Post on 20-Aug-2021
FISIOPATOLOGIA de la FISIOPATOLOGIA de la FISIOPATOLOGIA de la FISIOPATOLOGIA de la DIABETIS MELLITUS TIPUS 2DIABETIS MELLITUS TIPUS 2
CursCurs IntensiusIntensius de de DiabetisDiabetisCu sCu s te s uste s us dede abet sabet sMarçMarç 20092009
Etiopatogènia de la DM2Etiopatogènia de la DM2Etiopatogènia de la DM2Etiopatogènia de la DM2
Resistència a la insulina
Factors Genètics
Resistència a la insulina
Secreció d´InsulinaFactors ambientals - Obesitat Factors Genètics Secreció d Insulina
DM2
Obesitat - Sedentarisme
DM2
Instauració de la DM2Instauració de la DM2Instauració de la DM2Instauració de la DM2
Resposta aguda dResposta aguda d´́insulina insulina després de glucosa i. v.després de glucosa i. v.
μ
Factors implicats en el Factors implicats en el d t i t i d l d t i t i d l deteriorament progressiu de la deteriorament progressiu de la secreció dsecreció d´́insulina en la DM2insulina en la DM2secreció dsecreció d insulina en la DM2insulina en la DM2
Genètica
Glucotoxicitat
Ge èt ca
Resistència a l´insulina
Edat
Lipotoxicitat↑ FFA↑ TG Cèl lula β
Amilina
↑ TG
↓ Efecte incretina
Cèl.lula β
HexosaminesTNF - α
Altres??
Resistència a lResistència a l´́insulinainsulinaResistència a lResistència a l insulinainsulina
Relació entre les concentracions Relació entre les concentracions d l è i d jú i dd l è i d jú i d´́i li i li de glucèmia en dejú i dde glucèmia en dejú i d´́insulina insulina
en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2o s,o s,
μμ
Relació entre les concentracions Relació entre les concentracions de glucèmia en dejú i dde glucèmia en dejú i d´́insulina insulina
en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2
μμ
Factors genèticsFactors genèticsFactors genèticsFactors genètics
Factors genèticsFactors genèticsFactors genèticsFactors genètics
• Familiars de primer grau (risc 15-40%)
• Bessons monocigots (risc 90%)
• Grups ètnics (indis pima, etc)
• MODY (gen glucoquinasa, risc 40-50%)
GlucotoxicitatGlucotoxicitatGlucotoxicitatGlucotoxicitat
EfecteEfecte del control glucèmic del control glucèmic sobre la secreció dsobre la secreció d´́insulinainsulinasobre la secreció dsobre la secreció d insulinainsulina
LipotoxicitatLipotoxicitatLipotoxicitatLipotoxicitat
Efecte deleteri dEfecte deleteri d´́elevacions elevacions prolongades dprolongades d´́àcids grassos àcids grassos prolongades dprolongades d àcids grassos àcids grassos
lliureslliures
AdipoquinesAdipoquinesAdipoquinesAdipoquines
TNF-α
βProinflamatories IL-1-βIL-6
Adipoquines IL-18
Adipoquines
fAntiinflamatories Adiponectina
IncretinesIncretinesIncretinesIncretines
El GLPEl GLP--1 i el GIP són les 1 i el GIP són les d i i i i ld i i i i ldos incretines principalsdos incretines principals
• Secretat per les cèl·lules L del intestí distal (íleon i colon)
GLP-1
• Secretat per les cèl·lules K del intesti proximal (duode)
GIP
• Suprimeix la producció hepàtica de
distal (íleon i colon)• Estimula l´alliberació d´insulina
depenent de glucosa
intesti proximal (duode)• Estimula l´alliberació d´insulina
depenent de glucosa• Suprimeix la producció hepàtica de
glucosa inhibint la secreció de glucagó de forma depenent de glucosa
• Potencia la proliferació i la supervivència de la cèl·lula beta en les cel·lules dels illots
• Potència la proliferació i la supervivència de la cèl·lula beta en models animals i illots humans
é ó éGLP-1=péptido parecido al glucagón 1; GIP=polipéptido insulinotropo depenentes de glucosaDrucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
Les incretines regulen lLes incretines regulen l´́homeostasi de la homeostasi de la glucosa amb efectes sobre la funció de les glucosa amb efectes sobre la funció de les glucosa amb efectes sobre la funció de les glucosa amb efectes sobre la funció de les
cèl·lules dels illotscèl·lules dels illotsIngestió
Depenent de glucosa↑ insulina
L´insulinaaugmenta la
ió
Ingestió
Lliberació d´ incretines en l´intestí
PàncreasVia GI
↑ insulina des de cèl·lula beta
(GLP-1 y GIP)
captació perifèricade glucosa
GLP-1 i GIP actius
en l intestíControl de la
glucèmiacèl. alfacèl. beta
GlucagóDes de cèl·lules
L´augment d´ insulina i el descens deglucagó redueixen la producció
alfa (GLP-1)Depenent de
glucosa
la producció hepàtica deglucosa
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
LL´́efecte incretina després de glucosa oral efecte incretina després de glucosa oral està reduït en la DMestà reduït en la DM22s dus du
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica/L) Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
/L)
( g ) g
10
15
20
osa
(mm
ol/
10
15
20
osa
(mm
ol/
0
10
ucem
ia v
eno
5
0
10
5
ucem
ia v
eno
Efecto incretina normal
0–10G
lu
60 120 180
80
U/L
)
0
80
U/L
)
–5 –10 60 120 180–5Glu
Efecto incretina reducido
40
60
ulin
a IR
(mU
40
60
ulin
a IR
(mU
* * * * * * *
Ti ( i t )
0
Insu 20
Ti ( i t )
0
Insu 20
–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5
** * * * *
*p≤0,05 frente al valor respectivo tras la carga oralIR=inmunorreactivaNauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)
Nivells de GLPNivells de GLP--1 reduïts en la 1 reduïts en la DM2DM2DM2DM2
TNG ( 33)20
** *
*
TNG (n=33)Diabetis tipus 2 (n=54)
15
20
/L) *
**
10
15
(p
mo
l/
5
10
GLP
-1
0
5
*p<0,05, diabetis tipus 2 devant a TNG
0 60 120 180 240
Temps (minuts)p<0,05, diabetis tipus 2 devant a TNG
Inici de menjar en temps 0 i final de menjar a les 10–15 minuts.Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa
El GLPEl GLP--1 augmenta la proliferació i 1 augmenta la proliferació i inhibeix linhibeix l´́apoptosi de la cèl lula apoptosi de la cèl lula inhibeix linhibeix l apoptosi de la cèl·lula apoptosi de la cèl·lula
beta en rates diabètiques Zuckerbeta en rates diabètiques Zucker
Apoptòsi de cèl·lula beta302,5 Proliferació de cèl·lula beta
25
20
2,0
1 5Augmento de 1,4 vegades reducció
10
15
1,0
1,5 1,4 vegades(p<0,05) de 3,6
vegades(p<0,001)
0
5
0
0,5
Control Tractamentamb GLP-1
Control Tractament amb GLP-1
Estudi en rates diabètiques Zucker que van rebre una infussió de dos dies de GLP-1 o serum sali, seguit d´ una proba de tolerància a la glucosa. Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
El GLPEl GLP--1 preservà la morfologia de 1 preservà la morfologia de les cèl·lules dels illots humans les cèl·lules dels illots humans in in les cèl lules dels illots humans les cèl lules dels illots humans in in
vitrovitroCélulas tratadas con
GLP-1Control
Dia 1
Els illots tractats amb
Dia 3
Els illots tractats amb GLP-1 en cultiusvaren mantenir l´integritat durant mes temps.
Dia 5
Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.