Post on 21-Jun-2015
Factores predictivos de respuesta a la
neoadyuvancia en cáncer de mama
Dr. F. Ignacio Aranda López
Servicio de PatologíaHospital General Universitario de
Alicante
BASES BASES MOLECULARES DEL MOLECULARES DEL
CÁNCERCÁNCER
APLICACIÓN A LA APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORALPATOLOGÍA TUMORAL
BASES BASES MOLECULARES DEL MOLECULARES DEL
CÁNCERCÁNCER
APLICACIÓN A LA APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORALPATOLOGÍA TUMORAL
HOSPITAL LLUÍS ALCANYÍSHOSPITAL LLUÍS ALCANYÍS SERVICIO DE PATOLOGÍASERVICIO DE PATOLOGÍA
Xàtiva – ValenciaXàtiva – Valencia12 al 14 de enero de 2009 12 al 14 de enero de 2009
Objetivo de la neoadyuvancia y protocolos Evaluación de la respuesta patológica Factores predictivos de respuesta
Generales Biomarcadores aislados Perfiles de espresión génica
Guión
Quimioterapia neoadyuvante (“tratamiento sistémico primario”)
Años 70. Cáncer de mama
localmente avanzado: intentar
operabilidad
Años 80. Grandes tumores >5
cm operables: intentar
conservación de la mama
¿Existe algún beneficio de aplicar la quimioterapia antes de la cirugía?
Ensayo B-18 NSABP (1988):1523 pacientes (T1-3/N0-1/M0)2 ramas: A(Dx)+C, cirugía vs Cirugía, A(Dx)+C
NSABP, B-18Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85
B-18. Respuesta patológica completa
12,5% (86/685)
NSABP, B-18Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85
RCC ~36%, RPC ~12%
Asociación significativa entre RPC y supervivencia
Mayor beneficio en mujeres <50 años
Aumento significativo de tratamiento conservador (especialmente en los tumores > 3cm) 10% 16%, sin afectar a la supervivencia global.NSABP, B-18
Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001
Conclusiones NSABP B-18
NSABP, B-18Rastogi P, et al. JCO 2008
Quimioterapia neoadyuvante y cáncer de mamaRespuesta patólogica completa en B-18 y B-27
Regimen 1
Regimen 2
RPC
NSABP B-18
AC ~12 %
NSABP B-27
AC AC-Taxano
10 vs 18 %
B-27. Respuesta patológica completa
17,6% (397/2254)
NSABP, B-27Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85
Reducción del tamaño del tumor primario y de las metástasis ganglionares en el 80-90 %, RPC 18-25%.
Aumento de las posibilidades de realizar tratamiento conservador (25-30%)
Permite evaluar el nivel de respuesta y modificar el tratamiento en caso necesario
Ampliación de sus indicaciones
Quimioterapia neoadyuvante y cáncer de mama: beneficios
Modelo de neoadyuvancia
Dco(BAG) TSP
Evaluación de Respuestapatológica
Cx
F. predictivos
• Miller-Payne – Respuesta local (G1-G5) y ganglionar (A-D)
• Chevallier – Clases 1-4
• Sataloff– T-A, T-B, T-C, T-D– N-B, N-C, N-D
• RCB score (MDACC)
Evaluación de la respuesta patológica
Residual Cancer Burden (RCB)Cellularity Invasive CancerPrimary Tumor Bed LN = Number of Positive Nodes
RCB = 1.4 (cellularity x diameters) 0.17 + (diameter of LN met x (1-(1-)LN ) 0.17
Primary tumor variables Lymph node (LN) metastases
Adjustment and weighting factors
Adjustment and weighting factors
dmet
d2
d1
% area
http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3
“Carga de cáncer residual” MDACC
• RCB-0 Respuesta completa (sc 0)
• RCB-I E. residual mínima (>0-1,35)
• RCB-II E. residual moderada (1,35-3,2)
• RCB-III E. residual extensa (>3,2)
Symmans WF, et al JCO 2007; 28: 4414-22
Evaluación de factores predictivos
• Generales (QT, no específica)
• Biomarcadores únicos (en contexto del subtipo molecular)
• PEG (múltiples genes)
Factores predictivos a QT, no específicos
• Estadio clínico
• Grado histológico/nuclear
• RE/RP
• Bcl-2
• Ki-67
• Her-2
SV y QT neoadyuvanteJeruss JS et al JCO, 2008
CPSEstadio clínico 0-2Estadio patológico 0-2RE negativos 1Grado nuclear 3 1
n=932
Evaluación de factores predictivos
RE/RP
+
Respuesta 30-60%
-
No respuesta
Tamoxifeno
Her-2/neu
+
Respuesta 20-50%
-
No respuesta
Herceptin
Score 0 Score 1+
Score 2+
Score 3+
Her-2 FISH
Her-2 (+)n=64
Paclitaxel+FEC
Paclitaxel+FEC+
Tz (24s)
RPC 25% RPC 60%p=0,016
Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33MDACC
19 23+22
Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33MDACC
Her-2 y antraciclinas
Pritchard KI, et al JCO, 2008
Her 1-3 y respuesta a antraciclinasBarlett, JCO 2008
Epirrubicina + CMF vsCMF
Her1-3 positivoHer1-3 negativo
TOPO2A
Topo 2A SBGT 9401Tanner M, et al. JCO 2006
• FEC vs FEC+CThCPt (total 525 pt)
• Her-2+ 33% (grupo de riesgo)
• Top 2A amplificado en 37% de los Her-2+
Total RP >90%
TOP2A +
14 (33%)
10 (40%)
TOP2A - 28 (66%)
15 (60%)
Total 42 25 (60%)
Carcinoma infiltrante Her-2 (+): TOP2A y respuesta a antraciclinas
Peiró G et al. Lab Invest 2007; 87(s1) : 45A
TOP2A FISH pharmDx
P53 y valor predictivo de respuesta
P53 y respuesta
• P53 mutada, menor nivel de respuesta a antraciclinas, mayor respuesta a taxanos (neoadyuvancia, CM avanzado) (Di Leo, Ann Oncol 2007)
• IHQ p53, mayor nivel de respuesta en TN (neadyuvancia, n=293, FEC/FAC) 23% RPC vs 10% (Bidart, Ann Oncol
2008)
NRC, 2007
Cáncer de mama: clasificación molecular (Perou et al, Nature 2000)
Luminal A 307 (41%)
Luminal B 166 (22%)
Her-2 144 (19%)
Triple negativo
130 (18%)
Carcinoma infiltrante: fenotipos y SV global HGUA (1993-2007)
Neoadyuvancia y TN
Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008
1118 p. (1985-2004)Tto neoadyuvante23% TN
RPC 22% vs 11%Menor SVMayor riesgo met. visceralesMenor riesgo met. óseasSi RPC, > SV
Técnica de diagnóstico: BAG 14 G
Factores asociados a respuesta:Grado histológicoTipo histológicoReceptores de estradiol y progesteronaHer-2p53, Ki-67Inmunofenotipo
Diagnóstico patológico y evaluación de factores predictivos
Diagnóstico
Biopsia
RPCC(22,1%)
p RPC(11,9%)
p
Tipo histológico Ductal Lobulillar
41/188 (22)3/23 (13) 0,3
25/188 (13%)1/23 (4%) 0,2
Grado histológicoI-IIIII
8/78 (18)35/128 (27) 0,003
4/78(5%)21/128 (16%) 0,01
Grado nuclear1-23
10/86 (12)30/103 (29) 0,003
4/78 (5%)21/128 (16%) 0,01
Respuesta patológica HGUA
RPCC p RPC p
RE(10%) NEG POS
21/72 (29%)23/138 (17%) 0,03
12/72 (17%)14/138 (10%) 0,17
RP (10%) NEG POS
25/92 (27%)19/117 (16%) 0,05
13/92 (14%)13/117 (11%) n.s.
Her-2 Negativo +/amplif
26/155 (17%)16/49 (33%) 0,01
13/155 (8%)11/49 (22%) 0,008
Bcl-2 (50%) NEG POS
28/96 (29%)16/110 (14%) 0,01
15/96 (16%)11/110 (10%) 0,2
P53 (40%) NEG POS
28/153 (18%)16/54 (30%) 0,08
14/152 (9%)12/54 (22%) 0,01
Ki67 (30%) BAJO ALTO
18/124 (15%)26/83 (31%) 0,004
10/124 (8%)16/83 (19%) 0,017
Respuesta patológica HGUA Fenotipos (n=227)
RPCC p=0,04RPC p=0,02
12
4
19
9
33
22
25
14
0
5
10
15
20
25
30
35
LUM-A LUM-B HER2 TN
RPCC
PRC
RPCC p RPC p
Antraciclinas
Antracilinas + taxanos
A/T + Tz
5/33 (15%)
37/162 (23%)
6/20 (30%) 0,4
3/33 (9%)
22/162 (14%)
4/20 (20%) 0,5
Respuesta patológica HGUATipo de tratamiento
Respuesta PC QT Tratamiento
Luminal A 5-10% HT (tamoxifeno vs inh. aromatasa)
Luminal B 5-15% QT + HT
Her-2 18-60% Antrac+Taxanos+ Herceptin
TN p53-20-25%
Antrac+Taxanos +/- Capecitabina
TN p53+ Carboplatino+taxanos +/- Capecitabina/BV
Otros posibles factores predictivos
• PIK3CA
• MAPK
• Proteína Tau, -III tubulina
• Angiogénesis
Mutaciones en PIK3CA y sensibilidad a la quimioterapia
Mutaciones en PIK3CA y sensibilidad a la quimioterapia
Liedtke C, et al. BCR 2008
• 140 pacientes estadio II-III, MDACC
• Neoadyuvancia (FAC/FEC +T)
• Valoración respuesta: RCB
• Mutación de PIK3CA en 16,4% (23/140)
• No asociada a respuesta a QT
Estudio retrospectivo sobre GEICAM 9906 (FIS 06-1488)
• Cáncer de mama, estadio precoz con GL positivos
• Dos ramas de tratamiento (FEC vs FEC-docetaxel)
• Evaluación del valor predictivo de respuesta de mutación en PIK3CA
Disease-Free Survival (ITT) 211 Events, 46 month median follow-up
N Events HR P-value Stratified Log Rank
FEC 634 128 0.63 0.0008
FEC + P 61483
85%
FEC
FEC+P
79%
DFS Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
% A
live a
nd
Dis
ease F
ree
706050403020100
Tejido tumoral parafinado
Ensayo 9906
1250 pacientesT1-3 N
positivos,operados
Datos clínicos2 ramas de tratamientoDatos morfológicos
Matriz de tejidoTMA
Extracción ADN
IHQ PTEN-PI3K-AKT
IHQ apoptosis
IHQ PC/Angiogénesis
FISH Her-2, Topo 2A
Mutación PIK3CA
FIS 06-1488
• Taxanos (Docetaxel, paclitaxel)
• Epothilonas (Ixabepilona)
Acción sobre los microtúbulos
Detención de la mitosis
Inducción de apoptosis
Microtúbulos como diana
Marcadores predictores de respuesta a agentes frente a microtúbulos
Taxanos Epothilonas
P-glicoproteína Resistencia no
-III-tubulina Resistencia ?
Proteína Tau Resistencia Resistencia
Her-2 Sensibilidad ?
Pustztai L, Ann Oncol 2007; Baselga JCO, 2008
Her-2 y respuesta a taxanos
Proteína tau y respuesta a paclitaxel
Datos no confirmados en ensayo NSABP B28 (AC vs AC-T, N=1942)Resultados S. Antonio, Dic 2008
Angiogénesis y cáncer de mama
Antiangiogénicos y cáncer de mama
• Capecitabina +/- Bevacizumab• Paclitaxel +/- BEV• Docetaxel +/- BEV• BEV + QT (A-T), Yang 2008
• Cambios en la tasa de respuesta 10-22%• Mejora en la SV 0,7-6 meses
PredictivosVEGF-APDGFRCD31
Biomarcadores únicosAntraciclinas Taxanos
Her-2 ↑ ↑TOPO2A
(Her-2+)↑ no
p53 ↓↑ ↑PI3KCA no no
pAKT no ?
MAPK ↓ ?
Proteína tau ↓
Estudio de los perfiles de expresión génica asociados a respuesta
PEG y respuesta a QT(Sotiriou, 2002)
Firmas y respuestaSet 92 genes
Chang, 2003 n=24 Docetaxel p=0.001
S 85%;
E 90%
Set 74 genes
Ayers, 2004 n=42 (24+18)
T/FAC Valor predictivo RPC 78%
Set 24/384 genes
Gianii 2005 n=89 T/Doxorubicina
p<0,05 RPC
Predictor de 30 genes
Peitinger, 2007
n=74 T/FAC Valor predictivo RPC 70%
14/192 genes (RT-PCR)
Chang, 2008 n=92 Docetaxel Valor predictivo para RPC
Predictor de 30 genes y RCB
PEG y RPC (Tordai, JCO 2008)
RE negativos RE positivos
Firma de proliferación (Whitfield, 2006)
p=0,05 p=0,002
Genomic grade index (Sotiriou, 2006)
p=0,08 p=0,01
Set vía E2F3 (Bild, 2006) p=0,07 ns
Set genes RE-asociados (Symmans, 2005)
ns p=0,04
Set adociado a p53 mutante (Miller, 2005)
ns p=0,07
Beneficio de la QT y 21-gene RS
21 gen recurrence score (Oncotype DX)RE positivosTto adyuvante Tx vs Tx+QT (n=651, 227 vs 424)) Paik S et al. JCO, 2006
Oncotype DX y variables patológicas (n=42)
Flanagan MB, et al. Mod Pathol 2008
Ensayos de validación (fase III)
MINDACT (firma de 70 genes, mamaprint®)
TAILORx (16 genes, Oncotype DX®)
GEICAM 2004-04 (Coord Puztai L, MDACC)
Evaluación inicialClínicaTécnicas de imagen (Mx, ECO, RMN)Diagnóstico patológico (BAG/BAV/PAAF)Decisión del régimen de tratamiento
Evaluación de respuesta clínicaPropuesta del tipo de cirugía postQTValoración de la respuesta patológicaReevaluación global del casoSeguimiento...
Neoadyuvancia: aproximación multidisciplinar
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