Post on 22-Jan-2015
FISIOPATOLOGÍA DM2
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
RIFALLA DE CÉLULA
BETA
DEFICIENCIA DE INCRETINAS
CONTRARREGULACIÓN PARADÓJICA
CARGA GENÉTICA
FACTORAMBIENTAL
AMILOIDE
RESISTENCIA A LA INSULINA Y
FALLA DE CÉLULA BETA
1
Secr
eció
n de
insu
lina
Concentración de insulina basal
Fase temprana de secreción insulínica
Segunda fase de secreción insulínica
SECRECIÓN INSULÍNICA BIFÁSICA NORMALSECRECIÓN INSULÍNICA BIFÁSICA NORMAL
Alimento Alimento Alimento
Bolo: Con las comidas, se libera rápidamente insulina, en respuesta al alimento.
Basal: Las células beta secretan pequeñas cantidades de insulina durante el día.
Insulina Basal
Insulina en bolo
SECRECIÓN INSULÍNICA NORMALSECRECIÓN INSULÍNICA NORMAL
CONCEPTO DE “RESISTENCIA” HORMONAL
Necesidad de MAYORES concentraciones de una hormona para lograr el MISMO efecto
En términos de farmacología
TOLERANCIATAQUIFILAXIA
Diabetes mellitus
Hipertensión arterial
Dislipidemia
Disfunción endotelial
RESISTENCIA A LA
INSULINA
Ovarios poliquísticos
Herencia
Sedentarismo
Obesidad central
Triglicéridos
AGL
Leptina
¿Resistina?
FNT-
ATE
ROESCLE
ROSIS
Resistencia a la InsulinaRiesgo Genético
Falla de célula beta = Defecto SecretorRiesgo Genético
AcCoA
Citrato
INSULINA
IRS1PI3
K
GLUCOSA
GLUT4
Glucosa
HKII G1PG6P Glucógen
o
F6P
Piruvato<
<ATP
FA + CoA
EFECTO DE LOS AGL EN SENSIBILIDAD
A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)
AcCoA
Citrato
INSULINA
IRS1PI3
K
GLUCOSA
GLUT4
Glucosa
HKII G1PG6P Glucógen
o
F6P
Piruvato<
<ATP
FA + CoA
EFECTO DE LOS AGL EN SENSIBILIDAD
A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES MELLITUS
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES MELLITUS
% función
de la célula
Hiperglucemia
postprandial
IGTDM 2 I
Fase II de
la DM 2
Diabetes tipo 2
25
100
75
0
50
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14Años del Diagnóstico
Lebovitz H, Diabetes Review 1999.
AGOTAMIENTO DE LA CÉLULA BETA
POR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA BETA?
Equilibrio
APOPTOSIS
REGENERACIÓN
Endotelio Ductal(Páncreas Exócrino)
POR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA BETA?
GLUCOTOXICIDAD
• Aumentos fisiológicos CRÓNICOS en las concentraciones de glucosa abaten la síntesis de insulina hasta en 75%
• In Vitro células beta expuestas a glucosas altas, alteran la transcripción del gen de la insulina
LIPOTOXICIDAD
• Exposición AGUDA a elevaciones fisiológicas de AGL mejoran síntesis de Insulina
• Exposición CRÓNICA↑ Síntesis de Ceramidas ↑ Citocinas Inflamatorias
↑ APOPTOSIS
800
6am
PATRONES DE SECRECIÓN INSULÍNICA EN PACIENTES DIABÉTICOS Y EN INDIVIDUOS
SANOS
PATRONES DE SECRECIÓN INSULÍNICA EN PACIENTES DIABÉTICOS Y EN INDIVIDUOS
SANOSS
ecr
eci
ón
In
sulín
ica
(pm
ol/m
in)
10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am
700
600
500
400
300
200
100
Individuos Sanos
Pacientes con DM
Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777
Normal IGT Diabetes de tipo 2
Glucosapos-
prandial
Tolerancia anormala la glucosa
Resistenciaa la insulina
Resistencia aumen-tada a la insulina
Glucosaen ayuno
Hiperglucemia
Secreciónde insulina
Hiperinsulinemia,luego falla decélulas
10–15 años
Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
Historia natural de la diabetes de tipo2: una enfermedad progresiva
DEFICIENCIA DE INCRETINAS Y
CONTRAREGULACIÓN PARADÓJICA
2
EFECTO INCRETINA
1902 – 1906 Primera hipótesis comprobada en perros (Moore)1920’s – Se introduce el término “Incretina” (Zunz & Labarre)
1964 – “Efecto Incretina” descrito en Lancet
Células L(ILEON+ colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Células K(yeyuno)
ProGIP
GIP [1-42]
INCRETINAS: HORMONAS GASTROINTESTINALES QUE INCREMENTAN LA SECRECIÓN DE INSULINA
HIGADO
ESTOMAGO
COLON
PÁNCREAS
CÉLULASL
CÉLULASL
CÉLULASL
GLP-1 GLP-1 GLP-1
INSULINA
1
GLUCAGON
2
Retrasovaciamiento
gástrico
Saciedad
3
4
LA CÉLULA β: SECRECIÓN DE INSULINA
NÚCLEO
Zn
Pre-proinsulina
Sulfo-oxidación
Proinsulina
Insulina Peptido C
CROMOSOMA 11
AMPc
RECEPTORGLP-1
ATP
DPP-460 – 90 seg
GLP-1
Proteína G
adenilato-ciclasa
Ca2+
GLUCOSA
GLUT 2
Glucosa-6-fosfato
Piruvato
Glucoquinasa
MITOCONDRIA
Ciclo deKrebs
K+
↑ ATP / ↓ ADP
Depolar
izació
n
Morimoto S. Mecanismos moleculares que intervienen en la regulación de la síntesis de insulina por glucosa. Rev Hosp. Gral Dr M Gea Gonzalez 2000; 3(3):118-120.
40-50 U / día
90%músculo
10%Hígado y
grasa
PRIMEROS DATOS…….
PNAS | May 15, 1987 | vol. 84 | no. 10 | 3434-3438Copyright © 1987 by the National Academy of Sciences
Glucagon-Like Peptide I Stimulates Insulin Gene Expression and Increases Cyclic AMP Levels in a Rat Islet Cell Line
Daniel J. Drucker, Jacques Philippe, Svetlana Mojsov, William L. Chick, and Joel F. Habener
* * * **
**
20
15
10
5
00 60 120 180 240
Tiempo (min)
AlimentoG
LP
-1 (
pm
ol/
L)
Tolerancia Normal a la GlucosaTolerancia Alterada a la GlucosaDiabetes Tipo 2
LAS CONCENTRACIONES POSPRANDIALES DE GLP-1 SE VEN
REDUCIDOS EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2
Media ± EE; N = 102; *p<0,05 entre los grupos de DMT2 y TNG.Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society ©..
DEPÓSITOS DE AMILOIDE
3
• Ehrlich 1961 depósitos hialinos de amiloide en islotes en DM2
• 1987 se descubrió que dicho amiolide estaba formado por amilina ó PPAI
AMILOIDE
Pérdida de masa celular
• ALZHEIMER• PARKINSON• ELA• ENCEFALOPATÍA POR PRIONES• HUNTINGTON
PROTEÍNAS AMIOLIDOGÉNICAS
FIBRILLAS EXTRACELULARES
OLIGÓMEROS TÓXICOS
Endoc Rev 2008; 29(3): 303-316
AMILINA Proteína de 37 aa cosecretada con InsulinaAcción parácrina Inhibe secreción de insulina
Su citotoxicidad depende de su tendencia a formar oligómeros
Inducción de factores proapaptóticos
HIPERINSULINEMIA RELACIONADA A
RESISTENCIA A LA INSULINA
SOBRECARGA DETRABAJO DEL RE
DM 2
• Enfermedad compleja en mecanismos fisiopatológicos• Enfermedad multifactorial• Enfermedad poligénica
• Demanda conocimiento de la función normal de la célula beta
• El mejor conocimiento de los procesos que llevan al desarrollo de DM2,
nos hará tomar mejores decisiones terapéuticas