Post on 01-Oct-2018
Fibrosis QuísticaNuevos tratamientos antibióticos
inhalados
Dra. M Lina BozaVII Congreso Sociedad Chilena Neumología Pediátrica
Santiago , Octubre 2011
Fibrosis quística
• La expectativa de vida para pacientes con FQ a aumentado significativamente en los últimos años
• Se espera que aquellos pacientes nacidos el año 2000 tengan una sobrevida promedio de 50 años
SOBREVIDA media
USA2000 : 32 años2007: 36 años
Dinamarca2001 : 45 años2008 : 50 años
Ha contribuido significativamente: el desarrollo de nuevos antibióticos, formas de administración y regímenes terapéuticos estandarizados
LIMITACIONES
• La infección crónica con microorganismos específicos para
F.Q no pueden ser erradicados ni curados
• Es la causa principal de morbimortalidad
PatógenosPrevalencia según edad
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0-1 2-5 6-10 11-17 18-24 25-34 35-44 45+
Age (years)
Perc
ent
P aeruginosa
S aureus
H influenza
S maltophiliaB cepacia
Saiman L, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003.Saiman L, et al. Clin Microbiol Rev. 2004.
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2002
Pseudomona aeruginosa
• Producción de biofilm• Existe resistencia primaria o adquirida a los antibióticos transferida genéticamente en
forma horizontal entre gérmenes gram negativos
• La multirresistencia es un problema cada vez mas frecuente
• Genotipos cambiantes a través de la vida. +
• Defensas de las mucosas disminuidas+
• LA PENETRACION de los antibióticos actualmente en uso en la secreción purulenta es muy pobre
• INFECCION CRONICA MAS QUE COLONIZACION
Geller D. Respir Care 2009;54: 658
Pseudomonas y biofilm
• Bacterias planctónicas ( suspendidas en los fluidos ) tiene muy diferentes características que aquellas sumergidas en biofilm
• BIOFILM SE PUEDE IDENTIFICAR CON MICROSCOPIA DE LUZ AUNQUE LA TECNICA PRECIZA ES LA HIBRIDIZACION DEL DNA
• Muy cercanas unas con otras y rodeadas por biofilm auto producido
• En el centro hay un hábitat anaerobio con poca actividad metabólica, en la superficie hay condición aeróbica permitiendo mayor replicación
• MIC puede ser 100-1000 veces mayor que para una PS planctónica
Høiby N, Ciofu O. Inter J Oral Scien.2011; 3: 55-65.
Biofilm
Høiby N, Ciofu O. International Journal of Oral Science (2011) 3: 55-65.
Pseudomonas aeruginosa produce biofilm maduro en 5-7 días
Biofilms son la razón fundamental de la persistencia bacteriana y son resistentes inherentes a los Antibióticos y defensas del
huésped.
bacteria
desgarro
Intermitente Crónica
RN
Primer cultivo (+)
Cultivos (+) consecutivo
Mucoide
Anticuerpos
Evolución de la infección crónica por PSA
Biofilm
Gibson RL, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003.Adapted from: Rosenfeld M, et al. Curr Opin Pulm Med. 2003.
Negativos
Demko CA, et al. J Clin Epidemiol. 1995.
Edad
0.9
0.8
0.7
0.6
Sobr
evid
a ac
umul
ada
1.0 Adquisición tardía (n = 361, >6 años)
Adquisición precoz (n = 130,<6 años)
Masculino
Femenino
6 8 10 12 14 16
Valor pronóstico de sobrevida con la adquisición de P.A
Nuevos tratamientos
• Uso inhalado a tiempos mas cortos : Mejor adherencia
• Erradicación precoz
• Alternativas en caso de resistencia
Se cumple el tratamiento inhalado?
Tobramicina Nebulizada autorizada desde 1998• 1/3 de los pacientes que debieran usarla, no lo hacen• 2/3 restantes, la mayoría solo cumplen parcialmente
Razones:• Disminución de la respuesta clínica• Preocupación por efectos colaterales o resistencia• Intolerancia a la droga• Tiempo
CFF patient registry 2008 Annual data report
Antibióticos de uso inhalado• La efectividad depende de la formulación de la droga
y el sistema de entrega• Aminoglicósidos ( Tobramicina-Amikacina)• Betalactámicos ( Aztreonam lisina)• Fluoroquinolonas (ciprofloxacino , levofloxacino)• Polimixinas ( colistin )• Azitromicina
• Antibióticos combinados
SELECCIÓN DE ANTIBIOTICOS
AMINOGLICOSIDOSFLUOQUINOLONAS
BETA LACTAMICOS
Geller D. Respiratory Care 2009; 54:658
Aminoglicósidos:Actividad inhibida por Componentes del desgarro• Mucinas.• DNA.• Cationes divalentes• Se debe aumentar el MIC en 25 veces
No ocurre con otros Antibióticos
TOBRAMICINA
• Aminoglicósido bactericida
• Inhibe la síntesis proteica en forma irreversible al unirse al ribosoma 30S
• Activo contra la mayoría de bacilos gram negativos, estafilococo y enterococo
• Inactivo contra el complejo Burkolderia
Moss R. Chest 2002; 121: 55
TOBRAMICINA INH EN ADOLESCENTES :128
%CAMBIO
VEF1
SEMANAS
13,3% SOBRE EL BASAL
1,8% SOBRE EL BASAL
Erradicación precoz de Pseudomonas aeruginosa
Ratjen F. Thorax 2010;65:286
Inhaladores de polvo seco
• Disminución importante del tiempo de tratamiento
• No necesita limpieza cada vez que se usa
• No necesita refrigeración
• Es fácilmente portable
• Potencialmente puede mejorar la adherencia
Eager trial( Establish a new gold standard for efficacy and safety in cystic fibrosis
Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61
Estudio randomizado, abiertoEvaluar seguridad y eficacia de 2 presentaciones de tobramicina
TIP: Polvo =n 225TIS: Solución = n 171
Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61
Eager trial
Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61
Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61
Conclusion
Seguridad comparable
Satisfaccion mayor hacia la formulación en polvo
Facilidad de uso
Opcion terapeútico más conveniente
TIP TIS pEfectividad 74.8 65.4 <0.0001Efecto colateral 92.1 92.6 0.6833Conveniencia 82.7 58.4 <0.0001Satisfacción 76.2 71.0 0.00018
Geller D.,Weers j.Journal of Aerosol medicine and Pulmonary Drug Delivery. 2011 ;24:1-8
TIP : PolvoTIS: SOL NEB
Que hay de nuevo?.....
Amikacina liposomalArikace
Amikacina liposomalArikace
Liberación prolongada encapsulada dentro liposomasProbado su uso con neb Pari por 14 dias
• 24 pacientes mayores de 14 años• VEF1 > 40%• Infectados con solo con pseudomonas• Período de run in libre de tratamiento • 1 dosis diaria 500mg
Resultados• VEF1: mejoría 10.8% a los 7 dias p<0.001
• Estudio con e flow más prolongados y con mayor número de pacientes en curso
Okusanya O. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3847
Aztreonam lisina(Formulación para inhalación )
Aztreonam lisina
(Formulación para inhalación )• Licenciado 2010
• Mono bactámico , bactericida sintético• Activo contra PA• Resistente a beta lactamasas de gram negativos• Amplio espectro• Para uso inhalado se ha reemplazado arginina por lisina
( efectos colaterales)
• Edad > 6 años• VEF 1 >25% a < 75 %• Cultivo + a PS• Por lo menos 3 cursos de tobramicina en el año
• Estudio doble ciego• AZLI 75 mg o placebo cada 8 o 12 hrs con e-flow
Sreening14 dias
TNS28 dias
AZLI/Placebo28 dias
Seguimiento 56 dias
n. 246
Dia cero
Wainwrigt CE. J Cyst Fibros. 2011 ;10: 234
Tiempo necesario para trat endovenoso
Extensión abierta18 meses (006)AZLI(75 mg c/8- c/12 hrs) intermitente
n: 246
Estudio comparativo AZLI/Tobramicina
Diseño fase 3: A-R-MC ( 91 centros USA y Eu )AZLI :136 ptTobra :132 pt
Estudio fase III Lab Gilead Terminado 2011 No publicado
VEF1
Conclusión
• AZLI comparado con tobramicina demuestra un cambio del VEF 1 a los 28 dias p 0.0001
• Reducciones de las exacerbaciones , necesidad de terapia e.v y de hospitalizaciones p 0.044
• Mejoria en score de calidad de vida p 0.0189
• Es una droga bien tolerada con eventos adversos similares a tobramicina o placebo
• Se necesitan mas estudios que reproduzan la experiencia
• •
LEVOFLOXACINO INHAeroquin
LEVOFLOXACINO INHAeroquin
• Fluoroquinolona acción potente contra gérmenes de la vía aérea que incluye PS-BC-STM-AX-STAPH sensible y resistente
• Levofloxacino + Cloruro de magnesio ( MP-376, Aeroquin) solución inhalatoria probada para uso con e-flow en pacientes mayores de 16 años
VentajaMIC no se altera por la presencia de Biofilm ( en contraste con Tobramicina )
Produce altas concertaciones en el desgarro y bajas concertaciones séricas
Geller D.,Flume P. AJRCCM 2011,183;1510
King P, Lomovskaya, O. Antimicrob agents chemother 2010;1: 143
Actividad in vitro
• Fluoroquinolonas: levofloxacino and ciprofloxacino fueron los agentes mas potentes para gérmenes gram negativos
• Además: Levofloxacino mas potente contra estafilococo sensible y resistente. Actividad bactericida muy rápida dentro de los 30 minutos
• Aztreonam inactivo contra estafilococo
King P, Lomovskaya O. Antimicrob agents chemother 2010;1: 143
LEVOFLOXACINO INH mayores 16 años
• 151 pacientes R-DC-P -completaron 148• 3 dosis 120mg dia, 240 mg /d, 240 mg cada 12 hrs-placebo• 28 dias
• VEF 1 52.3% (SD 15.3)• IMC 21.3 (SD 3.2)• N° de cursos AB inh en 12 meses 4.8• DNASA 78%• AZT 74%• S H 46%
Geller D.,Flume P. AJRCCM 2011,183;1510
LEVOFLOXACINO INH
• Se necesitan estudios pediatricos• Mas prolongados• Comparativos
Azitromicina
Azitromicina• Nebulizacion con Pari de solucion acuosa (100 mg/ml)• Tests inhalatorios de laboratorio con e flow con simulador buena
deposito pulmonar ( 40 % )
• Se iniciaran estudios clínicos para evaluación terapéutica en FQ y otras patologías : Asma severa, COPD y MC Avium
M. Keller1, J.M. Congreso FQ Hamburgo 2011
Antibióticos combinados
Colistin –Tobramicina Fosfomicina - Tobramicina (fase 2)
Ciprofloxacino-Manitol Ciprofloxacino-Dnasa
Estudio comparativo Tobi-ColomicinaInfeccion crónica por P.A
• 150 pacientes.• Edad 7-50 años• Tiempo ejecución: 4 semanas
• Ambos redujeron significativamente la concentración de PA en desgarro
• Mejoría VEF1 : Tobi 16.7% Col 0.37%
• No hubo desarrollo de resistencia
Hodson ME. Eur Respir J. 2002 ;20:658
Colistin+tobramicina inhalada
• Estudios in vitro en biofilm han demostrado acción sinérgica sobre Ps en comparación con cada antibiótico por separado
Razón • Colistin es activo para pseudomona inserto en zonas
profundas metabólicamente lentas por hipoxia • Tobramicina sobre la pseudomona superficial activas capaces
de unirse a los ribosomas 30S
• Proyecto piloto, abierto en 8 pacientes adultos• VEF1 p 55.6 %• 1ml (1000.000) colistin + 5ml (300mg) tobi
Herrmann G. J Infect Dis. 2010; 202:1585
Colistin+tobramicina inhalada
• Parece ser un tratamiento promisorio• Desventajas: consume mucho tiempo al tener
terapia secuencial con posible pobre adherencia• Polvo seco debiera acortar significativamente el
tiempo• Estudios deberán asegurar el efecto a largo plazo
Ciprofloxacino+manitol
• Manitol inhalado causa aumento de la presión osmótica del fluido de las mucosa, con migración de agua , reducción en la viscosidad del mucus y mejoria del barrido mucociliar
• Ha sido usado como estabilizador en procesos de liofilización
• Estudios clínicos en progreso
Adia H, Eur J Pharmac Scien 2010; 40: 239
•La formulación 50/50 es la mas apropiada• No inhibe el efecto antibiótico •Es una partícula físicamente estable
Ciprofloxacino + Dnasa
• Estudios in vitro muestran promisorios resultados con la asociación en polvo que significaría un ahorro importante de tiempo de tratamiento
Ciprofloxacino + Dnasa
•Yang Y. Pharmac Res,2010 ; 27:151
Conclusión• EN F.Q la infección respiratoria es la que ensombrece el
pronostico
• Existe gran interés en la investigacion de nuevos antibióticos y asociaciones de tratamientos en curso
• Esperamos en el futuro, ojala cercano , los estudios clínicos nos puedan indicar cuales deberían ser los tratamientos mas eficientes y de elección para la Erradicación de los agentes infecciosos
Gracias