Post on 10-Jul-2015
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 1/13
FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIALDINÁMICA
En la década de 1950, seminal estudios de microscopía electrónica condujo a la vista canónico de las
mitocondrias como organelos en forma de frijol. Estos estudios revelaron las características
ultraestructurales de las mitocondrias, que son las membranas lipídicas dobles e inusual pliegues membrana
interna denominada crestas. Estudios recientes han dado lugar a una apreciación renovada por el hecho de
que la estructura mitocondrial es muy dinámico. Las mitocondrias tienen morfologías radicalmente
diferentes en función del tipo celular e incluso en la misma célula, la mitocondria puede tomar una variedadde morfologías, a partir de pequeñas esferas o barras cortas de tubos largos. En los fibroblastos, por
ejemplo, las mitocondrias visualiza con proteínas fluorescentes o colorantes específicos generalmente se
forman los túbulos con un m oµ m, pero su longitud puede variar desde 1 hasta 10 µ diámetro de ~ 0,5
más.
Más sorprendente aún, los estudios de imagen en células vivas indican que las mitocondrias se mueven
constantemente y se someten a las transiciones estructurales. Túbulos mitocondrial se mueven con sus ejes
longitudinales alineados a lo largo del citoesqueleto tracks3. Individuales mitocondrias pueden encontrar
unos a otros durante estos movimientos y se someten a fusión, lo que resulta en la fusión de las membranas
dobles y la mezcla de lípidos de las membranas como en el contenido intramitocondrial (RECUADRO 1).
Por el contrario, un individuo puede mitocondria dividen por fisión para producir dos o más mitocondrias
cortas.
¿Cuáles son los mecanismos moleculares que subyacen a estos comportamientos inusuales, y tienen
consecuencias para la función mitocondrial y la fisiología celular? En esta revisión, se discute la naturaleza
dinámica de la mitocondria y un resumen de los mecanismos que conducen a la fusión y la fisión
mitocondrial. Además, se discuten puntos de vista recientes en cómo estos procesos afectan la función de
las mitocondrias. Así como controlar la forma de las mitocondrias de fusión y la fisión son cruciales para el
mantenimiento de las propiedades funcionales de las mitocondrias de la población, incluida su capacidad
respiratoria.
Por otra parte, la dinámica mitocondrial tiene un papel clave en el desarrollo de los mamíferos, algunas
enfermedades neurodegenerativas y la apoptosis.
Las mitocondrias como organelos dinámicaPor varios criterios, las mitocondrias son orgánulos dinámicos. En primer lugar, la forma y el tamaño de las
mitocondrias son muy variables y están controlados por la fusión y la fisión. En segundo lugar, las
mitocondrias son transportados activamente en las células y pueden tener definida la distribución
subcelular. Finalmente, la estructura interna de la mitocondria puede cambiar en función de su estado
fisiológico.
Forma dinámica. La longitud, forma, tamaño y número de mitocondrias son controlados por la fusión y la
fisión (Figura 1a). En el estado estacionario, la frecuencia de eventos de fusión y la fisión son balanced4
para mantener la morfología general de la población mitocondrial. Cuando este equilibrio se perturba
experimentalmente, las transiciones dramáticos en la forma mitocondrial puede ocurrir. Los estudios
genéticos en levaduras y mamíferos indican que las células con una alta fusión a la fisión relación tienen
pocas mitocondrias, y que estas mitocondrias son largos y múltiples interconexiones (figura 2). Por elcontrario, las células con un fusionto baja - relación de fisión tienen numerosas mitocondrias que son
pequeñas esferas o varillas cortas - a menudo referido como "fragmentación de las mitocondrias. In vivo,
estos cambios en la dinámica de la morfología de control mitocondrial durante el desarrollo. Por ejemplo,
en Drosophila melanogaster espermatogénesis, muchas mitocondrias sincrónica se fusionan para formar la
estructura Nebenkern, lo que se requiere para la movilidad de los espermatozoides
Distribución subcelular dinámica. Mitocondrial de transporte está obligado a distribuir las mitocondrias
en toda la célula (Fig. 1B). En la mayoría de las células, las mitocondrias son muy móviles y viajar a lo
largo de las pistas del citoesqueleto. Mitocondrial de transporte depende del citoesqueleto de actina en
ciernes yeast10 y en ambos actina y los microtúbulos en células de mamíferos. Dependiendo del contexto
celular, estos procesos de transporte puedan garantizar la herencia adecuado de la mitocondria o puede
contratar a las mitocondrias de las regiones activas de la célula. Por ejemplo, en la levadura en ciernes, las
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 2/13
mitocondrias son transportados al interior y mantenerse en el brote en desarrollo para asegurar la herencia
mitocondrial de la célula hija.
Esta regulación de la distribución mitocondrial es particularmente evidente en las neuronas. Las mediciones
cuantitativas de transporte mitocondrial neuronal han reportado tasas que van desde 0,4 m min-1 a 0.1 a 1 m
s-1. Tales movimientos que no son continuas, sino que es relativa a la danza, con pausas a menudo seguida
de un cambio de dirección. Estos patrones pueden reflejar el apego y el desapego de los motores del
citoesqueleto. A pesar de estos movimientos puede parecer caótico, varias líneas de evidencia de los
estudios sugieren que las neuronas de transporte mitocondrial está regulada. En primer lugar, las
mitocondrias son reclutados para las regiones con demandas de alta energía, incluyendo los conos decrecimiento activo, sitios presináptica y la postsináptica sitios. Ese reclutamiento es regulado por la
activación neuronal, más el argumento de que la contratación de las mitocondrias es sensible a la situación
metabólica local. Segundos de pausa, la mitocondria neuronal con mayor frecuencia en sitios que carecen
de otras mitocondrias, lo que resulta en un buen espacio de distribución mitocondrial axonal. Los estudios
en tercer lugar, con el indicador de la membrana potencial colorante JC-1 sugieren que las mitocondrias con
membranas de alto potencial migran preferentemente en dirección anterógrada, mientras que las
mitocondrias con el traslado de la membrana de bajo potencial en el sentido retrógrado. Estos patrones
sugieren que la migración activa mitocondrias son reclutados para las regiones distales con altos
requerimientos de energía, mientras que el deterioro de las mitocondrias son devueltos al soma celular, tal
vez por la destrucción o la reparación. Por último, el transporte mitocondrial a lo largo de los axones
responde a las concentraciones locales de factor de crecimiento nervioso (NGF), lo que sugiere que las vías
de señalización específica de control de la contratación y la retención de las mitocondrias.Estructura interna dinámica. Además de los cambios en la forma general de las mitocondrias, las
estructuras internas de las mitocondrias son también dinámicos. Tomografía tridimensional de muestras
criopreservadas ha proporcionado nuevos puntos de vista de la organización de la membrana interna y la
plasticidad. La membrana interna se puede dividir en regiones distintas: la membrana límite interior, la
membrana de crestas y crestas de las uniones (Fig. 1c). La membrana límite interior comprende las regiones
en las que la membrana interna está muy cerca de la membrana externa. Estas regiones son probablemente
importantes para la importación de proteínas y pueden ser los sitios de la fusión, junto membrana externa e
interna. Las uniones estrechas crestas son el "cuello" que separan las regiones de la membrana límite
interior de la membrana crestas involucionado. Citocromo c, una proteína intermembrana de espacio, se
enriquece en el espacio que está envuelto por una membrana crestas, y la apertura de los cruces regulados
crestas podrían ser importantes para su relocalización durante la apoptosis.
Estas regiones de la membrana mitocondrial interna, no sólo morfológicamente distintos, pero también parecen constituir por separado dominios funcionales. Las proteínas que están implicadas en la
translocación de proteínas a través de la membrana interna, como el complejo TIM23, se enriquecen en la
membrana borde interior, mientras que las proteínas que participan en la fosforilación oxidativa se
enriquecen en las membranas de crestas. Además, la estructura de las membranas mitocondriales está
relacionado con el estado metabólico de las mitocondrias (Fig. 1c). Mitocondrias purificadas colocan en
condiciones de ADP baja que la respiración limitada y tienen un "ortodoxo" la morfología, que se
caracteriza por crestas estrechas y algunas uniones crestas por compartimiento crestas. ADP en alto y las
condiciones del sustrato, las mitocondrias aisladas tienen una elevada actividad respiratoria y un
"condensado" la morfología, que se caracteriza por las grandes crestas y varios cruces de crestas por
compartimiento crestas. No se sabe cómo convertir las membranas internas entre estos estados, pero la
fusión de membranas interior y la fisión podrían estar involucrados. En conjunto, estas observacionesindican que la morfología de la membrana interna está íntimamente relacionada con la bioenergética,
aunque la relación causal no está clara.
Los mediadores de la fusión y fisiónEl análisis molecular de la morfología mitocondrial comenzó con el descubrimiento en 1997 de la cebolla
D. melanogaster fusión difusa factor (FZO), una GTPasa de la membrana mitocondrial externa que se
requiere para la fusión de las mitocondrias durante la espermatogénesis. FZO es el miembro fundador de la
familia de GTPasas mitofusina. El ortólogo de levadura, Fzo1, ha conservado un papel en la fusión
mitocondrial, y las pantallas de genética de la levadura se han identificado los moduladores adicional de la
fusión y la fisión mitocondrial (Figura 3b). Los mecanismos básicos que intervienen en la fusión y la fisión
mitocondrial se entienden mejor en la levadura. Varios de estos componentes funcionalmente conservado
homólogos mamíferos. Una discusión más exhaustiva de los mecanismos moleculares de la fusión y lafisión mitocondrial se han presentado en revisiones recientes (por ejemplo, ver ref. 1).
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 3/13
Fusión mitocondrial. En la levadura, la maquinaria núcleo de fusión mitocondrial consta de dos GTPasas:
Fzo1 y Mgm1 (Figura 3). Fzo1 se encuentra en la membrana mitocondrial externa y es esencial para la
fusión de las membranas externas. Los homólogos de los mamíferos son los Fzo1 mitofusins MFN1 y
MFN2. Estas dos proteínas relacionadas con la forma oligomeric complejos homo y hetero-oligómeros que
son esenciales para la fusión. Mitofusins se requieren en las mitocondrias adyacentes durante el proceso de
fusión, lo que implica que forman complejos de trans entre apposing mitocondrias. Una región de repetición
heptad de MFN1 se ha demostrado que forma una espiral de la bobina antiparalela que es probablemente
involucrados en atar las mitocondrias durante la fusión.
Mgm1 es una proteína relacionada con dinamina que es esencial para la fusión de las membranasmitocondriales interna en la levadura, una función que es coherente con su localización en el espacio
intermembrana y su asociación con la membrana interna. El OPA1 orthologue de mamíferos es también
esencial para la fusión mitocondrial. En la levadura, la proteína de membrana externa Ugo1 físicamente
enlaces Fzo1 y Mgm1, pero no orthologue de mamíferos aún no ha sido descubierto.
El potencial de membrana a través de la membrana mitocondrial interna es mantenida por la cadena
transportadora de electrones y es esencial para la fusión mitocondrial. Ionóforos que disipan el potencial de
membrana mitocondrial causa la fragmentación mitocondrial, debido a una inhibición de la fusión
mitocondrial. En un ensayo in vitro fusión, tanto los protones y los componentes de gradiente eléctrico del
potencial de membrana son importantes. La relación mecanicista entre el potencial de membrana y la fusión
aún no está resuelto, pero un factor que parece ser la dependencia de procesamiento post-traduccional de
OPA1 sobre el potencial de membrana.
Trabajos recientes han identificado también los lípidos mitocondriales como factores importantes en lafusión. Mitocondrial en las pantallas de la morfología de levadura identificado a miembros de la vía de la
síntesis de ergosterol como necesarios para la morfología mitocondrial normal. Recientemente, la
fosfolipasa mitocondrial D ha sido identificado como una proteína que es importante para la fusión
mitocondrial. Esta enzima de la membrana mitocondrial externa hidroliza cardiolipina para generar ácido
fosfatídico. Curiosamente, el ergosterol se ha asociado con la levadura de fusión vacuola, y el ácido
fosfatídico se cree que juega un papel importante en la generación de la curvatura de la membrana que se
requiere para la fusión mediada por SNARE. Así, los lípidos específicos podría tener funciones similares en
distintos tipos de fusión de membranas.
Fisión mitocondrial. Fisión mitocondrial requiere la contratación de una proteína relacionada con dinamina
(Dnm1 en la levadura y Drp1 en los mamíferos) desde el citosol (Figura 4). Ambos Dnm1 y Drp1
ensamblan en lugares punteada en los túbulos mitocondrial, y un subconjunto de estos complejos de llevar alos eventos de fisión productivo. Por analogía con la función clásica de dinamina en la endocitosis, Dnm1
Drp1 y se cree que se ensamblan en anillos y espirales que rodean se contraen y el túbulo mitocondrial
durante la fisión. De acuerdo con este modelo, Dnm1 purificada de hecho se pueden formar anillos y
espirales helicoidales in vitro, con unas dimensiones que son similares a los de la constricción de las
mitocondrias. Por otra parte, Dnm1 asamblea es necesaria para la actividad de fisión.
La contratación de Dnm1 a los sitios de la levadura de fisión mitocondrial consta de tres componentes. Uno
de ellos es Fis1, una proteína mitocondrial integrales de la membrana exterior que es esencial para la fisión.
Fis1 se une indirectamente a través de Dnm1 uno de los dos adaptadores molecular, Mdv1 o Caf4 (Ref. 45)
(Fig. 4B). Ya sea Mdv1 o Caf4 es suficiente para permitir la contratación Fis1 dependiente de Dnm1,
aunque Mdv1 tiene un papel más importante en la mediación de la fisión. FIS1, el homólogo de mamíferos
de Fis1, también es esencial para la fisión mitocondrial, pero no homólogos de Mdv1 o Caf4 se conocenactualmente. FIS1 y Drp1 también son necesarios para la fisión de los peroxisomas.
Otros reguladores de la dinámicaLas actividades de fusión y fisión mitocondrial son probablemente coordinados con la fisiología celular. En
la levadura, los niveles de estado estacionario de Fzo1 son controlados por la proteína Mdm30 de la caja,
que regula negativamente Fzo1 niveles de una manera independiente del proteasoma. En células de
mamíferos, modificación post-traduccional de Drp1 regula su función en la fisión mitocondrial. El
mitocondrial ligasa de ubiquitina E3 MARCH5 es esencial para la fisión mitocondrial. Este requisito está
probablemente relacionado con la capacidad de MARCH5 para promover Drp1 ubiquitylation y asociarse
físicamente con Drp1 ubiquitylated. Además, durante la apoptosis, sumoylation de Drp1 se activa en un
BAX-y / o BAK-dependiente.
Esta modificación de Drp1 pueda afectar a su asociación con las membranas mitocondriales. Fisiónmitocondrial también está regulada por el ciclo celular. Por ejemplo, las mitocondrias en las células HeLa
son generalmente tubular, pero cada vez más fragmentado durante la mitosis, un fenómeno que podría
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 4/13
facilitar la división de las mitocondrias de las células hijas durante la citocinesis. Esta fragmentación de las
mitocondrias es regulada debido a la fisión mitocondrial incrementada, y la fosforilación de Drp1 durante la
mitosis se ha vinculado.
Además de los genes que codifican la fusión y los componentes centrales de fisión, otros genes pueden
afectar la morfología mitocondrial. Gran escala, pantallas visuales para la morfología aberrante
mitocondrial de la levadura mutante han producido numerosos genes de interés y proporcionó información
general sobre el control de la morfología mitocondrial. Estas pantallas sugieren que varias vías celulares
influyen en la morfología mitocondrial y la herencia, incluyendo la biosíntesis de ergosterol, la importación
de proteínas mitocondriales, la dinámica de actina, la fusión vesicular y mediada por ubiquitina dedegradación de proteínas. La estrecha relación entre la importación de proteínas mitocondriales y la
morfología ha sido enfatizado por el reciente descubrimiento de que los genes de la morfología
mitocondrial MMM1, MDM10 y MDM12 tienen un papel directo en la asamblea de β-barril proteínas en la
membrana mitocondrial externa.
Las proteínas que se requieren para el transporte mitocondrial. Dependiente de la energía el transporte
molecular a lo largo de los motores de las mitocondrias filamentos del citoesqueleto. A lo largo de los
microtúbulos, varios miembros de la familia y la dineína citoplasmática kinesin han sido implicados en el
transporte mitocondrial anterógrada y retrógrada, respectivamente. Trabajos recientes han aclarado la
relación entre la mitocondria y kinesina-1. Pantallas de genética en D. melanogaster identificado milton y
Miró, los cuales son necesarios para el transporte anterógrado mitocondrial en las neuronas. Milton
interactúa directamente con kinesina y Miro, que es una proteína de la membrana mitocondrial externa que
ha GTPasa y Ca2 +-vinculante EF-mano dominios. En la levadura, la interrupción de los orthologue MiroGEM1 resultados en las anomalías en la morfología mitocondrial y la actividad respiratoria pobres. Tanto
de unión a GTP y Ca2 + motivos de unión son esenciales para GEM1 función, que no parece estar
involucrada en la fusión o fisión. Dependiendo del tipo de célula, la mitocondria también puede viajar a lo
largo de los filamentos de actina bajo el control de los motores de la miosina.
Las proteínas que median en la morfología de la membrana interna. Los estudios de la estructura de la
membrana mitocondrial interna se complica por el estrecho vínculo entre la bioenergética mitocondrial y la
estructura de crestas. Como resultado, la alteración de las proteínas que son importantes para la bioenergía
puede conducir a un efecto secundario sobre la estructura de la membrana interna. Sin embargo, varias
proteínas, probablemente tienen una función específica en el control de la estructura de crestas. Además de
su papel en la fusión mitocondrial, Mgm1 y OPA1 son importantes para la estructura de crestas. La pérdida
de Mgm1 en la levadura o una caída de OPA1 en los resultados de las células de mamíferos en las
estructuras de la membrana interna desorganizada En ambos casos, homo-oligómeros interacciones estáninvolucradas.
Mitocondrial F1FoATP sintasa, una enzima rotativo incrustado en la membrana interna de protones que las
parejas de bombeo para la síntesis de ATP, es esencial para la estructura de crestas normal. Este papel en la
estructura de la membrana interna implica una forma dimérica de la ATP sintasa que contiene las
subunidades adicionales E y G. Tal como puede verse con el microscopio electrónico, el dímero de la ATP
sintasa tiene una interfaz dimérica con un ángulo agudo que pueden distorsionar la membrana lipídica local.
Esta distorsión puede contribuir a la curvatura de la membrana de alto que caracteriza a los túbulos crestas.
Mgm1 se requiere para la oligomerización de la ATP sintasa, estableciendo un vínculo entre estos dos
moduladores de la estructura de crestas.
Proteínas adicionales modular la dinámica interna de la membrana. En la levadura, Mdm33 se requiere para
la morfología mitocondrial normal, y su sobreexpresión conduce a la tabicación y formación de vesículas delas membranas internas. Debido a estos fenotipos, Mdm33 Se ha sugerido que tienen un papel en la fisión
membrana interna. Derribo de mitofilin en células de mamíferos provoca alteraciones dramáticas de las
crestas, lo que resulta en la formación de complejas capas de la membrana interna. El agotamiento de los
Mmm1, Mdm31 y Mdm32 - proteínas de levadura implicados en el mantenimiento del ADN mitocondrial
(mt) - también pueden causar morfologías aberrantes crestas.
Las funciones biológicas de la dinámica mitocondrial¿Por qué las mitocondrias continuamente fusible y dividir? Estudios recientes muestran que estos procesos
tienen importantes consecuencias para la morfología, función y distribución de las mitocondrias. En primer
lugar, la fusión y la fisión de control de la forma, longitud y número de mitocondrias. El equilibrio entre
estos procesos opuestos regula la morfología mitocondrial. En segundo lugar la fusión y la fisión permite lamitocondria a las membranas lipídicas de cambio y el contenido intramitocondrial. Ese intercambio es
crucial para mantener la salud de la población mitocondrial. En tercer lugar, la forma de las mitocondrias
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 5/13
afecta a la capacidad de las células para distribuir sus mitocondrias a determinados lugares subcelular. Esta
función es especialmente importante en las células altamente polarizadas, como las neuronas. Finalmente, la
fisión mitocondrial facilita la apoptosis mediante la regulación de la liberación de proteínas espacio
intermembrana, en el citosol. Como resultado de estas funciones celulares, la dinámica mitocondrial tiene
consecuencias para el desarrollo, las enfermedades y la apoptosis.
Mantener una población sana mitocondrial. Fusión mitocondrial es necesario para mantener una
población funcional mitocondrial en la célula. Fibroblastos que carecen de MFN1 MFN2 y han reducido la
capacidad respiratoria, y la heterogeneidad de las mitocondrias individuales muestran una gran forma y el
potencial de membrana. Las células que carecen OPA1 muestran defectos similares, con una reducción aúnmayor en la capacidad respiratoria.
¿Cómo proteger la función mitocondrial de fusión? Es probable que la función primaria de la fusión
mitocondrial es permitir el intercambio de contenidos entre las mitocondrias (RECUADRO - BOX1). Como
resultado, la mitocondria no se debe considerar orgánulos autónomas, sino los cientos de mitocondrias en
una célula típica de existir como una población de orgánulos que cooperar unos con otros a través de la
fusión y la fisión. Las propiedades heterogéneas de las mitocondrias en las células de la fusión con
deficiencia son compatibles con este modelo. En las células normales, algunas mitocondrias podrían ser no
funcional debido a la pérdida de los componentes esenciales. Sin embargo, esta disfunción es transitoria
porque la fusión mitocondrial ofrece una vía para que estas mitocondrias defectuosas para recuperar los
componentes esenciales (figura 5a).
Un componente esencial de la función mitocondrial es el ADN mitocondrial (ADNmt), que se organiza en
partículas compactas nucleoides llamado. El genoma de ADNmt codifica subunidades esenciales de loscomplejos respiratorios I, III y IV, y por lo tanto esencial para la fosforilación oxidativa. Cuando la fusión
mitocondrial es abolida, una gran parte de la población mitocondrial pierde nucleoides ADNmt. Durante la
división mitocondrial en las células normales, la mayoría de las mitocondrias hija herede al menos un
nucleoide ADNmt. Sin embargo, en los casos en que una hija no hereda una fusión nucleoide, mitocondrial
permitiría la restauración de ADNmt. En las células de fusión deficiente, la falta de intercambio de
contenido impide la restauración de nucleoides ADNmt y probablemente explica la heterogeneidad del
potencial de membrana y de la capacidad respiratoria reducida. Cabe señalar que las células fusiondeficient
todavía mantienen un número significativo de nucleoides ADNmt, sin embargo, debido a la fisión
mitocondrial en curso, estos nucleoides están envueltos por una masa mitocondrial pequeña, y por lo tanto
la masa funcional de las mitocondrias (al menos en términos de la bioenergética) en estas células se reduce
considerablemente (Figura 5b). Además de ADNmt, también es posible que otros componentes, tales como
sustratos, metabolitos o lípidos específicos, se pueden restaurar en mitocondrias defectuosas por fusión.Estudios adicionales determinarán si el intercambio de contenidos es la función principal de la fusión
mitocondrial. La importancia de la fusión mitocondrial en el desarrollo y la enfermedad podría ser una
consecuencia de esta función.
Las funciones esenciales del desarrollo. Las perturbaciones en la dinámica mitocondrial en el resultado de
defectos específicos de desarrollo. Los ratones que carecen de cualquiera de MFN1, MFN2 o OPA1 no
sobreviven más allá de mediados de la gestación. MFN2 tiene una función muy específica en el desarrollo
de la capa de células gigantes del trofoblasto de la placenta. Del mismo modo, MFN1 parece tener una
función de la placenta esencial.
Fisión mitocondrial es un proceso esencial. Gusanos que son deficientes en morir división mitocondrial
antes de la edad adulta. Un paciente recién nacido con una dominantnegative Drp1 alelo ha sido reportado.Este paciente falleció a aproximadamente 1 mes de edad y tenía una amplia gama de anomalías, incluyendo
el crecimiento de la cabeza reducido, aumento del ácido láctico y atrofia óptica. Los fibroblastos de este
paciente mostró mitocondrias alargadas y peroxisomas. No está claro cómo los defectos del desarrollo están
relacionadas con cambios en la forma organellar.
Distribución de las mitocondrias y el reclutamiento en las neuronas. Dada la importancia de la dinámica
de itochondrial en el mantenimiento de la bioenergética, estas dinámicas son probablemente un fenómeno
ubicuo que es importante para todas las células. Sin embargo, ciertas células, especialmente las neuronas,
parecen ser especialmente dependientes de su control adecuado. Esta dependencia de las neuronas,
probablemente se deriva de su demanda de energía de alta y la especial importancia de la distribución de las
mitocondrias adecuadas: las mitocondrias se concentran en varias regiones neuronales, incluyendo pre-y
post-sináptica sitios. Para lograr esta distribución no uniforme, las neuronas dependen en gran medida eltransporte activo de reclutar mitocondrias y otros orgánulos de las terminaciones nerviosas.
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 6/13
La correcta localización de las mitocondrias a los terminales del axón depende de la dinámica mitocondrial.
Neuronas que carecen de Milton, Miró o Drp1 mostrar defecto en el transporte mitocondrial y tienen
escasas mitocondrias en las terminales de los axones. Estos defectos de distribución conducen a una menor
capacidad para la transmisión sináptica. Parece probable que las mitocondrias que se localizan en las
sinapsis son fundamentalmente necesarios para conducir los procesos dependientes de ATP. Las sinapsis de
las neuronas que expresan mutantes Drp1 muestran falla en la movilización de la piscina de la vesícula de
reserva (un proceso ATPdependent), y los defectos en la transmisión sináptica puede ser rescatado por el
llenado experimental sinapsis con ATP. Además, la sinapsis-las mitocondrias localizadas ayuda a regular la
homeostasis del Ca2 +, aunque esta función parece ser crucial sólo durante la actividad sináptica intensa.Las sinapsis que carecen de Miró o Drp1 han elevado los niveles de Ca2 + en reposo, pero normal Ca2 +
dinámica se mantienen, salvo en la estimulación del nervio sostenido.
Tanto la fusión y la fisión mitocondrial afectan a la distribución de las mitocondrias en las dendritas. En las
neuronas del hipocampo, las mitocondrias se acumulan en las espinas dendríticas después de la
estimulación neuronal. La inhibición de la fisión mitocondrial provoca el alargamiento de las mitocondrias
y disminuye la abundancia de mitocondrias dendríticas y la densidad de las espinas dendríticas. Por el
contrario, la fisión aumentada facilita la movilización de las mitocondrias dendríticas y conduce a un
aumento de número de la columna vertebral. En el cerebelo, la distribución de las mitocondrias en los
procesos de las neuronas de Purkinje dendríticas es altamente dependiente de la fusión mitocondrial (ver
más abajo).
Quimiotaxis de linfocitos. Dinámica de la mitocondria parece ser importante para la redistribuciónadecuada mitocondrial en los linfocitos durante la quimiotaxis. Las mitocondrias se concentran en el borde
de fuga en las líneas celulares de linfocitos que migran en respuesta a los atrayentes químicos. La
modulación de la fusión o fisión mitocondrial afecta tanto a la redistribución de la mitocondria y la
migración celular. La fragmentación aumenta la redistribución de la mitocondria y la migración celular,
mientras que las condiciones que promueven la fusión tienen el efecto contrario. Por lo tanto, como en las
neuronas, la forma mitocondrial en los linfocitos pueden afectar el reclutamiento de las mitocondrias
celulares para las áreas locales.
Regulación de la apoptosis. En la apoptosis, varios cambios estructurales en las mitocondrias durante la
fase temprana de la muerte celular (Figura 6). Las mitocondrias se fragmentan debido a la actividad de
fisión mayor. En aproximadamente el mismo tiempo, la permeabilización de la membrana mitocondrial
externa (MOMP) provoca la liberación de los contenidos del espacio intermembrana, como citocromo cmitocondrial y la segunda derivada de activador de caspasas (SMAC) / Diablo, en el citoplasma. Debido a
que el citocromo c es preferentemente secuestrado en compartimentos crestas, se cree que la apertura de
crestas cruces es un paso fundamental para facilitar su liberación eficiente. Una vez en el citosol, el
citocromo c activa una cascada de caspasas que se propagan y ejecutar el programa de apoptosis. Estos tres
cambios estructurales - la fragmentación, y la remodelación de crestas MOMP - se producen en momentos
similares, pero su secuencia temporal y enlaces causales siguen siendo controvertidos.
La fragmentación mitocondrial de la apoptosis está asociada con cambios dinámicos en la localización
mitocondrial de varias proteínas, incluyendo BAX, BAK, MFN2, endophilin y Drp1 (Ref. 81). La
inhibición de la actividad mitocondrial de fisión bloques fragmentación, reduce la liberación del citocromo
c, y puede reducir o retrasar la muerte celular en función del sistema experimental. En Caenorhabditis
elegans y D. melanogaster, la interrupción de Drp1 reduce el número de muertes celulares. En variossistemas, parece que la fisión es importante para la muerte celular rápida y eficiente, a pesar de la apoptosis
puede ocurrir en ausencia de la fisión mitocondrial. Una cuestión importante a resolver en futuros estudios
es la forma en la fisión está relacionada con la permeabilización de las mitocondrias.
Sorprendentemente, la apoptosis BAX y BAK proteínas, que tienen bien establecidas las funciones pro-
apoptóticos de permeabilización de la membrana mitocondrial, también parecen regular la morfología
mitocondrial. BAX y BAK células doble knock-out han fragmentado las mitocondrias debido a la fusión
mitocondrial reducida, a pesar de la magnitud de este efecto depende del sistema experimental. Poco se
sabe acerca de cómo BAX y BAK median sus efectos en la morfología mitocondrial, pero BAX influencias
MFN2 distribución en la membrana mitocondrial externa y asociados BAK con MFN1 y MFN2.
En conjunto con MOMP, remodelación de las membranas crestas se requiere para la liberación rápida y
eficiente de citocromo c. La mayoría de citocromo c se localiza en los compartimentos crestas; OPA1
parece regular el diámetro de las uniones crestas y por lo tanto regula la liberación del citocromo c. Lasobreexpresión de OPA1 bloques de la liberación del citocromo c después de la inducción de apoptosis por
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 7/13
el mantenimiento de las uniones estrechas crestas. Drp1 también ha sido propuesto para desempeñar un
papel en la remodelación de crestas durante la apoptosis.
Papel en las enfermedades humanasVarias enfermedades son causadas por mutaciones en los genes que son esenciales para la dinámica de la
mitocondria (TABLA 1). Cada una de estas enfermedades causa la degeneración de los nervios específicos,
lo que refuerza la idea de que las neuronas son particularmente propensas a los defectos en la dinámica
mitocondrial.
OPA1 y autosómica dominante atrofia óptica. Mutaciones heterocigotas en OPA1 causa autosómica
dominante atrofia óptica (ADOA), la más común forma hereditaria de la neuropatía óptica. Esta enfermedadse caracteriza por la degeneración de las células ganglionares de la retina, los axones de las que forman el
nervio óptico. Más de 100 patógenos OPA1 mutaciones se han reportado, con la mayoría de los que ocurren
en el dominio GTPasa. La mitad de los mutantes codificar una proteína truncada debido a una mutación sin
sentido. A pocas mutaciones sin sentido eliminar casi toda la secuencia de codificación, lo que sugiere que
la haploinsuficiencia de OPA1 puede causar ADOA. Sigue siendo posible que otros, menos graves,
truncamientos podría tener la actividad dominante negativa.
Cómo estas mutaciones causan OPA1 los síntomas clínicos de ADOA Queda por aclarar. Las células no
neuronales de los pacientes con ADOA se han agregado, fragmentadas o mitocondrias normales, sin
embargo, porque los datos de sólo unos pocos pacientes se han reportado, no está claro si estos resultados
son la norma. Además, OPA1 mutaciones se han asociado con una reducción de la producción de ATP y la
reducción del contenido de ADN mitocondrial. Los defectos que se han documentado en tejido humano
ADOA enfermo no son tan severas como las observadas en las células experimentales en los que OPA1 seagota. Fibroblastos que son deficientes para OPA1 han fragmentado defectos mitocondria, en la respiración,
la estructura de crestas aberrante y una mayor susceptibilidad a la apoptosis.
Modelos de ratón de ADOA que contienen mutaciones OPA1 desarrollar las características de ADOA de
una manera dependiente de la edad. Ratones heterocigotos muestran una disminución progresiva en el
número de células ganglionares retinianas y las aberraciones de los axones en el nervio óptico. Los ratones
que son homocigotos para la mutación OPA1 morir en mitad de la gestación, lo cual es consistente con un
requisito esencial para la fusión mitocondrial durante el desarrollo embrionario.
MFN2 y 2A de Charcot-Marie-Tooth. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) la enfermedad, una
de las neuropatías hereditarias más comunes, es causada por mutaciones en al menos 30 genes diferentes.
Las personas afectadas tienen motor progresivo distal y sensoriales que se originan en los pies y manos
como consecuencia de la degeneración de los nervios periféricos de largo. Dependiendo del tipo de la CMT,
estas enfermedades son causadas por un defecto primario en las células de Schwann que mielinizar losnervios periféricos o por un defecto en las propias neuronas. CMT2A es un axonopatía que es causado por
este último tipo de defecto, y se ha asociado con> 40 mutaciones en MFN2. Casi todos estos alelos de
enfermedad contienen mutaciones sin sentido o corto, dentro del marco supresiones. La mayoría de las
mutaciones de racimo en o cerca de el dominio GTPasa, pero algunos también se producen en cada uno de
los dominios heptad repetir de MFN2. Además de la pérdida de la función nerviosa periférica, un subgrupo
de pacientes con CMT2A han atrofia óptica, lo que sugiere que OPA1 y MFN2 mutaciones pueden llevar a
la superposición de los resultados clínicos.
Debido a las dificultades en el estudio de tejido nervioso de los pacientes, los mecanismos patogénicos que
conducen a la degeneración de los nervios periféricos en CMT2A no se comprenden bien. Sólo un estudio
ha reportado defectos ultraestructurales en las mitocondrias de los nervios de los pacientes con CMT2A.
Mitocondrias en el nervio sural de dos pacientes mostraron aberraciones estructurales en sus membranasexternas e internas, junto con la inflamación que es sugestivo de disfunción mitocondrial. La agregación de
las mitocondrias también se observó. Curiosamente, los alelos de la agregación CMT2A causa MFN2
mitocondrial y posterior defectos en el transporte mitocondrial en las neuronas. Sin embargo, el fenotipo de
la agregación mitocondrial es dependiente de la sobreexpresión significativa, y por lo tanto su importancia
para la patogénesis de la enfermedad aún no se ha aclarado.
Varias cuestiones desconcertantes aún quedan por resolver sobre la genética molecular de CMT2A. ¿De qué
manera la mutación de una copia de MFN2 conducir a la enfermedad? ¿Por qué son las neuronas periféricas
a largo selectivamente afectados, dado que MFN2 es una proteína ampliamente expresada? Indicios de estos
problemas han llegado a partir del análisis de los alelos CMT2A en ratones. Muchos alelos CMT2A de
Mfn2 no son funcionales para la fusión cuando se expresa solo. Sin embargo, la actividad de fusión de estos
alelos no funcionales pueden ser eficazmente complementada por tipo salvaje MFN1 (pero no MFN2). Esta
complementación se debe a la capacidad de MFN1 y MFN2 para formar hetero-oligomeric complejos queson funcionales para la fusión. En un paciente con CMT2A, por lo tanto, las células que expresan MFN1
están protegidos de la pérdida bruta de la actividad de fusión. Por el contrario, las células con expresión
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 8/13
MFN1 poco o nada de sufrir una mayor pérdida relativa de la actividad de fusión. En parte, estas
propiedades de los alelos CMT2A podrían estar detrás de la pérdida selectiva de neuronas sensoriales y
motoras. De acuerdo con este modelo, MFN2 parece ser más alta expresión en el tejido nervioso central y
periférico de MFN1 (SAD y DCC, observaciones no publicadas). Incluso en los nervios periféricos, parece
que los defectos mitocondriales de fusión son parciales ya que sólo los nervios más largos se ven afectados.
Lo más probable, las dimensiones extremas de los nervios periféricos larga hacen más vulnerables a los
cambios en la dinámica de la mitocondria.
¿Cómo podrían las perturbaciones en la fusión mitocondrial conducen a la neurodegeneración? Pistas sobre
los mecanismos patogénicos han venido de la constatación de que los ratones que carecen de MFN2muestran la degeneración de las neuronas altamente específico de Purkinje en el cerebelo, lo que resulta en
ataxia cerebelosa. Las células de Purkinje son las neuronas eferentes único del cerebelo, y tienen forma
exquisita procesos dendríticos. Tanto las células de Purkinje en desarrollo y maduros que pierden MFN2 no
apoyan consecuencia dendríticas, en particular la de las espinas dendríticas, que son los sitios de las
conexiones sinápticas. En condiciones normales las células de Purkinje, abundante tubular mitocondria
residen en los procesos dendríticas. Por el contrario, las células de Purkinje mutantes se han fragmentado
las mitocondrias que no distribuyan de manera efectiva a lo largo de los procesos dendríticas. Además, las
células de Purkinje muestran una pérdida de la actividad respiratoria, probablemente debido a una
acumulación de mitocondrias que falta nucleoides ADNmt. Por lo tanto, la pérdida de fusión mitocondrial
en las neuronas de Purkinje perjudica la actividad respiratoria y localización mitocondrial.
GDAP1 y 4A de Charcot-Marie-Tooth. Otra forma de CMT se asocia a defectos en la dinámica de lamitocondria. Gangliósidos diferenciación inducida asociada a la proteína-1 (GDAP1) se encuentra mutado
en CMT4A, una de las pocas formas recesivas de la enfermedad de CMT. CMT4A tiene ambas
características desmielinizantes y axonales y, en consonancia con esta presentación clínica mixta, GDAP1
se expresa tanto en células de Schwann y las neuronas. GDAP1 es una proteína integral de membrana
externa que probablemente afecta a la división mitocondrial. Alelos de enfermedad o bien no localizar a la
mitocondria o defectos en la estimulación de la fisión mitocondrial cuando se sobreexpresa. Si GDAP1
alelos de enfermedad interrumpir la fisión mitocondrial normal, pueden causar defectos mitocondriales de
distribución similares a los que son inducidos por las mutaciones Drp1 discutido anteriormente.
PerspectivasEl estudio de la dinámica de la mitocondria ha experimentado grandes avances en los últimos años. Ahora
está claro que la dinámica de la mitocondria es importante para el estado funcional de las mitocondrias. Al permitir el intercambio de contenido entre las mitocondrias de fusión y la fisión evitar la acumulación de
mitocondrias defectuosas. Estos procesos opuestos también controlar la forma mitocondrial, que afecta a la
distribución de las mitocondrias, así como su participación en la apoptosis. Como resultado, la dinámica
mitocondrial es particularmente importante en las células y los tejidos que tienen una dependencia especial
sobre la función mitocondrial. Defectos en la dinámica mitocondrial puede manifestar en el desarrollo de
los mamíferos apoptosis, y la enfermedad. A medida que nuestro conocimiento de la dinámica mitocondrial
aumenta, podemos esperar para conocer su participación en otros procesos. El vínculo entre los defectos de
fusión mitocondrial, enfermedades neurodegenerativas, es particularmente intrigante. En estudios futuros,
los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a las enfermedades neurodegenerativas como ADOA y
CMT2A se espera que sea aún más diseccionado en modelos animales apropiados.
CrestasInvaginaciones de la membrana mitocondrial interna.
Nebenkern estructuraUna estructura citosólica, se encuentra en algunas espermátidas insecto, que es formado por la fusión de las
mitocondrias.
AnterógradaLa dirección desde el cuerpo celular hacia la periferia.
RetrógradoLa dirección de las regiones periféricas hacia el cuerpo celular.
Fosforilación oxidativa
Una vía bioquímica para la producción de ATP que se traduce en el consumo de oxígeno y se localiza en las crestasmitocondriales.
Espiral de la bobina
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 9/13
Un motivo estructural que está formado por secuencias de polipéptidos que contienen hidrofóbicas heptad repite.
DinaminaA GTPasa de gran tamaño que se cree que median en la escisión de vesículas en la endocitosis.
Potencial de membrana mitocondrialEl gradiente electroquímico que existe a través de la membrana mitocondrial interna.
ErgosterolUn compuesto esteroide que es un componente de las membranas de células de levadura y que podría tener un papel
similar al de colesterol en las membranas de células de mamíferos.
SNARE
(Soluble N-ethylmaleimidesensitive proteína de fusión (NSF), proteína de unión (SNAP) de los receptores). Un granα-helicoidalproteína que interviene en la fusión específica de vesículas con las membranas de destino.
F-box proteínaUna proteína que contiene un motivo de caja, un pequeño dominio que se utiliza para las interacciones proteína. El
más caracterizado de la caja unitaria proteínas son componentes de una ubiquitina ligasa E3, y ayuda en la degradación
de la proteína ubiquitina-dependiente mediante el reconocimiento de sustratos específicos.
β-barril proteínasUna proteína compuesta de una β-hoja que se enrolla en un cilindro. Uno de ellos mitocondrial β-barril proteínas es
VDAC (dependiente de la tensión canal de aniones), que forma un poro en la membrana externa.
KinesinUna proteína de los microtúbulos basado en el motor molecular que es lo más a menudo dirigido hacia el final, más de
los microtúbulos.
Dineína
Un motor molecular basada en microtúbulos que se dirige hacia el extremo negativo de los microtúbulos.EF-mano de dominioUna hélice-lazo-hélice de proteínas motivo que puede obligar a un ion Ca2 +.
Mitocondrial F1F0 ATP sintasaUna gran multisubunit enzima incrustado en las crestas mitocondriales que utiliza el gradiente de protones a través de
la membrana interna para sintetizar ATP.
El ADN mitocondrial(ADNmt). Un genoma circular (~ 16 kb en mamíferos), ubicado en la matriz mitocondrial que codifica 13 polipéptidos
de la cadena transportadora de electrones, 22 tARN y 2 rARN.
NucleoideUna masa compacta de ADN. El ADN mitocondrial se organiza en nucleoides, cada uno compuesto de varios genomas
mitocondrialesQuimiotaxisEl movimiento dirigido de células en respuesta a un estímulo químico.Permeabilización de la membrana mitocondrial externa (MOMP).La apertura de los poros en la membrana mitocondrial externa - un evento temprano en la apoptosis, que libera
factores apoptóticos del espacio intermembrana mitocondrial.
HaploinsuficienciaUn estado de genética en diploides en el que una única copia funcional de un gen es suficiente para mantener un
fenotipo normal.
Nervio suralA los nervios sensoriales que inervan la pantorrilla y el pie que normalmente se investigó por medio de biopsia para la
evaluación de las neuropatías periféricas.
Recuadro 1 | ¿Qué ocurre con los componentes mitocondrial después de la fusión?En las películas de time-lapse de la etiqueta de las mitocondrias en las células vivas, las mitocondrias se
observan a someterse a ciclos de fusión y fisión. Con cada caso de fusión, las mitocondrias se fusionan dos
en uno. Intuitivamente, la verdadera fusión se espera la participación de la membrana externa y la fusión de
la membrana interna, que también daría lugar a la mezcla de contenido de la matriz. De hecho, estas
expectativas se han confirmado experimentalmente. Eventos aparente fusión que se han visualizado en las
células puede ser confirmado mediante un ensayo de la fusión de células híbridas mitocondrial (ver figura).
En este ensayo, las mitocondrias en las dos líneas celulares diferentes son diferencialmente etiquetados con
mitocondrial, dirigida proteína verde fluorescente (GFP) y DsRed. Las líneas celulares son co-chapada en
cubreobjetos y se expone brevemente al glicol de polietileno, una sustancia química que induce a las células
adyacentes a fusionarse en híbridos de células. Después de un período de recuperación, los híbridos de
células son examinadas para la fusión mitocondrial. En los híbridos de células de las células normales, los
resultados de la fusión mitocondrial en las mitocondrias que llevan tanto las buenas prácticas agrarias y
DsRed (ver figura arriba). Las células que son defectuosos para los híbridos de la fusión de célulasmitocondriales forma distinta con el rojo y el verde las mitocondrias (ver figura abajo). Un ensayo
conceptual similar se puede realizar con las células de levadura por lo que permite cepas de levadura de la
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 10/13
etiqueta de cigotos compañero y la forma. Mediante el uso de la matriz de orientación fluoróforos, estos
ensayos muestran que los resultados de la fusión mitocondrial en la mezcla de contenido de la matriz. Por
otra parte, mediante el uso de marcadores mitocondriales que se localizan en las membranas externas o
internas, la fusión de las membranas individuales pueden ser demostrado experimentalmente, en
condiciones normales, la fusión de membranas externas e internas parecen estar estrechamente
sincronizados.
Una cuestión importante es lo que sucede con el ADN mitocondrial (ADNmt) después de la fusión. Cada
mitocondria contiene múltiples copias del genoma mitocondrial que se organizan en uno o más nucleoides.
Después de la fusión, estos nucleoides parecen ser móviles y, potencialmente, pueden interactuar unos conotros. En células de mamíferos, la recombinación del ADNmt se ha documentado, pero su extensión y su
importancia no está clara.
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 11/13
Figura1. Las mitocondrias como organelos dinámico.a |. fusión mitocondrial y el número de la fisión de control mitocondrial y el tamaño Con la fusión, dos mitocondrias
convertido en una mitocondria sola más grande, con continuas membranas interior y exterior. Por el contrario, una
mitocondria solo se puede dividir en dos distintas mitocondrias por la fisión b |. En los sistemas de mamíferos, las
mitocondrias se distribuyen por todo el citoplasma por transporte activo a lo largo de los microtúbulos y los filamentos
de actina. Distintos motores moleculares de transporte a la mitocondria en direcciones anterógrada o retrógrada c |.
Dinámica de la membrana interior. El diagrama indica las diferentes regiones de la membrana interna. Los paneles
inferiores muestran microscopía electrónica (EM) de dos tomografías mitocondrias en diferentes condiciones
metabólicas (membrana roja, exterior, membrana amarilla, frontera interior, de color verde, la membrana de crestas).
Organización crestas pueden variar ampliamente, a menudo en respuesta al estado bioenergético de la célula: una
"ortodoxa" morfología de crestas, crestas estrechas y con pocos cruces crestas crestas por compartimiento, se
encuentra en condiciones de ADP baja, mientras que un "condensado" la morfología, con grandes crestas y las uniones
de varias por compartimiento crestas, se encuentra en alta ADP conditions19. EM imágenes reproducidas con el
permiso de la referencia. 19 © (2006) Elsevier. CJ, crestas de unión, CM, crestas de membrana, de IBM, la membranade frontera interior, mensajería instantánea, la membrana interna, IMS, el espacio intermembrana, OM, la membrana
externa.
FIGURA 2 | fusión y fisión mitocondrial regulan la morfología.
Longitud mitocondrial, el tamaño y la conectividad son determinados por las tasas relativas de fusión y fisión
mitocondrial. En células de tipo salvaje (como se muestra en el panel central), en los túbulos mitocondrias forma de
longitud variable. Ante la falta de fusión mitocondrial (por ejemplo, en mitofusina (NMF)-nula células (como se
muestra en el panel izquierdo), que carecen de MFN1 y MFN2), sin oposición, los resultados de fisión en una
población de mitocondrias que son fragmentadas. Por el contrario, la disminución de la fisión en relación a la fusión
(por ejemplo, en células Drp1 K38A (que se muestra en el panel de la derecha), que tienen una forma dominante
negativa de dynamin relacionados con la proteína-1 (Drp1)) resultados en las mitocondrias alargadas y muy
interconectado. Barra de escala representa el 10 m.
FIGURA 3 | fusión mitocondrial.
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 12/13
a | la fusión mitocondrial está formado por la membrana externa (OM) de fusión seguido por la membrana interna
(IM) de la fusión. Normalmente, estos eventos ocurren de forma coordinada b |. Las proteínas dynamin relacionados
Fzo1 y Mgm1 son moléculas clave en la maquinaria de la levadura de fusión mitocondrial. Fzo1 es una proteína
integral de membrana externa con GTPasa y dominios heptad repetir que la cara del citoplasma. Todos los dominios
son necesarios para la actividad de fusión de Fzo1. Mgm1 está presente en la membrana interna, frente al espacio
intermembrana (IMS), y es procesado proteolíticamente por una proteasa romboidal. Tanto a largo (l-Mgm1) y corto
(s-Mgm1) las formas son necesarias para la fusión mitocondrial. Además de la fusión de la membrana interna, Mgm1se requiere para el mantenimiento de las estructuras de crestas. Ugo1 se une a la Fzo1 y Mgm1 y, probablemente, las
coordenadas de su función. Todos los componentes están codificadas por el ADN nuclear. Las proteínas mitofusina
MFN1 y MFN2 son los homólogos mamíferos de Fzo1; OPA1 es el homólogo de mamíferos de Mgm1. No homólogo
de mamíferos de Ugo1 ha sido identificado hasta el momento.
FIGURA 4 | fisión mitocondrial.
a | En la levadura de fisión mitocondrial es mediado por la proteína Dnm1 dynamin relacionados. Dnm1 citoplasma se localiza en
la membrana mitocondrial externa (OM), donde se oligomeriza en una estructura de anillo que se contrae y separa de lamitocondria. En este modelo, Dnm1 funciones de una manera análoga a la forma dinamina funciones en la endocitosis b |. Lalocalización de Dnm1 en la membrana mitocondrial externa es mediada por las proteínas y Fis1 adaptador Mdv1 y Caf4. Fis1 es
una proteína integral de membrana externa que interactúa con los extremos N de Mdv1 y Caf4. Ambos Mdv1 y Caf4 han C-
terminal de WD-40 repite que se unen Dnm1. Fis1 y Dnm1 tienen homólogos mamíferos (FIS1 y Drp1, respectivamente), pero noMdv1 o Caf4 homólogos han sido identificados hasta ahora. IM, la membrana interna.
FIGURA 5 | dinámica mitocondrial protege la función mitocondrial.
5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 13/13
a | En células de tipo salvaje, la gran mayoría de las mitocondrias son funcionales (en verde). En este esquema
simplificado, una mitocondria es representado como no funcionales (en naranja). Una de las varias posibles razones
para la disfunción es la falta de ADN mitocondrial (ADNmt) nucleoides (que se muestra como círculos negro). La
mitocondria disfuncional puede recuperar su función y del ADNmt por la fusión con una mitocondria vecinos. La
mitocondria fusionados experimenta la fisión, tanto con su hija mitocondrias nucleoides ADNmt de recepción. Cabe
señalar que la identidad de la hija mitocondrias son distintas de las mitocondrias de los padres, debido al intercambio
de contenidos y el hecho de que el punto de fisión es típicamente distinto del punto de fusión b |. Deficientes en la
fusión de células, las mitocondrias son fragmentados debido a la fisión en curso en la ausencia de la fusión. Las
mitocondrias que carecen de ADNmt se acumulan nucleoides porque no hay una vía de mitocondrias defectuosas para
recuperar el ADN mitocondrial. Deficiencia de la fusión de las células pueden mantener nucleoides ADNmt, peronucleoides como servir una masa mucho más pequeña mitocondrial.
FIGURA 6 | dinámica de la mitocondria durante la apoptosis.
En una etapa temprana de la apoptosis, tres cambios estructurales en las mitocondrias. La fragmentación se produce
como resultado de la mediación de fisión aumentó dynamin relacionados con la proteína-1 (Drp1) y la fisión-1
proteína mitocondrial (FIS1). Permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP, indica esboza trazos)
es inducida por el BAX pro-apoptóticos de la familia y los miembros BCL2-BAK. MOMP permite la liberación de
citocromo c (que se muestra como puntos rojos) y otras proteínas solubles del espacio intermembrana. Sin embargo,
la liberación de citocromo c es eficaz sólo si las uniones crestas se ensanchan para permitir el escape de la sala de
crestas. Las proteínas relacionadas con dinamina OPA1 Drp1 y han sido implicados en la remodelación de crestas.
TABLA 1 | Los trastornos asociados con perturbaciones mitocondria
Enfermedad La función mitocondrial Gene Descripción
CMT2A Fusión MFN2 Autosómica dominante, la neuropatía
periférica
ADOA Fusión OPA1 Autosómica dominante, atrofia óptica
(ADOA)
CMT4A La fisión? GDAP1 Autosómica recesiva, la neuropatía periférica
Sin nombre Fisión Drp1 Letalidad neonatal
CMT, de Charcot-Marie-Tooth; Drp1, dynamin relacionados con la proteína-1; GDAP1, gangliósidosdiferenciación inducida asociada a la proteína-1; MFN2, mitofusina-2; OPA1, atrofia óptica-1.