamnesis hay que
valorar los antecedentes familiares como: afecciones simi-
lares en hermanos u otros familiares, consanguinidad de
los padres, factores de riesgo paternos para la infección
por elVIH (ADVP, promiscuidad sexual, etc.), país de proce-
dencia, transfusiones recibidas (fecha, país, etc.). También
se valorará la asistencia a guarderías, las familias nume-
rosas, el tabaquismo, los contaminantes ambientales, el
posible hacinamiento, etc. Asimismo, hay que descartar
la presencia de una inmunodefi ciencia secundaria que,
si bien la más frecuente y grave es la infección por VIH-
SIDA, también puede ser secundaria a múltiples causas
(Tabla 36.37).
• Exploración física detallada donde se valoren las distintas
manifestaciones clínicas con que pueden cursar las diversas
formas de IDP o las distintas entidades clínicas que pueden
asociarse a inmunodefi ciencia.
Enfermedad Cuadro asociado Herencia
C1q S. LES-like; AR; infecciones AR
C1r S. LES-like; AR; EAM; infecciones AR
C1s S. LES-like; EAM AR
C4 S. LES-like; AR; infecciones; DM tipo 1; meningitis bacterianas AR
C2 S. LES-like vasculitis; aterosclerosis; polimiositis; glomerulonefritis; infecciones piógenas AR
C3 Infecciones piógenas graves; S. LES-like; glomerulonefritis; SHU atípico, degeneración macular AR
C5 LES; infecciones por Neisseria AR
C6 LES; infecciones por Neisseria AR
C7 LES; infecciones por Neisseria; vasculitis AR
C8a LES; infecciones por Neisseria AR
C8b LES; infecciones por Neisseria AR
C9 Infecciones por Neisseria AR
C1 inhibidor Angioedema hereditario AD
Factor D Infección grave por Neisseria AR
Properdina Infección grave por Neisseria LX
Factor I Infecciones piógenas recurrentes; LES; glomerulonefritis; SHU, preeclampsia grave AR
Factor H SHU; glomerulonefritis membranoproliferativa; infección por Neisseria; preeclampsia grave AR
MASP1 Dismorfi a facial; labio leporino y/o fi sura palatina; craneosinostosis; trastornos aprendizaje; anomalías
miembros , genitales, vesicorrenales
AR
COLEC11
Síndrome 3MC
Dismorfi a facial; labio leporino y/o fi sura palatina; craneosinostosis; trastornos aprendizaje; anomalías
miembros , genitales, vesicorrenales
AR
MASP2 Infecciones piógenas; enfermedad pulmonar infl amatoria AR
CD46 Glomerulonefritis; SHU, atípico; preeclampsia grave AD
CD59 Anemia hemolítica. Trombosis AR
HPN Hemolisis recurrente; hemoglobinuria; dolor abdominal; distonía musculatura lisa; cansancio, trombosis Mutación adquirida L-X
Ficolin 3 Infecciones piógenas graves y recurrentes en pulmón, enterocolitis necrosante y falta respuesta de AC
selectiva a polisacaridos neumocócicos
Herencia AR: autosómica recesiva; AD: autosómica dominante; LX: ligada al sexo; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide; EAM: enfermedades
autoinmunitarias múltiples; DM: diabetes mellitus; SHU: síndrome hemolítico-urémico; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna
Tabla 36.36. Defi ciencias del complemento
719
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
En la exploración física hay que valorar una serie de datos
que pueden ser de gran interés en el diagnóstico. La pre-
sencia de telangiectasias en las conjuntivas, las mejillas o los
pabellones auriculares junto con una marcha atáxica orien-
tan hacia una ataxia-telangiectasia o síndrome de Louis-Barr;
una dismorfi a craneofacial asociada a convulsiones hipocal-
cémicas y cardiopatía congénita sugiere una secuencia de Di
George; la tríada de eczema, otitis y petequias por púrpura
trombocitopénica es típica del síndrome de Wiskott-Aldrich;
la presencia de abscesos fríos recidivantes,pelo de color ro-
jizo, facies peculiar y dientes supernumerarios sugiere un
síndrome de Job o síndrome de hiper-IgE; los cabellos platea-
dos, junto a hepatoesplenomegalia y trastornos neurológi-
cos apuntan hacia un síndrome de Griscelli; la presencia de
cuadros respiratorios de sinusitis crónica con dextrocardia
debe hacer pensar en un síndrome de cilios inmóviles o sín-
drome de Kartagener; las infecciones bacterianas de repeti-
ción después de los 6 meses junto con un cuadro articular
que recuerda a la artritis idiopática juvenil se observa en
la agammaglobulinemia de Bruton; la presencia de fallo de
medro, hepatoesplenomegalia, eritrodermia, edema gene-
ralizado, diarrea crónica, hipoalbuminemia, eosinofi lia, etc.,
sugieren un síndrome de Omenn; el retraso de la caída del
cordón umbilical y la enfermedad periodontal son típicos
de los défi cit de moléculas de adhesión leucocitaria de tipo I;
la aparición de úlceras y aftas bucales es característica de
la neutropenia cíclica y de la agranulocitosis congénita; la
presencia de albinismo, un mechón blanco de cabello, nis-
tagmo y granulaciones gigantes en los neutrófi los sugiere
un síndrome de Chediak-Higashi; la presencia de abcesos de
localización múltiple junto con obstrucciones de órganos
huecos debe orientar hacia la enfermedad granulomatosa
crónica; las úlceras/aftas bucales recidivantes con descenso
de los neutrofi los cada 3 semanas se observa en la neutrope-
nia cíclica; el fallo de medro con diarrea crónica asociado a
enfi sema, acropaquias, tórax enfi sematoso, prolapso rectal y
sabor salado del sudor es muy sugestivo de fi brosis quística;
la presencia de anomalías anatómicas malformativas, hiper-
trofi a de adenoides o
refl ujo a través de la
trompa de Eustaquio
explicaría las OMA de
repetición; la presencia
de fístulas traqueoeso-
fágicas y malformacio-
nes bronquiales ex-
plicaría las neumonías
recidivantes.
• Estudio hematológi-
co, bioquímico, inmu-
nológico, genético y
de biología molecular,
que permita defi nir
exactamente el tipo de IDP entre los distintos grupos ac-
tualmente aceptados.
Distintas enfermedades Enfermedades genéticaso anomalías cromosómicas
· Uremia
· Diabetes mellitus
· Malnutrición y defi ciencias
en vitaminas y minerales
· Enteropatía con pérdida
de proteínas
· Síndrome nefrótico
· Síndrome miotónico
· Anemia de células falciformes
· Enfermedad alérgica y asma
· Enfermedades
autoinmunitarias
· Estrés
· Embarazo
· Fibrosis quística · Síndrome Down
Edad
· Prematuros y recién nacidos
· Personas mayores
Cirugía traumatismos
· Esplenectomía · Quemaduras · Anestesia
Enfermedades malignas linfoproliferativas
Distintas enfermedades · Leucemias · Linfomas · Mieloma múltiple · Infección VIH-SIDA
· Viriasis exantemáticas
(sarampión, varicela)
· Infección
por citomegalorivus (CMV)
· Infección por virus
de Epstein-Barr (VEB)
· Rubéola congénita
· Infección bacteriana
· Enfermedades
por micobacterias, hongos
y parásitos
Tratamientocon inmunodepresores
· Radioterapia
· Fármacos inmunodepresores
· Corticoides
· Globulina antilinfocito
o antitimocito
· Modifi cadores de la respuesta
biológica (AC-monoclonales)
Tabla 36.37. Inmunodefi ciencias secundarias. Principales causas
Como ya se ha comentado, cuando exista una sospecha fun-
dada de que pueda tratarse de una IDP, se pondrá en marcha
una serie de estudios basados en la presunción clínica. En la
Tabla 36.38 se recogen las exploraciones analíticas basales
que se deben realizar en los niños con infecciones recurrentes
en los que se sospecha la presencia de una IDP. Este estudio
debe ser escalonado y estructurado en tres distintas fases de
complejidad creciente: screening, avanzado y especializado
(Tablas 36.10, 36.12, 36.13 y 36.15).
Hemograma con recuento leucocitario y fórmula
(neutrófi los y linfocitos/mm3)
Linfocitos totales/mm3 (CD3)
Proteinograma IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Linfocitos T4, T
4, T
4/T
8
Subfracciones de IgG (1, 2, 3, 4) Respuesta a mitógenos:
Fitohemaglutina (L-T)
Concanavalina A (L-T) (T8)
Pokeweed (L-T y L-B)
Lipopolisacáridos (L-B)
Isohemaglutininas (antiA, antiB)
IgA secretora
AC antitétanos, difteria, pertussis en vacunados con DTP
Ac antisarampión, paperas, rubéola en vacunados con SRP Antígenos cutáneos
AC anti VIH Complemento hemolítico total (CH50
).
Otros componentes del complemento
Exploración de los fagocitos (NTB)
Otras: Rx tórax y senos. Ecografía abdominal. Cistografía. Test del sudor. Determinación de alfa-1-antitripsina. Examen ORL.
Evaluación psicológica
Tabla 36.38. Infecciones recurrentes en el niño. Exploraciones analíticas de base (tomado de Bellanti JA,1985)
Tratado de pediatr ía
Sección I I I - Patología infecciosa
720
En cualquier caso, hay que recordar que las infecciones recurren-
tes en el niño muchas veces no tienen una etiología inmunológi-
ca, sino que pueden ser secundarias y no debidas a inmunodefi -
ciencias primarias.
En la Figura 36.25 se presenta el enfoque etiológico general de
las infecciones recurrentes en el niño.
36.14. Pronóstico y tratamiento
En los últimos años ha mejorado signifi cativamente el pronós-
tico de las IDP, al poder contar con distintas medidas terapéu-
ticas, como la gammaglobulina intravenosa (IGIV), el levamisol,
la cimetidina, el ácido ascórbico, los factores estimulantes de
colonias, el trasplante de médula ósea y, por supuesto, medi-
das de profi laxis y tratamientos antibióticos cada vez más efi -
caces. El tratamiento de las distintas IDP debe conducirse en
colaboración con la Unidad de Inmunología que haya realizado
el diagnóstico defi nitivo de la inmunodefi ciencia concreta. En
la Tabla 36.39 se recogen las medidas
terapéuticas generales para las IDP.
De todas formas, las actitudes terapéu-
ticas son muy distintas en función del
tipo de IDP, y oscilan desde una actitud
expectante (como en la mayoría de los
défi cit de IgA asintomáticos) hasta la
IGIV o subcutánea sustitutiva (que dará
unos excelentes resultados en la agam-
maglobulinemia de Bruton), y hasta los
trasplantes de médula ósea (en las for-
mas más graves de inmunodefi ciencias
combinadas).
Ante una presunta, IDP celular es primordial instaurar una pro-
fi laxis con trimetoprim-sulfametoxazol, en dosis de 150 mg/m2
en días alternos. Se debe aislar al paciente y mantenerle en un
ambiente lo más aséptico posible. Las vacunas de virus vivos
están absolutamente contraindicadas por la posibilidad de di-
seminación. También está contraindicada la vacunación con la
vacuna oral de la poliomielitis en los familiares que conviven, ya
que el virus se excreta en las heces y puede contagiar al paciente.
Una de las medidas de protección más efi caz es la creación de
barreras inmunes vacunando frente a la gripe y la varicela a to-
dos los familiares que conviven, y poniendo al día su calendario
vacunal. Si el paciente necesita una transfusión, se efectuará con
sangre radiada para evitar la reacción de injerto contra huésped.
Una inmunodefi ciencia de linfocitos T o combinada requiere el
tratamiento con trasplante de progenitores hemopoyéticos, lo
que obliga a la búsqueda rápida de un posible donante entre los
hermanos, familiares y, eventualmente, bancos de progenitores
hemopoyéticos.
En las defi ciencias de anticuerpos es necesario el tratamiento
sustitutivo con gammaglobulina endovenosa, en dosis que os-
· No realice transfusiones con hemoderivados, a no ser que estén irradiados y sean negativos
para citomegalovirus
· Evite vacunas de virus vivos, especialmente en pacientes con defi ciencias graves de células T
o agammaglobulinemia y en los miembros de la unidad familiar
· Use profi laxis para Pneumocystis jiroveci (carinii) en inmunodefi ciencia de linfocitos T
y en síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X
· Controle la función pulmonar en pacientes con neumonía recidivante
· Emplee fi sioterapia respiratoria y drenaje postural en pacientes con neumonía recidivante
· Administre antibióticos profi lácticos, ya que las infecciones menores pueden diseminarse
rápidamente
· Examine en la heces diarreicas la presencia de Giardia lamblia y Clostridium diffi cile
· Evite la exposición innecesaria a individuos infectados
· Utilice inmunoglobulinas para estados de defi ciencias de anticuerpos graves en dosis
de 400-600 mg/kg cada 3-4 semanas i.v.
Tabla 36.39. Tratamiento general de los pacientes con inmunodefi ciencias
Figura 36.25. Infecciones recurrentes en el niño. Enfoque etiológico general (tomado de Young M y Bellanti A, 1988)
721
36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias
cila entre 300-400 mg/kg/día cada 4
semanas. El objetivo es mantener al pa-
ciente con pocas infecciones o sin ellas,
lo que suele lograrse con concentracio-
nes plasmáticas de 300-400 mg/dl en el
período valle (inmediatamente antes de
la administración de la dosis). En ocasio-
nes, al inicio del tratamiento o cuando el
paciente tiene infecciones graves, con el
consiguiente aumento del catabolismo,
es necesario administrar dosis semanales
hasta alcanzar el equilibrio.
En la Tabla 36.40 se resume el pronósti-
co de las IDP.
Como corolario, se pueden extraer las
siguientes conclusiones:
• Las infecciones de repetición en el niño son un motivo fre-
cuente de consulta pediátrica y una causa importante de
preocupación por parte de los familiares.
• Entre las infecciones de repetición en la edad infantil, las de
las vías respiratorias superiores son, con diferencia, las de
mayor incidencia. Un niño sano puede sufrir en los primeros
años de vida hasta 8-10 procesos respiratorios infecciosos o
catarrales al año, sin que esto deba ser motivo de preocupa-
ción.
• La mayor parte de la infecciones respiratorias recurrentes no
tienen un sustrato inmunológico, sino ambiental (guardería,
hacinamiento, tabaquismo, contaminantes) o una etiología
anatómica o disfuncional
• Una anamnesis cuidadosa y una exploración física exhaustiva per-
mitirán determinar, en la mayoría de las ocasiones, si se trata de
infecciones recurrentes banales o de una inmunodefi ciencia real.
• Los niños con infecciones recurrentes pero con un creci-
miento y desarrollo normales, que presentan cuadros infec-
ciosos víricos autolimitados, localizados generalmente en
las vías respiratorias superiores, con una radiografía de tórax
normal y periodos de completo bienestar entre las infeccio-
nes no deben ser motivo de preocupación. En estos casos,
se debe tranquilizar a la familia y abstenerse de practicar es-
tudios complejos y de administrar tratamientos, que suelen
ser inefi caces, caros y potencialmente peligrosos. El término
“aumentar las defensas” tiene una aceptación muy buena por
parte de los familiares y, lamentablemente, se oye con exce-
siva frecuencia en las consultas en boca de los profesionales.
• Los pacientes con infecciones recurrentes en los que se objeti-
va crecimiento y desarrollo defi cientes, presencia de infeccio-
nes graves (bacteriemias, meningitis, sepsis, etc.) o enfermeda-
des graves por virus habituales o por agentes poco virulentos
(infecciones oportunistas), con escasos períodos de bienestar
entre las infecciones, necesidad de ingreso hospitalario y trata-
miento antibiótico i.v., y asociación de otras manifestaciones
(radiografía de tórax con alteraciones, diarrea crónica, fallo de
medro, dermopatías crónicas, etc.) deben estudiarse a fi n de
descartar la presencia de un cuadro de inmunodefi ciencia pri-
maria o secundaria o de etiología no inmunológica.
• Si existe una sospecha fundada de que el paciente sufra una in-
munodefi ciencia, se programará una serie de estudios (orien-
tados y escalonados) hematológicos, bioquímicos, inmunoló-
gicos, genéticos y moleculares, que permitirán precisar el tipo
de inmunodefi ciencia primaria o secundaria de que se trate.
• La colaboración con las unidades de Genética, Inmunología,
Medicina molecular, etc., será fundamental para el estudio de
una presunta IDP, para precisar el diagnóstico defi nitivo, y para
instaurar el tratamiento oportuno y proporcionar, cuando sea
necesario, el correspondiente consejo genético a los familiares
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Mal pronóstico1 Pronóstico reservado2 Buen pronóstico3
Inmunodefi ciencia
combinada grave4
Inmunodefi ciencia variable
común
Hipogammaglobulinemia
transitoria
Otras inmunodefi ciencias
combinadas
Síndrome hiper-IgM4 Agammaglobulinemia L-X
(síndrome de Bruton)
Síndrome de Wiskott-Aldrich4 Enfermedad granulomatosa
crónica4
Défi cit selectivo de IgA
Síndrome ataxia-telangiectasia Secuencia de Di George4 Candidiasis mucocutánea
crónica
Défi cit de adhesión
de leucocitos4
Síndrome hiper-IgE Défi cit de subclases de IgG
Síndrome linfoproliferativo
L-X4
Défi cit del complemento
1 Duración de la vida muy acortada2 Duración de la vida a menudo acortada3 Duración de la vida normal con tratamiento óptimo4 Curable con trasplante
Tabla 36.40. Pronósticos de las inmunodefi ciencias primarias (tomado de Manual Merck. 10.ª ed.)
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