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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
(UNIVERSIDAD DEL PERÚ, DECANA DE AMÉRICA)
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE
FARMACOTECNIA Y ADMINISTRACIÓN FARMACÉUTICA
EVALUACIÓN DEL CAMBIO DE FORMULACIÓN Y MEJORA DEL
PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE TABLETAS DE HIOSCINA -N-
BUTIL BROMURO DE 10 mg.
TESIS PARA OPTAR AL TÍTULO PROFESIONAL DE QUÍMICO
FARMACEÚTICO
Br. NORMA FABIOLA ALVA BAZALAR
ASESOR : Dr. BERTRAN SANTIAGO TRUJILLO
LIMA – PERÚ
2002
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.
RESUMEN
Para el efecto se fabricó cuatro lotes pilotos los que se acondicionaron en blisters de aluminio/PVC
para su ensayo de estabilidad acelerada de 6 meses a condiciones de temperatura y humedad
relativa recomendadas por la USP 24 para la zona climática I y II, donde se encuentra ubicado el
Perú.
Para obtener los resultados de las diferentes formulaciones no sólo se hicieron pruebas físico
químicas como: aspecto, dimensiones, peso promedio, dureza, friabilidad, contenido de agua,
pérdida por secado, desintegración, disolución, dosaje y uniformidad de contenido, sino también un
estudio de costos de materias primas y procesos operativos para determinar cual de las cuatro
formulaciones, obtenidas por compresión directa ofrece los mejores resultados que pueden
disminuir procedimientos y ahorrar costos, reduciendo tiempos, aumentando las capacidades de
sus instalaciones y generando mayor competitividad sin alterar la calidad del producto.
Al finalizar el presente trabajo se encontró una formulación que cumplió con las características
físico químicas y el estudio de costos mencionados anteriormente, proporcionando los beneficios de
la compresión directa y permitiendo una respuesta rápida de fabricación.
Palabras claves: Compresión directa, estabilidad, hioscina – n – butil bromuro.
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SUMMARY
This research work evaluates four alternative direct compression based formulations versus the
original wet granulation based formule of hyoscine – n - butyl bromide 10 mg tablet.
Four pilot-size batches were performed in order to test the formulations, and then they were
packed in PVC / aluminun blisters. Next, they were set in a accelerated stability study for 6 months
according to USP 24 conditions (temperature and relative humidity) for I and II zones, where Perú
is considered in.
During the stability schedule, we evaluated the following parameter: aspect, dimensions, average
weight, hardness, friability, content of water, loss on drying, disintegration, dissolution, dosage and
uniformity of dosage units. Besides that, we performed an economical analysis based on the cost of
the raw material and manufacturing process in order to compare, evaluate and decided which of
the four formulations meets both the technical and economical requirements to cause a positive
impact in the new process.
Finally, we will analize the results to select the best formulation and apply the knowledge to
improve the efficiency and quality in the peruvian pharmaceutical industry.
Key words: Direct compression, stability, hyoscine – n – butyl bromide.
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INDICEResumen.
Sumary.
I .- Introducción.
II .- Objetivos. 03
III.- Aspectos fundamentales. 04
3.1.- Composición de las especialidades farmacéuticas. 04
3.1.1.- Diluyentes. 04
3.1.2.- Desintegrantes. 05
3.1.3.- Deslizantes. 05
3.1.4.- Lubricantes. 06
3.2.- Características físico químicas del principio activo y excipientes. 06
3.2.1.- Principio activo. 07
3.2.2.- Excipientes. 08
A ) Lactosa. 08
B ) Celulosa microcristalina. 08
C ) Croscarmelosa sódica. 09
D ) Sodio almidón glicolato. 10
E ) Silicio dióxido coloidal. 11
F ) Magnesio estearato. 11
G ) Ludipress. 13
3.3.- Métodos de fabricación de tabletas. 13
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3.3.1.- Granulación húmeda. 13
3.3.2.- Granulación seca. 15
3.3.3.- Compresión directa. 16
3.4.- Controles físico químicos. 16
3.4.1.- Peso. 18
3.4.2.- Dimensión. 18
3.4.3.- Desintegración. 18
3.4.4.- Dureza. 18
3.4.5.- Friabilidad. 19
3.4.6.- Disolución. 19
3.4.7.- Uniformidad de contenido. 19
3.5.- Estabilidad. 19
3.5.1.- Estudios de estabilidad en tiempo real. 21
3.5.2.- Estudios de estabilidad acelerado. 21
3.6.- Diferencias y ventajas entre granulación húmeda y compresión directa. 23
3.6.1.- Ventajas de la granulación húmeda. 23
3.6.2.- Desventajas de la granulación húmeda. 23
3.6.3.- Ventajas de la compresión directa. 24
3.6.4.- Desventajas de la compresión directa. 25
IV.- Parte experimental. 27
4.1.- Equipos, materiales, materias primas y reactivos. 27
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4.2.- Formulaciones. 30
4.2.1.-Datos cualitativos de las formulaciones. 30
4.2.2.- Procedimientos de fabricación. 31
4.3.- Estabilidad y análisis físico-químicos. 36
4.3.1.- Condiciones de estabilidad. 36
4.3.2.- Pruebas físico-químicas analizadas durante la estabilidad. 36
4.3.3.- Cuadros de los valores obtenidos durante la estabilidad. 38
4.4.- Estudio económico. 46
4.4.1.- Cuadro de costos de materias primas para granulación
húmeda y compresión directa. 46
4.4.2.- Cuadro de costos de los procesos operativos y mano
de obra para granulación húmeda y compresión directa. 51
4.4.3.- Cuadro de equipos empleados en g ranulación húmeda
y compresión directa. 56
4.4.4.- Cuadro comparativo de costos de ventas mensual
entre granulación húmeda y compresión directa. 57
V .- Resultados. 58
VI.- Discusión. 64
VII.- Conclusiones. 68
VIII.- Recomendaciones. 69
IX .- Referencias bibliográficas. g70
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INTRODUCCION
En los últimos tiempos la industria ha estado en la constante búsqueda de procedimientos para
optimizar e incrementar la velocidad de respuesta, reduciendo tiempos y procesos de fabricación
sin afectar la calidad del producto final. El sector farmacéutico no escapa a la tendencia de
simplificar sus procesos en áreas críticas como lo es el área de sólidos. El proceso de pre-
formulación y formulación de una forma farmacéutica sólida comprende no solo el conocimiento de
las propiedades físico químicas del principio activo y los excipientes, sino también de las etapas de
fabricación, costos y la duración de los procesos relacionados.
La compresión directa es un proceso simple empleado en la fabricación de tabletas, que puede
resumirse en mezcla y compresión, pero no debe entenderse como una aplicación literal de estas
operaciones, sino que involucra un análisis detallado de las características físico químicas del
fármaco y los excipientes para un posterior desarrollo de la formulación.
El establecimiento de especificaciones técnicas como el tamaño de partícula, la solubilidad, la
fluidez, la humedad, etc. en los estudios de pre-formulación permitirá determinar la estabilidad y
las posibles incompatibilidades entre los diferentes componentes de la tableta. Este proceso tiene
ventajas indiscutibles frente a otro proceso clásico de fabricación de tabletas que es la granulación
húmeda, la cual tiene la desventaja de emplear un mayor tiempo de manufactura y mayor número
de equipos, lo que conlleva a un menor rendimiento.
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En el presente trabajo se desarrollaron 4 formulaciones diferentes de tabletas de hioscina – n –
butil bromuro 10 mg por compresión directa, los cuales fueron sometidos a estudios de estabilidad
acelerada con parámetros físico químicos que se controlaban cada período de tiempo, tales como
aspecto, dimensiones, peso promedio, dureza, friabilidad, contenido de agua, pérdida por secado,
dosaje, disolución y uniformidad de contenido. Los resultados obtenidos en los estudios de
estabilidad acelerada de estas 4 formulaciones fueron evaluados entre sí por medio de análisis
estadísticos, cuadros e interpretación de gráficas.
La selección de una de las 4 formulaciones que reemplazará el actual proceso de granulación
húmeda empleado en la fabricación de hioscina – n – butil bromuro 10 mg tableta por el de
compresión directa comprendió no sólo el análisis físico químico del producto sino también de los
costos y del tiempo de fabricación que se emplearían con el nuevo proceso.
La fórmula seleccionada nos permitirá obtener mayor velocidad de respuesta y reducción en los
costos totales finales de la producción mensual de este producto.
Con este aporte la industria farmacéutica nacional podrá disminuir sus procedimientos, reduciendo
tiempos, aumentando la capacidad de sus instalaciones, y generando mayor competitividad sin
alterar la calidad del producto.
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OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL.
- Obtener un producto por compresión directa que cumpla con las especificaciones técnicas
y de calidad a un menor costo.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS.
- Cambiar la formulación y mejorar el procedimiento de fabricación de un comprimido de
hioscina - n - butil bromuro 10 mg de granulación húmeda a compresión directa.
- Optimizar el proceso de fabricación de tabletas de hioscina - n - butil bromuro 10 mg por
compresión directa
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III .- ASPECTOS FUNDAMENTALES.
3.1.- COMPOSICIÓN DE LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS. (1,2)
Las tabletas o comprimidos contienen una cantidad de materiales conocidos como
excipientes, los cuales tienen que cumplir con una serie de propiedades como:
porosidad, densidad de partículas, propiedad de flujo, compactación, y otros.
Este grupo de características juega un papel importante dentro de la formulación de
comprimidos y en especial en la compresión directa donde los excipientes cumplen
funciones básicas como compactación, fluidez, lubricación, desintegración y disolución.
Entre estos excipientes tenemos el grupo de los diluyentes, desintegrantes, deslizantes
y lubricantes.
3.1.1.- DILUYENTES. (3,4)
Con frecuencia, la dosis única del componente activo es pequeña y la sustancia inerte
se agrega para aumentar el volumen, con el propósito de que la tableta tenga un
tamaño práctico para la compresión.
Es fundamental, por consiguiente, que el diluyente presente unas adecuadas
características de compresión, las cuales van a depender de numerosos factores, tales
como cristalinidad, agua de cristalización y estructura macro y microscópica.
Muchos de los diluyentes clásicos para tabletas han sido modificados actualmente para
proveer fluidez y compresibilidad, lo cual permite tener una deformación plástica en
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muchos casos como el tamaño de gránulos formados durante la tradicional granulación
húmeda.
3.1.2.- DESINTEGRANTES. (3,5,6)
Son sustancias o mezclas de ellas, que promueven en un comprimido su
disgregación en un medio acuoso, incrementando su superficie y permitiendo
la rápida liberación de la sustancia activa.
Los sustancias activas deben liberarse de la matriz del comprimido, tan
efectivamente como sea posible, rompiéndose las uniones formadas durante la
compresión como las fuerzas de Van der Waals , uniones capilares, puentes de
hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficies con
recristalización.
Dentro del mecanismo de acción de un desintegrante , existen las siguientes
hipótesis: intercambio de calor producido durante el proceso de hidratación,
hinchamiento, porosidad, deformación y rotura de uniones físico químicas.
3.1.3.- DESLIZANTES. (3)
Son sustancias que mejoran las características de flujo de una mezcla de polvos,
donde es importante optimizar el orden de la adición y el proceso de mezclado
de estos materiales con el objeto de maximizar su efecto.
Los deslizantes se diferencian según sus propiedades como: reguladores de flujo
o deslizantes, antiadherentes y lubrificantes.
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Con respecto al caso específico de los reguladores de flujo, su uso se hace casi
imprescindible en la compresión directa. Suelen presentar un tamaño de
partícula pequeño y de forma esférica, siendo clasificados según su mecanismo
de acción, en dos tipos: los que hacen las superficies de las partículas del polvo
más regulares y aquellos que forman una capa protectora sobre las partículas,
oponiéndose a la fricción durante el flujo.
3.1.4.- LUBRICANTES. (2,7)
Los lubricantes cumplen varias funciones, donde la principal es evitar el pegado
de las tabletas en la superficie de los punzones y reducir la fricción entre las
partículas; donde el método de agregado es muy importante para que un
lubricante cumpla su función.
Los problemas que puede producir una lubricación son: una adecuada selección
del lubricante, la optimización de la concentración, la aparición de posibles
efectos colaterales de la lubricación y así también es importante el tiempo de
mezcla, el tipo de mezclador y la velocidad empleada.
3.2.- CARACTERÍSTICAS FÍSICO QUÍMICAS DEL PRINCIPIO ACTIVO Y
EXCIPIENTES.(8)
Los principios activos y excipientes deben cumplir ciertas propiedades físicas
(fluidez, punto de fusión, contenido de agua y otros) y químicas que
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actualmente son analizadas con equipos como el HPLC (Cromatógrafo líquido) y
el DSC (Calorimetría explorativa diferencial)
3.2.1.- PRINCIPIO ACTIVO. (9,10)
La hiosciona - n - butil bromuro es un polvo cristalino blanco o casi blanco e
inodoro.
Fórmula molecular : C21
H30
BrNO4
Peso molecular : 440.38
Representación porcentual : C 57.28 %
H 6.87 %
Br 18.14 %
N 3.18 %
O 14.53 %
Solubilidad : 1 en 1 de agua
1 en 50 de alcohol
1 en 5 de cloroformo
pH : Una solución al 10%
en agua tiene un pH
de 5,5 – 6,5.
Almacenamiento : Debe conservarse en
contenedores herméticos,
protegidos de la luz.
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Estructura molecular. (Fig. N° 1)
3.2.2.- EXCIPIENTES.
A ) LACTOSA. (2,11)
La lactosa es utilizada como diluyente en las formulaciones y existe en dos
formas isométricas: alfa lactosa y beta lactosa. Especialmente para
compresión directa se han diseñado diferentes tipos de lactosa, entre ellos
tenemos:
La Lactosa Spray Dried monohidrato que facilita la compresión de principios
activos problemáticos y es usado entre un 65 a 85 % en la formulación.
La lactosa son partículas cristalinas o pulvurolentas de color blanco, es
inodora y tiene un sabor ligeramente dulce.
La Lactosa Spray Dried monohidrato contiene aproximadamente 10 % a 20
% de lactosa amorfa que mejora la fuerza de compresión y dureza, y
aproximadamente 80 % a 90 % de alfa lactosa monohidrato que le da
buena fluidez a la mezcla, este producto no es afectado por la humedad y
es poco afectado por los lubricantes.
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B ) CELULOSA MICROCRISTALINA. (2,11)
La celulosa microcristalina es una sustancia de color blanquecina, inodora e
insípida muy utilizada en las tabletas como diluyente, desintegrante,
deslizante y aglutinante en compresión directa. Esta produce tabletas con
buena dureza a pesar de utilizar baja fuerza de compresión, tiene baja
sensibilidad al lubricante, produce poca friabilidad de los comprimidos y una
fluidez consistente y reproducible. Sus fuertes propiedades de aglutinación
se deben a su capacidad de deformación plástica.
Existen diferentes grados de celulosa microcristalina, las cuales tienen
diferentes tamaños de partícula y contenido de humedad que son
disponibles para diferentes aplicaciones.
A continuación tenemos los diferentes grados de celulosa microcristalina :
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TIPOTAMAÑO DE PARTÍCULA
PROMEDIO ( µ )
DENSIDAD DEL
BULK g/cc
PÉRDIDA POR
SECADO ( % )
PH 101 50 0,29 4
PH 102 90 0,30 4
PH 103 50 0,28 2
PH 105 20 0,25 4
PH 112 90 0,30 1
PH 113 50 0,30 1
PH 200 180 0,32 4
PH 301 50 0,42 4
PH 302 90 0,44 4
La celulosa microcristalina es estable, aunque es un material higroscópico.
C ) CROSCARMELOSA SODICA. (2,11)
La croscarmelosa sódica es una goma de celulosa modificada que ayuda a la
desintegración y disolución de comprimidos, el cual es eficaz en baja dosis
de uso y con altos niveles de dureza.
La naturaleza fibrosa de la croscarmelosa sódica le proporciona excelentes
posibilidades de absorción de agua y su estructura química reticulada crea
un producto hidrofílico insoluble y altas propiedades de hinchamiento.
La croscarmelosa sódica es efectiva cuando es utilizada en concentraciones
de 0,5% a 5,0 %, produciendo tabletas con excelente propiedades de
desintegración.
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La eficacia de la croscarmelosa sódica puede ser reducida si en la
formulación de una tableta esta presente un excipiente higroscópico.
D ) SODIO ALMIDÓN GLICOLATO. (2,7)
El sodio a lmidón glicolato es utilizado como desintegrante en la formulación
de tabletas. Este es una sal de sodio de una carboximetil éter de almidón,
que con la adición de grupos carboximetil incrementa la hidrofilicidad, pero
no hace que el material sea completamente soluble.
Este es un desintegrante muy veloz, el cual no es influenciado por la dureza
de la tableta, y aunque la efectividad de muchos desintegrantes se ve
afectada por la presencia de excipientes hidrofóbicos, el sodio almidón
glicolato no es afectado.
Como desintegrante tiene su mayor efectividad cuando se agrega en una
concentración de 2 % a 8 %.
E ) SILICIO DIÓXIDO COLOIDAL. (2,11)
El silicio dióxido coloidal es utilizado para mejorar el flujo a una pequeña
concentración, debido al pequeño tamaño y gran área superficial de sus
partículas.
Este debe ser mezclado al final del proceso en una concentración de 0,1 %
a 0,5 %.
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El silicio dióxido coloidal debe ser almacenado en un recipiente bien
cerrado.
F ) MAGNESIO ESTEARATO. (2,11)
El magnesio estearato es un polvo fino y blanco, de baja densidad, de olor y
color característico; el polvo es grasoso y se adhiere a la piel.
Es el más común y efectivo de los lubricantes utilizados en la formulación
de productos farmacéuticos.
El magnesio estearato es generalmente efectivo a niveles de 0,25 % a 5
%, esto es mezclado con el resto del producto por un lapso de tiempo
pequeño (no más de 5 minutos) debido a los efectos adversos producidos
en la compactación y los problemas que puede causar en la disolución.
El magnesio estearato es incompatible con ácidos fuertes, álcalis y sales de
hierro, se debe evitar la mezcla con materiales antioxidantes.
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PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE LOS EXCIPIENTES UTILIZADOS EN COMPRESIÓN DIRECTA.
Excipientes
Características
Lactosa monohidratada
spray dried.
Celulosa
microcristalina.
Croscarmelosa
sódica.
Sodio almidón
glicolato.
Silicio dióxido
coloidal.
Magnesio
estearato.Ludipress.
Densidad del bulk 0,60 g / mL 0,26 g / mL - 0,31 g / mL 0,48 g / mL 0,85 g / mL Menor a 0,06 g / mL 0,25 g / mL 0,60 g / mL
Contenido de humedad 4,50 % - 5,50 % Menor a 5,00 % 1,00 % - 10,00 % Menor a 10 % 1,50 % No más de 4,00 % Menor a 10%
Pérdida por secado No más de 1,00 % No más de 5,00 % No más de 10,00 % No más de 10,00 % No más de 2,50 % No más de 2,20 %
Distribución del tamaño de partícula:
250 µm ( Malla N° 60) 10,00 %
180 µm (Malla N° 70) 20,00 % 0,02 % 55 % - 75 %
150 µm (Malla N° 100) 35,00 % - 60,00 % 0,16 % 1,00 % Máximo 25 %
74 µm (Malla N° 200) 80,00 % 2,00 % 2,00 %
60 µm 99,82 % 35,00 %
46 µm 10,00 % 75,00 % Máximo 10 %
Depósito
7 - 16 nm N / A
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G ) LUDIPRESS. (2,12)
Existe una cantidad de mezclas de productos creados para usarse
directamente en compresión directa, como son los coprocesados
como el ludipress, que esta formado por el 93,4 % de alfa lactosa
monohidrato como diluyente; 3 % de povidona como aglutinante y
3,4 % de crospovidona como desintegrante .
Ludipress tiene una excelente fluidez porque el material consiste en
partículas esféricas hechas de un gran número de pequeños cristales,
también permite obtener un excelente perfil de presión y de dureza.
A pesar de darle al comprimido una alta dureza, Ludipress posee un
desintegrante muy eficaz que provoca la rápida liberación del
principio activo.
3.3.- MÉTODO DE FABRICACIÓN DE TABLETAS.
3.3.1.- GRANULACIÓN HÚMEDA. (2,3)
La granulación húmeda es el método clásico de elaboración de
comprimidos que tiene por objeto aumentar el tamaño de partícula y
mejorar las propiedades de flujo.
En la forma más compleja esta consiste de 7 pasos:
A ) Mezcla.
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B ) Amasado.
C ) Granulado
D ) Secado
E ) Rectificado
F ) Mezcla final.
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G ) Compactación.
El proceso de granulación húmeda pretende transformar partículas
irregulares, de tamaño muy variado, a veces pequeño y de composición
FASES DEL PROCEDIMIENTO DE GRANULACIÓN HÚMEDA
Compresión
Lubricación
Pre-mezcla
Granulación seca
Secado
Granulación
Adición del aglutinante y amasado
Tamizada
Preparación de solución aglutinante
Dispensación( Sustancia activa y excipientes )
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heterogénea, en partículas de tamaño más grande y bastante parecido y
de igual composición, llamados gránulos; estos gránulos son de forma
esférica y fluyen libremente, facilitando la compresión del producto.
3.3.2.- GRANULACIÓN SECA. (2,3)
Este proceso consiste en crear unos aglomerados llamados lingotes, que
luego serán desmoronados obteniendo un granulado de mejor uniformidad
que el inicial y se podrá comprimir con mayor facilidad.
Este proceso requiere de 6 pasos:
A ) Mezcla.
B ) Pre-compresión.
C ) Molienda.
D )Tamizado.
E ) Mezcla final.
F ) Compresión.
Este proceso es continuo y el calor o la humedad no son utilizados, pero el
tamaño de las partículas si son incrementados.
3.3.3.- COMPRESIÓN DIRECTA. (2,3)
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Es el proceso por el cual los comprimidos son obtenidos directamente por
compresión de mezclas de polvos de la sustancia activa y excipientes
apropiados, los cuales fluyen uniformemente en la cavidad de la matriz
formando un compacto firme, no siendo necesario el pretratamiento de las
mezclas de los polvos por granulación húmeda y seca.
Este es el proceso ideal para el ahorro de operaciones y costos; esta
comprendido de 3 pasos:
A ) Tamizado o molienda.
B ) Mezcla final.
C ) Compresión.
Lógicamente los beneficios de este proceso son obvios, desde un punto de
vista económico, ya que la compresión directa sobre otros medios de
producción de comprimidos resulta tener un menor número de
operaciones que corresponden a un menor costo.
3.4.- CONTROLES FÍSICO QUÍMICOS.
Los controles físico químicos se llevan a cabo para poder realizar los ajustes
necesarios del producto al inicio y durante el proceso de fabricación, detectando a
tiempo cualquier parámetro que no se encuentre dentro de las especificaciones
establecidas.
Dentro de los controles físico químicos tenemos:
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3.4.1.- PESO. (13)
Es el llenado volumétrico de la cavidad de la matriz, el cual se controla de
manera periódica en forma manual o electrónica para asegurar que este
se mantiene adecuado durante el proceso.
FASES DEL PROCEDIMIENTO DE COMPRESIÓN DIRECTA
Compresión
Lubricación
Pre-mezcla
Tamizada
Dispensación( Sustancia activa y excipientes )
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3.4.2.- DIMENSIÓN. (13)
Las dimensiones, en el caso de los comprimidos, no sólo son importantes
para reproducir tabletas de aspecto idéntico, sino también para asegurar
que en cada lote de producción se podrá emplear determinados
componentes de envasado.
3.4.3.- DESINTEGRACIÓN. (13)
La prueba de desintegración es sólo una medida del tiempo necesario,
bajo un conjunto de condiciones, para que un grupo de comprimidos se
desintegre en partículas.
3.4.4.- DUREZA. (13)
Esta prueba evalúa la fuerza requerida para romper una tableta, al aplicar
sobre esta una fuerza diametral.
Las unidades más utilizadas para expresar este parámetro son:
• Kilogramos fuerza.
• Strong-Cobb.( 1,6 veces 1 kilogramo fuerza )
La resistencia del comprimido al quebrantamiento, al desgaste por roce y
a la ruptura bajo condiciones de almacenamiento, transporte y
manipulación antes de su utilización depende de su dureza.
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3.4.5.- FRIABILIDAD. (13)
Esta prueba evalúa la capacidad de las tabletas a resistir el desgaste,
abrasión o rotura por rozamiento durante el envase, en condiciones de
almacenamiento, transporte o manipulación antes de su uso.
3.4.6.- DISOLUCIÓN. (13)
Es una prueba in vitro, que evalúa el porcentaje del fármaco que tarda en
entrar en solución, a una temperatura adecuada, en un medio pre-
establecido bajo condiciones controladas.
3.4.7.- UNIFORMIDAD DE CONTENIDO. (13)
Esta prueba se realiza con el objeto de asegurar que cada unidad posea la
cantidad de droga determinada, con poca variación dentro de un lote.
3.5.- ESTABILIDAD. (14,15)
La estabilidad es la capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus
propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de
límites especificados, a lo largo de su tiempo de conservación.
La estabilidad de los productos farmacéuticos acabados depende por una parte de
factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz ambiental, y
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por otra parte, de factores relacionados con el producto, por ejemplo, las
propiedades químicas y físicas de la sustancia activa y de los excipientes
farmacéuticos, la forma farmacéutica y su composición, el proceso de fabricación,
la naturaleza del sistema de cierre del envase y las propiedades de los materiales
de envase.
Objetivos.
- Seleccionar formulaciones adecuadas (respecto a la estabilidad) y sistemas
de cierre del recipiente adecuado.
- Determinar el tiempo de conservación y las condiciones de
almacenamiento.
- Comprobar el tiempo de conservación declarado.
- Verificar que no se han producido cambios en la formulación o el proceso de
fabricación que puedan perjudicar la estabilidad del producto.
Para los fines de las pruebas de estabilidad en todo el mundo se distinguen las
cuatro zonas climáticas siguientes:
. Zona I: templada.
. Zona II: subtropical, posiblemente con humedad elevada.
. Zona III: cálida/seca.
. Zona IV: cálida/húmeda.
Condiciones climáticas medias de las cuatro zonas a nivel mundial:
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ZONATEMPERATURA MEDIA
CINÉTICA (°C)
PROMEDIO ANUAL
DE LA HUMEDAD
RELATIVA (%)
Zona I 21 45
Zona II 25 60
Zona III 30 35
Zona IV 30 70
Los estudios de estabilidad pueden ser realizados de dos formas:
3.5.1.- ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN TIEMPO REAL. (14,15)
Experimentos relacionados con las caracterís ticas físicas, químicas,
biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de un medicamento,
durante y más allá del tiempo de conservación y el período de
almacenamiento previstos.
Condiciones de prueba de los estudios a tiempo real.
Las condiciones experimentales de almacenamiento serían tan parecidas a
las condiciones reales de almacenamiento previstas en el sistema de
distribución como sea factible. Los estudios de tiempo real tendrán que
continuar hasta el final del tiempo de conservación.
3.5.2.- ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA. (14,15)
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Estudios ideados para aumentar la tasa de degradación química y de
alteración física de un medicamento sometiéndolo a condiciones de
almacenamiento excesivas como parte del programa estructurado de
pruebas de estabilidad.
Condiciones de prueba de los estudios acelerados.
Para principios activos relativamente estables se recomienda para la zona
II ( climas templados y subtropicales) una temperatura de 40° C + 2 °C y
una humedad relativa de 75 % + 5 % durante 3 meses y para la zona IV
(climas cálidos o el mercado mundial) una temperatura de 40° C + 2 °C y
una humedad relativa de 75 % + 5 % durante 6 meses.
En el caso de productos con sustancias activas menos estables y de
aquellos de los cuales hay datos limitados de estabilidad, se recomienda
aumentar a 6 meses la duración de los estudios acelerados para la zona
climática II y un aumento de la temperatura a 45 °C – 50 °C y 75 % de
humedad relativa durante 6 meses para la zona IV.
Los estudios acelerados son menos idóneos para las formulaciones
semisólidas y heterogéneas, como las emulsiones.
Condiciones de estabilidad a tiempo real y acelerado:
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TIPO DE ESTUDIO CONDICIONESPERÍODO MÍNIMO
DE TIEMPO
Prueba a largo plazo. 25 °C + 2 °C / 60 % + 5 % HR 12 meses
Prueba acelerada. 40 °C + 2 °C / 75 % + 5 % HR 6 meses
Cuando en el curso de los estudios acelerados se producen alteraciones
considerables, se deben efectuar otras pruebas en condiciones
intermedias, por ejemplo: 30° C + 2° C de temperatura y 60 % + 5% de
humedad relativa.
Se considera que ha ocurrido un cambio significativo:
- Si el resultado de la valoración revela una disminución del 5% en
comparación con el resultado inicial de la valoración de un lote.
- Si cualquier producto de degradación especificado se halla presente
en cantidades superiores al límite de la especificación.
- Si el pH del producto se halla por fuera de los límites fijados.
- Si ya no se cumplen los límites especificados para la disolución de 12
cápsulas o comprimidos.
- Si ya no se cumplen las especificaciones en cuanto al aspecto y las
propiedades físicas, por ejemplo, color, separación de fases,
aglutinación y dureza.
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3.6.- DIFERENCIAS Y VENTAJAS ENTRE GRANULACIÓN HÚMEDA Y COMPRESIÓN
DIRECTA.
3.6.1.- VENTAJAS DE LA GRANULACIÓN HÚMEDA. (2)
- Las características físicas de la droga usualmente no son importantes.
- Una gran variedad de materiales pueden ser mezclados.
- Una óptima densidad puede ser lograda adecuando el proceso y
creando un adecuado tamaño de partícula.
- La compresibilidad puede ser mejorada escogiendo un adecuado
diluyente y un contenido de humedad apropiado para los gránulos.
- La disolución puede ser modificada mejorando la humectación o
insolubilidad del diluyente y obtener un producto de disolución
retardada.
- Las tendencias de segregación son reducidas.
3.6.2.- DESVENTAJAS DE LA GRANULACION HUMEDA. (2)
- Esta conformado por largos pasos en su proceso, cada paso requiere
de calificación, limpieza y validación de los procesos.
- Se utiliza un largo período de tiempo, particularmente en el secado.
- Alto costo de manufactura.
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- Parte de algunos materiales son perdidos durante el proceso.
- Existen problemas asociados a las sustancias activas sensitivas, como
el calor y los solventes.
- La disolución de los gránulos puede ser lenta después del tableteado.
- Se pueden presentar problemas en los análisis de disolución, ya que
el principio activo puede formar un complejo con los aglutinantes o
ser absorbidos por otros excipientes.
3.6.3.- VENTAJAS DE LA COMPRESIÓN DIRECTA. (2,3)
- Es económico ya que permite el ahorro de:
• Trabajo
• El tiempo necesario para cada ciclo de elaboración.
• Equipos y personal.
• Energía operacional.
• Espacio operativo necesario, que el día de hoy representa un costo en
continuo aumento.
• Al disminuir la cantidad de materias primas, disminuye la cantidad de
análisis físico químicos y microbiológicos que se realizan.
- Se eliminan los problemas de elevadas temperaturas y humedad que
pueden afectar a los principios activos termolábiles e higroscópicos
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que no son capaces de soportar los tratamientos normales seguidos
con los otros métodos de producción..
- La cuantificación de la droga no es afectada durante el dosaje debido
a los polímeros que se utilizan como aglutinantes.
- Reducción de la documentación exigida por las normas de Buenas
Prácticas de Manufactura.
- Presenta una gran ventaja respecto a los otros métodos en cuanto a
la reproductibilidad del proceso, debido a que la simplicidad de las
operaciones presenta un menor margen de error.
- Desde el punto de vista de la calidad microbiológica la compresión
directa presenta una ventaja en cuanto a que el número de
operaciones y manipulaciones necesarias es menor.
- Otra ventaja que se ha señalado para la compresión directa está
relacionado con la mayor biodisponibilidad del principio activo, ya que
si se requiere un menor tiempo de disolución, es presumible también
una mayor biodisponibilidad.
3.6.4.- DESVENTAJAS DE LA COMPRESIÓN DIRECTA. (2,3)
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- La crítica naturaleza de las materias primas, crea la necesidad de un
específico control de calidad que debe asegurar la uniformidad de lote a
lote.
- Es difícil obtener una dureza apropiada en las tabletas cuando el dosaje
de éstas es muy alta.
- Cuando el principio activo está presente en la formulación en pequeñas
dosis puede existir el riesgo de una distribución no homogénea,
produciéndose una segregación después de la mezcla y la tableta
finalmente no cumplirá con la prueba de uniformidad de contenido.
- Las mezclas de compresión directa son sensibles a la sobrelubricación.
- Se necesita un adecuado tamaño y distribución de partícula entre la
droga y los excipientes.
- La escasa propiedad de flujo del polvo a comprimir es otro de los
factores limitantes que influirá en la calidad del producto, en la
uniformidad de peso del comprimido, en la regularidad de la
dosificación del principio activo y en el número de comprimidos
elaborados por unidad de tiempo.
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IV .- PARTE EXPERIMENTAL.
4.1.- EQUIPOS, MATERIALES, MATERIAS PRIMAS Y REACTIVOS.
EQUIPOS DE FABRICACIÓN.
Balanza Mettler PJ 12.
Mezclador cúbico Erweka G.m.b. H KH1 3140175.
Tableteadora Manesty RY 1121362.
.
EQUIPOS DE ANÁLISIS.
Balanza analítica Denver Instrument Company AA – 250.
Balanza analítica Denver Instrument DI – 100.
Balanza de humedad Mettler Toledo LJ 16.
Baño de agua Neslab EX – 200.
Baño ultrasonido Branson 5210.
Incubadora Memmert BE 600a.
Cromatógrafo líquido de alta performance LaChrom Merck.
Desintegrador Hanson Research QC – 21.
Durómetro Pharma Test PTB 301.
Equipo disolutor Hanson Research SR 6.
Friabilizador Erweka TAR 20
Pie de Rey con indicación digital Mitutoyo CD – 6” CS.
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Titulador Karl Fisher Orion AF 8.
MATERIALES DE FABRICACIÓN.
Bolsas plásticas de polietileno (Ancho:33 cm, altura: 48 cm).
Cucharones de pesada.
Mallas de acero inoxidable N° 30 y N° 50.
MATERIALES DE ANÁLISIS.
Columna Lichrospher RP - 18 – 25.
Espátulas de pesada fina.
Fiola de 50 mL ( 3 unidades ).
Frascos de vidrio de 100 mL.
Frascos de vidrio de 1000 mL.
Membrana filtrante de 0.45µm.
Mortero y pilón de porcelana.
Papel de filtro Whatman N° 42.
Papel glacine.
Pipeta de 0.1 mL.
Pipeta de 1 mL.
Pipeta de 2 mL.
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Pipeta 5 mL ( 2 unidades ).
Pipeta 10 mL.
Pipeta 20 mL.
Pipeta 25 mL ( 2unidades ).
Jeringas de 20 mL.
Probeta de 1000 mL.
Probeta de 30 mL.
Recipiente de 10000 mL.
MATERIAS PRIMAS DE FABRICACIÓN.
Celulosa microcristalina.
Croscarmelosa sódica.
Hioscina – n – butil bromuro.
Lactosa monohidratada spray dried.
Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona (Ludipress).
Magnesio estearato.
Silicio dióxido coloidal.
Sodio almidón glicolato.
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REACTIVOS DE ANALISIS.
Acetona.
Acetonitrilo.
Ácido clorhídrico 0.1 N.
Ácido nítrico fumante.
Agua desionizada.
Cloroformo.
Hidróxido de potasio al 3 % w/v en metanol.
ESTANDAR DE ANÁLISIS.
Hioscina – n - butil bromuro estándar de referencia.
4.2.- FORMULACIONES.
4.2.1.- DATOS CUALITATIVOS DE LAS FORMULACIONES.
A ) FÓRMULA N° 1
Peso / tableta: 100,00 mg
Hioscina – n - butil bromuro.
Lactosa monohidratada spray dried.
Celulosa microcristalina.
Croscarmelosa sódica.
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Silicio dióxido coloidal.
Magnesio estearato.
B ) FÓRMULA N° 2
Peso / tableta: 100,00 mg
Hioscina – n - butil bromuro.
Lactosa monohidratada spray dried.
Celulosa microcristalina.
Silicio dióxido coloidal.
Magnesio estearato.
C ) FÓRMULA N° 3
Peso / tableta: 100,00 mg
Hioscina – n - butil bromuro.
Lactosa monohidratada spray dried.
Celulosa microcristalina.
Sodio almidón glicolato.
Silicio dióxido coloidal.
Magnesio estearato.
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D ) FÓRMULA N° 4
Peso / tableta: 100,00 mg
Hioscina – n - butil bromuro.
Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona Ludipress).
Magnesio estearato.
4.2.2.- PROCEDIMIENTOS DE FABRICACIÓN.
Para la elaboración de las 4 formulaciones se emplearon los siguientes
equipos y parámetros:
Cantidad de tabletas: 6000 Tabletas
Mezclador cúbico ERWEKA
Motor ERWEKA – G.m.b.h.
Tipo : KH1
N° : 3140175
Revoluciones : 15 r.p.m.
Temperatura del área de mezclado : 20.10 °C
Humedad del área de mezclado : 73.00 %
Tableteadora MANESTY Machines LTD
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Typo : RY
N° : 1121362
Presión : 3.1 Tons D3
Temperatura del área de compresión : 25.56 °C
Humedad del área de compresión : 45.00 %
FÓRMULA N° 1
Procedimiento.
1.- Tamizar por malla N° 30 y mezclar en el mezclador cúbico:
Hioscina – n - butil bromuro.
Croscarmelosa sódica.
Lactosa monohidratada spray dried.
Mezclar por 10 minutos
2.- Tamizar por malla N° 30, agregar al paso anterior y mezclar en el
mezclador cúbico:
Lactosa monohidratada spray dried.
Celulosa microcristalina.
Mezclar por 15 minutos
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3.- Mezclar en una bolsa y luego tamizar por malla N° 50
Silicio dióxido coloidal.
Magnesio estearato.
Celulosa microcristalina.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos en el mezclador cúbico.
4.- Realizar una mezcla manual final en una bolsa plástica por 3 minutos.
5.- Tabletear y acondicionar.
FÓRMULA N° 2
Procedimiento
1.- Tamizar por malla N° 30 y mezclar en el mezclador cúbico:
Hioscina – n - butil bromuro.
Lactosa monohidratada spray dried.
Mezclar por 10 minutos
2.- Tamizar por malla N° 30, agregar al paso anterior y mezclar en el
mezclador cúbico:
Lactosa monohidratada spray dried.
Celulosa microcristalina.
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Mezclar por 15 minutos
3.- Mezclar en una bolsa y luego tamizar por malla N° 50 y mezcla r en
el mezclador cúbico:
Silicio dióxido coloidal.
Magnesio estearato.
Celulosa microcristalina.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos.
4.- Realizar una mezcla manual final en una bolsa plástica por 3 minutos.
5.- Tabletear y acondicionar.
FÓRMULA N° 3
Procedimiento
1.- Tamizar por malla N° 30 y mezclar en el mezclador cúbico:
Hioscina – n - butil bromuro.
Sodio almidón glicolato.
Lactosa monohidratada spray dried.
Mezclar por 10 minutos
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2.- Tamizar por malla N° 30, agregar al paso anterior y mezclar en el
mezclador cúbico:
Lactosa monohidratada spray dried.
Celulosa microcristalina.
Mezclar por 15 minutos
3.- Mezclar en una bolsa, luego tamizar por malla N° 50 y mezclar en el
mezclador cúbico:
Silicio dióxido coloidal.
Magnesio estearato.
Celulosa microcristalina.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos.
4.- Realizar una mezcla manual final en una bolsa plástica por 3 minutos.
5.- Tabletear y acondicionar.
FÓRMULA N° 4
Procedimiento
1.- Tamizar por malla N° 30 y mezclar en el mezclador cúbico:
Hioscina – n - butil bromuro.
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Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona (Ludipress).
Mezclar por 10 minutos.
2.- Tamizar por malla N° 30, agregar al paso anterior y mezclar en el
mezclador cúbico:
Lactosa monohidratada, povidona y crospovidona (Ludipress).
Mezclar por 10 minutos.
3.- Tamizar por malla N° 50, agregar al paso anterior y mezclar en el
mezclador cúbico:
Magnesio estearato.
Adicionar al paso 1 y mezclar por 3 minutos en el mezclador cúbico.
4.- Realizar una mezcla manual final en una bolsa plástica por 3 minutos.
5.- Tabletear y acondicionar.
4.3.- ESTABILIDAD Y ANÁLISIS FÍSICO QUÍMICOS.
4.3.1.- CONDICIONES DE ESTABILIDAD.(14,15)
Las cuatro formulaciones fueron sometidas a condiciones de estabilidad
recomendadas por la USP 24.
- Condiciones ambientales:
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Temperatura : 25°C + 2° C
Humedad relativa: 60 % + 5 %
- Condiciones aceleradas :
Temperatura: 40 °C + 2° C
Humedad relativa : 75 % + 5 %
4.3.2.- PRUEBAS FÍSICO QUÍMICAS ANALIZADAS DURANTE LA
ESTABILIDAD.
Las cuatro formulaciones fueron analizadas a tiempo inicial, 30 días, 90
días y 180 días a temperatura ambiente y condiciones aceleradas en las
siguientes pruebas:
- Aspecto.
- Altura.
- Diámetro.
- Peso promedio.
- Dureza promedio.
- Friabilidad promedio.
- Desintegración promedio.
- Pérdida por secado (Desecadorinfrarrojo )
- Contenido de agua promedio (Método Karl Fisher)
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- Disolución promedio.
- Dosaje promedio.
La única prueba que se analizó sólo a tiempo inicial fue la uniformidad de
contenido promedio.
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4.3.3.- CUADRO DE LOS VALORES OBTENIDOS DURANTE LA ESTABILIDAD.
FÓRMULA N° 1 - CONDICIONES AMBIENTALES (Temperatura: 25° C + 2° C / Humedad relativa: 60 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOSy los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
blanco.
Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm – 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 101,930 mg/tab. Promedio: 101,915 mg/tab. Promedio: 102,450 mg/tab. Promedio: 101,400 mg/tab. Disminuyó
Peso promedio 90,00 mg / tab.- 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00186 Desv. est.: 0,00192 Desv. est.: 0,00198 Desv. est.: 0,00205 0,530 mg Cumple
Promedio: 4,715 kp Promedio: 4,606 kp Promedio: 4,293 kp Promedio: 4,144 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 0,76598 Desv. est.: 0,84046 Desv. est.: 0,80920 Desv. est.: 0,73986 0,571 kp Cumple
Promedio: 0,083 % Promedio: 0,091 % Promedio: 0,090 % Promedio: 0,109 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,02550 Desv. est.: 0,08465 Desv. est.: 0,03423 Desv. est.: 0,00099 0,026 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 194,000 seg Promedio: 117,330 seg Promedio: 80,330 seg Promedio: 69,667 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 125 - 262 seg. Rango: 111-121 seg Rango: 65-89 seg Rango: 63-75 seg. 124,333 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 2,900 % 3,100 % 3,110 % 3,700 %
0,800 %Cumple
Contenido de agua Promedio: 4,905 % Promedio: 5,384 % Promedio: 5,398 % Promedio: 5,394 % Aumentó
(Método Karl Fisher)Menor a 6 %
Desv. est.: 0,05600 Desv. est.: 0,09000 Desv. est.: 0,10000 Desv. est.: 0,05700 0,489 %Cumple
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,200 % Promedio: 103,590 % Promedio: 102,200 % Promedio: 100,300 % DisminuyóDisolución
60 minutos Desv. est.: 3,36983 Desv. est.: 2,42871 Desv. est.: 3,56720 Desv. est.: 4,37179 2,900 %Cumple
9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,200 % Promedio: 103,700 % Promedio: 101,800 % Promedio: 101,300 % DisminuyóDosaje
92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,06364 Desv. est.: 0,18222 Desv. est.: 0,05657 Desv. est.: 0,04243 1,900 %Cumple
85 % - 115 % Promedio: 103,290 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 4,40000 Cumple
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.
FÓRMULA N° 2 - CONDICIONES AMBIENTALES (Temperatura: 25° C + 2° C / Humedad relativa: 60 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOSy los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
blanco.
Diámetro: 6,10 mm- 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm – 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 100,830 mg/tab. Promedio: 100,900 mg/tab. Promedio: 100,570 mg/tab. Promedio: 99,780 mg/tab. Disminuyó
Peso promedio 90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00192 Desv. est.: 0,00260 Desv. est.: 0,00223 Desv. est.: 0,00208 1,050 mg Cumple
Promedio: 5,096 kp Promedio: 4,512 kp Promedio: 4,347 kp Promedio: 4,345 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 0,76928 Desv. est.: 0,82300 Desv. est.: 0,85304 Desv. est.: 1,63381 0,751 kp Cumple
Promedio: 0,089 % Promedio: 0,100 % Promedio: 0,116 % Promedio: 0,135 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,00910 Desv. est.: 0,02612 Desv. est.: 0,01199 Desv. est.: 0,00707 0,046 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 220,000 seg Promedio: 106,000 seg Promedio: 82,667 seg Promedio: 71,330 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 85 - 367 seg. Rango: 97-118 seg Rango: 71-93 seg Rango: 32-132 seg. 148,670 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 3,180 % 3,290 % 3,410 % 3,580 %
0,400 %Cumple
Promedio: 5,048 % Promedio: 5,259 % Promedio: 5,333 % Promedio: 5,455 % Aumentó
Menor a 6 % Desv. est.: 0,20900 Desv. est.: 0,03800 Desv. est.: 0,00700 Desv. est.: 0,06700 0,407 % CumpleContenido de agua
(Método Karl Fisher)
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,440 % Promedio: 103,440 % Promedio: 102,610 % Promedio: 100,630 % Disminuyó
Disolución 60 minutos Desv. est.: 1,96308 Desv. est.: 4,53926 Desv. est.: 4,90747 Desv. est.: 3,77508 2,810 % Cumple
9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,700 % Promedio: 102,200 % Promedio: 101,700 % Promedio: 101,300 % Disminuyó
Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,21920 Desv. est.: 0,02737 Desv. est.: 0,25456 Desv. est.: 0,04950 2,400 % Cumple
85 % - 115 % Promedio: 103,210 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 3,81000 Cumple
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.
FÓRMULA N° 3 - CONDICIONES AMBIENTALES (Temperatura: 25° C + 2° C / Humedad relativa: 60 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOSy los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
blanco.
Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm – 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 100,630 mg/tab. Promedio: 101,120 mg/tab. Promedio: 100,570 mg/tab. Promedio: 100,550 mg/tab. Disminuyó
Peso promedio 90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00145 Desv. est.: 0,00192 Desv. est.: 0,00154 Desv. est.: 0,00155 0,080 mg Cumple
Promedio: 5,534 kp Promedio: 3,985 kp Promedio: 3,942 kp Promedio: 3,921 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 0,96030 Desv. est.: 0,71399 Desv. est.: 0,66396 Desv. est.: 0,85456 1,613 kp Cumple
Promedio: 0,082 % Promedio: 0,118 % Promedio: 0,157 % Promedio: 0,169 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,01252 Desv. est.: 0,00718 Desv. est.: 0,08156 Desv. est.: 0,00990 0,087 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 155,000 seg Promedio: 81,667 seg Promedio: 47,667 seg Promedio: 45,000 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 109 - 180 seg. Rango: 53-117 seg Rango: 45-52 seg Rango: 33-62 seg. 110,000 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 3,540 % 3,570 % 3,500 % 3,600 %
0,060 %Cumple
Promedio: 4,877 % Promedio: 5,168 % Promedio: 5,317 % Promedio: 5,320 % Aumentó
Menor a 6 % Desv. est.: 0,06200 Desv. est.: 0,05900 Desv. est.: 0,02300 Desv. est.: 0,05000 0,443 % CumpleContenido de agua
(Método Karl Fisher)
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,250 % Promedio: 102,790 % Promedio: 102,360 % Promedio: 102,200 % Disminuyó
Disolución 60 minutos Desv. est.: 3,59169 Desv. est.: 2,45926 Desv. est.: 3,29194 Desv. est.: 4,27212 1,050 % Cumple
9,25 mg / tab.- 10,75 mg / tab. Promedio: 103,600 % Promedio: 103,300 % Promedio: 102,500 % Promedio: 101,900 % Disminuyó
Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,01824 Desv. est.: 0,10677 Desv. est.: 0,08485 Desv. est.: 0,09450 1,700 % Cumple
85 % - 115 % Promedio: 103,900 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 2,47000 Cumple
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
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FÓRMULA N° 4 - CONDICIONES AMBIENTALES (Temperatura: 25° C + 2° C / Humedad relativa: 60 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOSy los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple No cumple No cumple No cumple No cumple
blanco.
Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm – 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 101,670 mg/tab. Promedio: 103,850 mg/tab. Promedio: 102,700 mg/tab. Promedio: 102,820 mg/tab. Aumentó
Peso promedio 90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00223 Desv. est.: 0,00233 Desv. est.: 0,00189 Desv. est.: 0,00167 1,150 mg Cumple
Promedio: 7,044 kp Promedio: 4,359 kp Promedio: 4,269 kp Promedio: 3,980 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 1,24384 Desv. est.: 0,49179 Desv. est.: 0,54695 Desv. est.: 0,46133 3,064 kp Cumple
Promedio: 0,038 % Promedio: 0,043 % Promedio: 0,090 % Promedio: 0,209 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,00013 Desv. est.: 0,02348 Desv. est.: 0,08234 Desv. est.: 0,03394 0,171 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 237,330 seg Promedio: 226,330 seg Promedio: 114,000 seg Promedio: 103,667 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 235 - 240 seg. Rango: 213 - 235 seg Rango: 110 - 120 seg Rango: 96 - 116 seg. 133,663 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 3,780 % 3,980 % 4,600 % 4,680 %
0,900 %Cumple
Promedio: 5,711 % Promedio: 6,162 % Promedio: 6,100 % Promedio: 6,270 % Aumentó
Menor a 6 % Desv. est.: 0,05200 Desv. est.: 0,05500 Desv. est.: 0,21600 Desv. est.: 0,07600 0,559 % No cumpleContenido de agua
(Método Karl Fisher)
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,860 % Promedio: 103,080 % Promedio: 102,520 % Promedio: 102,740 % Disminuyó
Disolución 60 minutos Desv. est.: 7,92120 Desv. est.: 5,44055 Desv. est.: 3,02304 Desv. est.: 5,67630 1,120 % Cumple
9,25 mg / tab - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,900 % Promedio: 103,200 % Promedio: 103,800 % Promedio: 102,700 % Disminuyó
Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,00064 Desv. est.: 0,00537 Desv. est.: 0,02249 Desv. est.: 0,09088 1,200 % Cumple
85 % - 115 % Promedio: 102,810 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 3,04000 Cumple
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.
FÓRMULA N° 1 - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOS
y los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Blanco.
Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm– 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 101,930 mg/tab. Promedio: 100,850 mg/tab. Promedio: 100,650 mg/tab. Promedio: 100,020 mg/tab. Disminuyó
Peso promedio 90,00 mg / tab. – 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00186 Desv. est.: 0,00216 Desv. est.: 0,00152 Desv. est.: 0,00203 1,910 mg Cumple
Promedio: 4,715 kp Promedio: 2,776 kp Promedio: 2,700 kp Promedio: 2,520 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 0,76598 Desv. est.: 0,61059 Desv. est.: 0,52799 Desv. est.: 0,75979 2,195 kp Cumple
Promedio: 0,083 % Promedio: 0,156 % Promedio: 0,241 % Promedio: 0,234 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,02550 Desv. est.: 0,04091 Desv. est.: 0,17188 Desv. est.: 0,04236 0,151 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 194,000 seg Promedio: 43,670 seg Promedio: 48,667 seg Promedio: 40,667 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 125 - 262 seg. Rango: 39 -51 seg Rango: 45 -51 seg Rango: 36 - 50 seg. 153,333 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 2,900 % 4,400 % 4,380 % 4,400 %
1,500 %Cumple
Contenido de agua Promedio: 4,905 % Promedio: 5,155 % Promedio: 5,200 % Promedio: 5,406 % Aumentó
(Método Karl Fisher)Menor a 6 %
Desv. est.: 0,05600 Desv. est.: 0,10400 Desv. est.: 0,03500 Desv. est.: 1,99500 0,501 %Cumple
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,200 % Promedio: 103,220 % Promedio: 100,450 % Promedio: 101,000 % DisminuyóDisolución
60 minutos Desv. est.: 3,36983 Desv. est.: 1,62935 Desv. est.: 2,29582 Desv. est.: 5,58944 2,201 %Cumple
9,25 mg / tab. – 10,75 mg / tab. Promedio: 103,200 % Promedio: 103,200 % Promedio: 101,200 % Promedio: 101,900 % Disminuyó
Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,06364 Desv. est.: 0,13987 Desv. est.: 0,08485 Desv. est.: 0,04967 1,300 % Cumple
85 % - 115 % Promedio: 103,290 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 4,40000 Cumple
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.
FÓRMULA N° 2 - CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS(Entre el tiempo
inicialRESULTADOS
y los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
blanco.
Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm – 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 100,830 mg/tab. Promedio: 100,020 mg/tab. Promedio: 99,480 mg/tab. Promedio: 98,230 mg/tab. Disminuyó
Peso promedio 90,00 mg / tab.- 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00192 Desv. est.: 0,00194 Desv. est.: 0,00160 Desv. est.: 0,01173 2,600 mg Cumple
Promedio: 5,096 kp Promedio: 2,919 kp Promedio: 2,633 kp Promedio: 2,274 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 0,76928 Desv. est.: 0,71000 Desv. est.: 0,47267 Desv. est.: 0,81221 2,822 kp Cumple
Promedio: 0,089 % Promedio: 0,114 % Promedio: 0,165 % Promedio: 0,205 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,00910 Desv. est.: 0,00710 Desv. est.: 0,02388 Desv. est.: 0,01747 0,116 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 220,000 seg Promedio: 53,330 seg Promedio: 38,000 seg Promedio: 34,333 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 85 - 367 seg. Rango: 37 - 75 seg Rango: 37 - 40 seg Rango: 30 - 38 seg. 185,667 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 3,180 % 4,390 % 4,500 % 4,820 %
1,640 %Cumple
Contenido de agua Promedio: 5,048 % Promedio: 5,064 % Promedio: 5,380 % Promedio: 5,542 % Aumentó
(Método Karl Fisher)Menor a 6 %
Desv. est.: 0,20900 Desv. est.: 0,07400 Desv. est.: 0,01700 Desv. est.: 0,04800 0,494 %Cumple
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,440 % Promedio: 103,400 % Promedio: 101,520 % Promedio: 99,730 % Disminuyó
Disolución 60 minutos Desv. est.: 1,96308 Desv. est.: 4,16139 Desv. est.: 2,17654 Desv. est.: 4,41759 3,710 % Cumple
9,25 mg / tab. - 10,75 mg / tab. Promedio: 103,700 % Promedio: 103,000 % Promedio: 101,000 % Promedio: 98,250 % Disminuyó
Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,21920 Desv. est.: 0,21920 Desv. est.: 0,14142 Desv. est.: 0,14844 5,450 % Cumple
85 % - 115 % Promedio: 103,210 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 3,81000 Cumple
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.
FÓRMULA N° 3 – CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS(Entre el tiempo
inicialRESULTADOS
y los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
blanco.
Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm- 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 100,630 mg/tab. Promedio: 100,300 mg/tab. Promedio: 98,380 mg/tab. Promedio: 96,870 mg/tab. Disminuyó
Peso promedio 90,00 mg / tab.- 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00145 Desv. est.: 0,00157 Desv. est.: 0,01305 Desv. est.: 0,01730 3,760 mg Cumple
Promedio: 5,534 kp Promedio: 2,618 kp Promedio: 2,283 kp Promedio: 2,232 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 0,96030 Desv. est.: 0,52277 Desv. est.: 0,59776 Desv. est.: 0,51916 3,302 kp Cumple
Promedio: 0,082 % Promedio: 0,120 % Promedio: 0,178 % Promedio: 0,182 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,01252 Desv. est.: 0,14142 Desv. est.: 0,01198 Desv. est.: 0,04196 0,100 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 155,000 seg Promedio: 30,000 seg Promedio: 24,000 seg Promedio: 21,000 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 109 - 180 seg. Rango: 26 - 37 seg Rango: 19 - 30 seg Rango: 18 - 25 seg. 134,000 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 3,540 % 4,780 % 4,880 % 4,390 %
0,850%Cumple
Promedio: 4,877 % Promedio: 5,496 % Promedio: 5,485 % Promedio: 5,639 % Aumentó
Menor a 6 % Desv. est.: 0,06200 Desv. est.: 0,09000 Desv. est.: 0,01200 Desv. est.: 0,05600 0,762 % CumpleContenido de agua
(Método Karl Fisher)
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,250 % Promedio: 103,380 % Promedio: 101,500 % Promedio: 101,940 % Disminuyó
Disolución 60 minutos Desv. est.: 3,59169 Desv. est.: 5,26290 Desv. est.: 2,11096 Desv. est.: 2,79749 1,310% Cumple
9,25 mg / tab.- 10,75 mg / tab. Promedio: 103,600 % Promedio: 103,900 % Promedio: 102,100 % Promedio: 101,000 % Disminuyó
Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,01824 Desv. est.: 0,05275 Desv. est.: 0,04243 Desv. est.: 0,04535 2,600 % Cumple
85 % - 115 % Promedio: 103,990 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 2,47000 Cumple
Evaluación del Cambio de Formulación y mejora deProcedimiento TESIS – U.N.M.S.M.de Fabricación de Tabletas de Hioscina -N- Butil Bromuro de 10 mg
Elaboración y diseño en formato Pdf por la Oficina General de Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central.
FÓRMULA N° 4 – CONDICIONES ACELERADAS (Temperatura: 40° C + 2° C / Humedad relativa: 75 % + 5 %)
VARIACIÓN
PRUEBA ESPECIFICACIONES TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS (Entre el tiempo inicial RESULTADOS
y los 180 días.)
Tabletas redondas,
Aspecto biconvexas de color Cumple No cumple No cumple No cumple No cumple
blanco.
Diámetro: 6,10 mm – 6,15 mmDimensiones
Altura: 3,30 mm – 3,40 mmCumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Promedio: 101,670 mg/tab. Promedio: 102,480 mg/tab. Promedio: 101,100 mg/tab. Promedio: 102,190 mg/tab. Aumentó
Peso promedio 90,00 mg / tab. - 110,00 mg / tab. Desv. est.: 0,00223 Desv. est.: 0,09500 Desv. est.: 0,00195 Desv. est.: 0,00204 0,520 mg Cumple
Promedio: 7,044 kp Promedio: 5,400 kp Promedio: 5,117 kp Promedio: 4,589 kp Disminuyó
Dureza 2 kp – 8 kp Desv. est.: 1,24384 Desv. est.: 0,54536 Desv. est.: 0,83741 Desv. est.: 1,19865 2,455 kp Cumple
Promedio: 0,098 % Promedio: 0,110 % Promedio: 0,146 % Promedio: 0,228 % Aumentó
Friabilidad Menor a 1 % Desv. est.: 0,00013 Desv. est.: 0,14321 Desv. est.: 0,00878 Desv. est.: 0,00919 0,130 % Cumple
No mayor a 600 segundos Promedio: 237,330 seg Promedio: 96,000 seg Promedio: 73,333 seg Promedio: 62,000 seg Disminuyó
Desintegración (No mayor a 10 minutos) Rango: 235 - 240 seg. Rango: 87 - 108 seg Rango: 62 - 80 seg Rango: 50 - 81 seg. 175,330 seg Cumple
Pérdida por secado Aumentó
(Desecador infrarrojo)Menor a 5 % 3,780 % 5,120 % 5,700 % 5,210 %
1,430 %No cumple
Promedio: 5,711 % Promedio: 6,315 % Promedio: 6,244 % Promedio: 6,387 % Aumentó
Menor a 6 % Desv. est.: 0,05200 Desv. est.: 0,03300 Desv. est.: 0,06000 Desv. est.: 0,05600 0,676 % No cumpleContenido de agua
(Método Karl Fisher)
No menos que 75 % (Q) en Promedio: 103,890 % Promedio: 102,700 % Promedio: 102,200 % Promedio: 100,590 % Disminuyó
Disolución 60 minutos Desv. est.: 7,92120 Desv. est.: 3,38131 Desv. est.: 1,28536 Desv. est.: 1,70685 3,300 % Cumple
9,25 mg / tab.- 10,75 mg / tab. Promedio: 103,900 % Promedio: 103,300 % Promedio: 102,050 % Promedio: 100,080 % Disminuyó
Dosaje 92,50 % - 107,50 % Desv. est.: 0,00064 Desv. est.: 0,21475 Desv. est.: 0,13555 Desv. est.: 0,08392 3,820 % Cumple
85 % - 115 % Promedio: 102,810 %
Uniformidad de contenido Desv. est.: < a 6 Desv. est.: 3,04000 Cumple
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4.4 .- ESTUDIO ECONÓMICO.
4.4.1.- CUADRO DE COSTOS DE MATERIAS PRIMAS PARA GRANULACION HÚMEDA Y
COMPRESIÓN DIRECTA.
FÓRMULA ORIGINAL ( 100000 tabletas )
MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg / LOTE
COSTO / Kg DE
MATERIA PRIMA
(Soles)
COSTO POR MATERIA
PRIMA (Soles)
DILUYENTE 1 48.68 6.328 4.76836 30.1742
AGLUTINANTE 1 20.60 2.678 4.70070 12.5885
DILUYENTE 2 22.47 2.921 18.92825 55.2894
LUBRICANTE 1 0.45 0.059 10.39178 0.6131
HIOSCINA N - BUTIL BROMURO 7.80 1.014 4826.58712 4894.1593
COSTO POR LOTE: S/ 4992.8245
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FÓRMULA N º 1 ( 100000 tabletas )
MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg /LOTE
COSTO / Kg DE
MATERIA PRIMA
(Soles)
COSTO POR MATERIA PRIMA
(Soles)
LACTOSA MONOHIDRATADA SPRAY DRIED 61.05 6.105 14.87013 90.7821
SILICIO DIÓXIDO COLOIDAL 0.15 0.015 33.79893 0.5070
CELULOSA MICROCRISTALINA 26.00 2.600 24.16845 62.8380
CROSCARMELOSA SÓDICA 2.00 0.200 78.43820 15.6876
MAGNESIO ESTEARATO 0.50 0.050 10.39178 0.5196
HIOSCINA N - BUTIL BROMURO 10.30 1.030 4826.58712 4971.3847
COSTO POR LOTE: S/ 5141.7190
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FÓRMULA N º 2 ( 100000 tabletas )
MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg / LOTE
COSTO / Kg DE
MATERIA PRIMA
(Soles)
COSTO POR MATERIA PRIMA
(Soles)
LACTOSA MONOHIDRATADA SPRAY DRIED 61.05 6.105 14.87013 90.7821
SILICIO DIÓXIDO COLOIDAL 0.15 0.015 33.79893 0.5070
CELULOSA MICROCRISTALINA 28.00 2.800 24.16845 67.6717
MAGNESIO ESTEARATO 0.50 0.050 10.39178 0.5196
HIOSCINA N - BUTIL BROMURO 10.30 1.030 4826.58712 4971.3847
COSTO POR LOTE: S/ 5130.8651
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FORMULA N º 3 ( 100000 Tabletas )
MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg / LOTECOSTO / Kg DE
MATERIA PRIMA (Soles)
COSTO POR MATERIA
PRIMA (Soles)
LACTOSA MONOHIDRATADA SPRAY DRIED 61.05 6.105 14.87013 90.7821
SILICIO DIÓXIDO COLOIDAL 0.15 0.015 33.79893 0.5070
CELULOSA MICROCRISTALINA 26.00 2.600 24.16845 62.8380
SODIO ALMIDÓN GLICOLATO 2.00 0.200 29.80310 5.9606
MAGNESIO ESTEARATO 0.5.0 0.050 10.39178 0.5196
HIOSCINA N – BUTIL BROMURO 10.30 1.030 4826.58712 4971.3847
COSTO POR LOTE: S/. 5131.9920
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FORMULA N º 4 ( 100000 tabletas )
MATERIA PRIMA PORCENTAJE Kg / LOTE
COSTO / Kg DE
MATERIA PRIMA
(Soles)
COSTO POR MATERIA PRIMA
(Soles)
LACTOSA MONOHIDRATADA, POVIDONA Y
CROSPOVIDONA. (LUDIPRESS)88.70 8.87 33.250 294.9275
MAGNESIO ESTEARATO 1.00 0.10 10.39178 1.0392
HIOSCINA N - BUTIL BROMURO 10.30 1.03 4826.58712 4971.3847
COSTO POR LOTE: S/. 5267.3514
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4.4.2.- CUADRO DE COSTOS DE LOS PROCESOS OPERATIVOS Y MANO DE OBRA PARA GRANULACIÓN
HÚMEDA Y COMPRESIÓN DIRECTA.
FORMULA ORIGINAL
Procesos N° personas Tiempo (minutos) N° horas/hombre
PESADA 1 60 1.00
VERIFICACION POR
UN Q.F. 1 30 0.50
TAMIZADO ( Total ) 1 60 1.00
MEZCLA ( Total ) 1 100 1.67
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE 1 60 1.00
GRANULACION 1 30 0.50
SECADO 1 190 3.17
MOLIENDA 1 150 2.50
LUBRICACION 1 100 1.67
TABLETEADO 1 420 7.00
TOTAL (Horas) 20.00
COSTO (Soles) 130.00
Costo por hora/hombre (Soles): 6,50
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FÓRMULA N° 1
Procesos N° personas Tiempo (minutos) N° horas/hombre
PESADA 1 60 1.00
VERIFICACION POR
UN Q.F. 1 30 0.50
TAMIZADO ( Total ) 1 60 1.00
MEZCLA ( Total ) 1 110 1.83
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
LUBRICACION 1 100 1.67
TABLETEADO 1 420 7.00
TOTAL (Horas) 13.00
COSTO (Soles) 84.50
Costo por hora/hombre (Soles): 6,50
–
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FORMULA N° 2
Procesos N° personas Tiempo (minutos) N° horas/hombre
PESADA 1 60 1.00
VERIFICACION POR
UN Q.F. 1 30 0.50
TAMIZADO ( Total ) 1 60 1.00
MEZCLA ( Total ) 1 110 1.83
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
LUBRICACION 1 100 1.67
TABLETEADO 1 420 7.00
TOTAL (Horas) 13.00
COSTO (Soles) 84.50
Costo por hora/hombre (Soles): 6,50
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FORMULA N° 3
Procesos N° personas Tiempo (minutos) N° horas/hombre
PESADA 1 60 1.00
VERIFICACION POR
UN Q.F. 1 30 0.50
TAMIZADO ( Total ) 1 60 1.00
MEZCLA ( Total ) 1 110 1.83
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
LUBRICACION 1 100 1.67
TABLETEADO 1 420 7.00
TOTAL (Horas) 13.00
COSTO (Soles) 84.50
Costo por hora/hombre (Soles): 6,50
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FORMULA N° 4
Procesos N° personas Tiempo (minutos) N° horas/hombre
PESADA 1 50 0.83
VERIFICACION POR
UN Q.F. 1 15 0.25
TAMIZADO ( Total ) 1 35 0.58
MEZCLA ( Total ) 1 100 1.67
PREPARACION DE
SOL. AGLUTINANTE
GRANULACION
SECADO
MOLIENDA
LUBRICACION 1 100 1.67
TABLETEADO 1 420 7.00
TOTAL (Horas) 12.00
COSTO (Soles) 78.00
Costo por hora/hombre (Soles): 6,50
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4.4.3.- CUADRO DE EQUIPOS EMPLEADOS EN GRANULACIÓN HÚMEDA Y COMPRESIÓN DIRECTA.
EQUIPO GRANULACIÓN HÚMEDA COMPRESIÓN DIRECTA
Mezclador planetario ARTOFEX. E E
(Capacidad: 120 L)
Estufa eléctrica HOFFMAN. E NE
(Capacidad: 60 kg)
Molino FITZ MILL. E NE
(Capacidad: 100 kg / hora)
Mezclador en " V " IMULSA. E NE
(Capacidad: 150 L)
Tableteadora MANESTY. E E
(Capacidad: 25000 tab / hora)
E: Equipo empleado.
NE: Equipo no empleado.
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4.4.4.- CUADRO COMPARATIVO DE COSTOS DE VENTAS MENSUAL* ENTRE GRANULACIÓN HÚMEDA YCOMPRESIÓN DIRECTA.
DESCRIPCIÓN FORMULA ORIGINAL FÓRMULA N° 1 FÓRMULA N° 2 FÓRMULA N° 3 FÓRMULA N° 4
Materia prima. 24964.1225 25708.5950 25654.3255 25659.9600 26336.7570
Mano de obra directa. 650.3000 422.5000 422.5000 422.5000 390.0000
Costos indirectos de
fabricación.8265.0000 7780.0000 7780.0000 7780.0000 7780.0000
Depreciación de los
equipos.**18083.3333 14583.3333 14583.3333 14583.3333 14583.3333
TOTAL. 51962.7558 48494.4283 48440.1588 48445.7933 49090.0903
* Producción mensual de 5 lotes.
** Depreciación de los equipos en 5 años.
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RESULTADOS
VARIACIÓN ENTRE EL TIEMPO INICIAL Y LOS 180 DÍAS DE ESTABILIDAD DE LAS CUATRO FORMULACIONES A 25°C + 2° C DE TEMPERATURA Y 60 % + 5 % DE HUMEDAD RELATIVA.
PRUEBA RANGO DE VARIACIÓN FÓRMULA N° 1 FÓRMULA N° 2 FÓRMULA N° 3 FÓRMULA N° 4
Peso promedio 20 mgDisminuyó
0,530 mg
Disminuyó
1,050 mg
Disminuyó
0,080 mg
Aumentó
1,150 mg
Dureza 6 kpDisminuyó
0,571 kp
Disminuyó
0,751 kp
Disminuyó
1,613 kp
Disminuyó
3,064 kp
Friabilidad 1 %Aumentó
0,026 %
Aumentó
0,046 %
Aumentó
0,087 %
Aumentó
0,171 %
Desintegración 600 segundosDisminuyó
124,333 seg
Disminuyó
148,670 seg
Disminuyó
110,000 seg
Disminuyó
133,663 seg
Pérdida por secado
(Determinador IR)5 %
Aumentó
1,080 %
Aumentó
0,400 %
Aumentó
0,060 %
Aumentó
0,900 %
Contenido de agua
(Método Karl Fisher)6 %
Aumentó
0,489 %
Aumentó
0,407 %
Aumentó
0,443 %
Aumentó
0,559 %
Disolución
No menor que 75 % (Q) en
60 minutos
Variación: 25 %
Disminuyó
2,900 %
Disminuyó
2,810 %
Disminuyó
1,050 %
Disminuyó
1,120 %
Dosaje
9,25 mg / tab. – 10,75 mg / tab.
92,50 % - 107,50 %
Variación: 15 %
Disminuyó
1,900 %
Disminuyó
2,400 %
Disminuyó
1,700 %
Disminuyó
1,200 %
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VARIACIÓN ENTRE EL TIEMPO INICIAL Y LOS 180 DÍAS DE ESTABILIDAD DE LAS CUATRO FORMULACIONES A 40°C + 2° C DE TEMPERATURA Y 75 % + 5 % DE HUMEDAD RELATIVA.
PRUEBA RANGO DE VARIACIÓN FÓRMULA N° 1 FÓRMULA N° 2 FÓRMULA N° 3 FÓRMULA N° 4
Peso promedio 20 mgDisminuyó
1,910 mg
Disminuyó
2,600 mg
Disminuyó
3,760 mg
Aumentó
0,520 mg
Dureza 6 kpDisminuyó
2,195 kp
Disminuyó
2,822 kp
Disminuyó
3,302 kp
Disminuyó
2,455 kp
Friabilidad 1 %Aumentó
0,151 %
Aumentó
0,116 %
Aumentó
0,100 %
Aumentó
0,130 %
Desintegración 600 segundosDisminuyó
153,333 seg
Disminuyó
185,667 seg
Disminuyó
134,000 seg
Disminuyó
175,330 seg
Pérdida por secado
(Determinador IR)5 %
Aumentó
1,500 %
Aumentó
1,640 %
Aumentó
0,850 %
Aumentó
1,430 %
Contenido de agua
(Método Karl Fisher)6 %
Aumentó
0,501 %
Aumentó
0,494 %
Aumentó
0,762 %
Aumentó
0,676 %
Disolución
No menor que 75 % (Q) en
60 minutos
Variación: 25 %
Disminuyó
2,200 %
Disminuyó
3,710 %
Disminuyó
1,310 %
Disminuyó
3,300 %
Dosaje
9,25 mg / tab. – 10,75 mg / tab.
92,50 % - 107,50 %
Variación: 15 %
Disminuyó
1,300 %
Disminuyó
5,450 %
Disminuyó
2,600 %
Disminuyó
3,820 %
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VARIACIÓN DE LA DUREZA DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE EL TIEMPO DE ESTABILIDAD A CONDICIONES DE ESTRÉS.
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
3,500
4,000
FÓRMULA N° 1 FÓRMULA N° 2 FÓRMULA N° 3 FÓRMULA N° 4
FORMULACIONES
VA
RIA
CIÓ
N D
E L
A D
UR
TE
ZA
(K
P)
Dureza
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VARIACIÓN DE LA FRIABILIDAD DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE EL TIEMPO DE ESTABILIDAD A CONDICIONES DE ESTRÉS.
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.1
0.12
0.14
0.16
FÓRMULA N° 1 FÓRMULA N° 2 FÓRMULA N° 3 FÓRMULA N° 4
FORMULACIONES
VA
RIA
CIÓ
N D
E L
A F
RIA
BIL
IDA
D (
PO
RC
EN
TA
JE)
Friabilidad
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VARIACIÓN DEL CONTENIDO DE AGUA (MÉTODO KARL FISHER) DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE EL TIEMPO DE ESTABILIDAD A
CONDICIONES DE ESTRÉS.
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
FÓRMULA N° 1 FÓRMULA N° 2 FÓRMULA N° 3 FÓRMULA N° 4
FORMULACIONES
VA
RIA
CIÓ
N D
EL
CO
NT
EN
IDO
DE
AG
UA
(P
OR
CE
NT
AJE
)
Contenidode agua
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TENDENCIA DE LA DISOLUCIÓN DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE LA ESTABILIDAD A CONDICIONES DE ESTRÉS.
97,000
98,000
99,000
100,000
101,000
102,000
103,000
104,000
105,000
TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS
TIEMPO DE EVALUACIÓN
DIS
OL
UC
IÓN
(P
OR
CE
NT
AJE
)
FORMULA N° 1 FORMULA N° 2 FORMULA N° 3 FORMULA N° 4
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TENDENCIA DEL DOSAJE DE LAS CUATRO FORMULACIONES DURANTE LA ESTABILIDAD A CONDICIONES DE ESTRÉS.
95,000
96,000
97,000
98,000
99,000
100,000
101,000
102,000
103,000
104,000
105,000
TIEMPO INICIAL 30 DÍAS 90 DÍAS 180 DÍAS
TIEMPO DE EVALUACIÓN
DO
SA
JE (
PO
RC
EN
TA
JE)
FORMULA N° 1 FORMULA N° 2 FORMULA N° 3 FORMULA N° 4
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DISCUSIÓN.
En el cuadro de los resultados se reúnen las variaciones numéricos calculadas a partir
de los datos experimentales obtenidos, los cuales al ser analizados nos llevan a
realizar las siguientes observaciones.
La formulación N° 4 es la primera en ser descartada por no cumplir con el parámetro
físico de aspecto, esta formulación a los 30 días de estabilidad tanto a condiciones
ambientales como a condiciones aceleradas presentaba granulaciones en la superficie
las cuales se acentuaron más a los 180 días de estabilidad. Este resultado se debe a
que uno de los componentes de esta formulación es más ávido por el agua y de este
modo interactúa con el resto de componentes, dando como resultado un aspecto no
conforme que puede ser confundido por el consumidor con una descomposición del
producto.
La formulación N° 2 a pesar de cumplir con las especificaciones de todos los
parámetros físico químicos y ser la más económica de las cuatro formulaciones
evaluadas, presenta como incoveniente la disminución de más del 5 % en su dosaje
desde el tiempo inicial hasta los 180 días de estabilidad a condiciones aceleradas y
esto es considerado como un “cambio significativo” dentro de las recomendaciones
técnicas dadas por la ICH (Conferencia Internacional sobre Harmonización) lo cual
imposibilita a esta formulación ser elegida como la adecuada para un cambio a
compresión directa.
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La formulación N° 1 cumplió con las especificaciones de todos los parámetros durante
el tiempo de estabilidad en ambas condiciones, pero presentó mayor variación en sus
valores obtenidos desde el tiempo inicial hasta los 180 días de estabilidad, tanto en la
disolución como en el dosaje, a condiciones ambientales y valores menores a
condiciones aceleradas.
La disolución y en especial el dosaje son parámetros críticos para la estabilidad de una
formulación, por lo cual se espera que los datos hallados muestren un producto más
estable a condiciones ambientales que a condiciones aceleradas a pesar de los factores
que puedan producir un margen de error dentro del análisis del producto.
La formulación N° 3 presenta una menor variación de sus valores de disolución,
analizados desde el tiempo inicial hasta los 180 días de estabilidad, a condiciones
ambientales y variaciones menores a condiciones aceleradas, esto se puede explicar
por las variaciones de peso de las tabletas y por lo tanto la variación de la uniformidad
de contenido, el margen de error de la técnica analítica y del equipo empleado.
Por lo tanto, elegimos la formulación N° 3 como la óptima para un cambio de
granulación húmeda a compresión directa de hioscina - n - butil bromuro 10 mg
tabletas, ya que no sólo cumple con todas las especificaciones de los parámetros
analizados, sino también es más económica que el proceso actual por granulación
húmeda, proporcionando además mayor rapidez de respuesta durante la producción y
todas las ventajas de la compresión directa.
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VII .- CONCLUSIONES.
1 ) La formulación N° 3 permitió obtener un producto que cumplió con las
especificaciones técnicas y de calidad a un menor costo.
2 ) Por compresión directa podemos emplear menos número de horas hombre, horas
máquina, disminuir los costos indirectos y la depreciación de las máquinas, así
como una respuesta más rápida de fabricación.
VIII .- RECOMENDACIONES.
1 ) Tener especial cuidado con la utilización de los excipientes en la formulación
debido que alguno de ellos son más ávidos por agua que otros, pudiendo
provocar cambios químicos y físicos en las tabletas, como disminución de la
dureza, friabilidad, cambio en el aspecto de la tableta e interacción con el
principio activo.
2 ) Elaborar el registro de fabricación de un lote industrial donde se establesca una
dureza óptima dentro del rango de las especificaciones de este producto.
3 ) La fórmula obtenida podrá ser utilizada como punto de partida en otras
formulaciones donde las características físico químicas y la concentración del
principio activo sea similar.
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