GENETICA2014

PARTE II: HERENCIATeorica 8: EPIGENÉTICA

…..“La genética clásica hoy nos queda corta…”

• La genetica clásica no puede explicar la totalidad de la diversidad fenotípica en una población.

• Los gemelos monocigóticos tienen idéntica secuencia de ADN, y presentan diferencias fenotípicas como susceptibilidad a enfermedades a mayor edad.

LA GENETICA SOLA NO ES SUFICIENTE…

Definición de Epigenética (Science 1987; Holland et al):

CAMBIO HEREDABLE EN LA EXPRESIÓN GÉNICA QUE NO SE DEBE A ALTERACIONES

EN LA SECUENCIA DE ADN.

?????

EPIGENÉTICA…

•Metilación de CGs

•Acetilación/desacetilacion de histonas

•Metilación de histonas

•microRNAs

ROL CRÍTICO EN LA EXPRESIÓN DE GENES

http://www.epigenome.org/

The Human Epigenome Consortium is a public/private collaboration that aims to identify and catalogue Methylation Variable Positions

(MVPs) in the human genome.

HUMAN EPI-GENOME PROJECT…

Human Chromosome Density Map of CpG Island

Metilación del ADN

ATTGCTTCGCGCGGCCGTCGCTCGATCGCGCGCGATGCTAGCTGATTCGTAGCTAGCTACGTATGCTCTCTAGCCTCadena Madre

ATTGCTTCGACCGGCCGTCGCTCGATCGCGCGCGATGCTAGCTGATTCGTAGCTAGCTAGCTATGCTCTCTAGCCTCadena

Hija

Replicación

Fase S del ciclo celular DNMT1

Metilación: Agregado de Grupos Metilos a Citosinas que preceden Guaninas

CH3

METILACION DE UN PROMOTOR = GEN SILENCIADO

Modificación de Histonas

•No son meras empaquetadoras del ADN•Cumplen su rol en la expresión de genes•La información epigenetica que contienen es:

•Acetilación de lysinas•Metilación de argininas y lysinas•Fosforilacion de serinas

CODIGO DE HISTONAS

ACETILACION ACTIVACION DE LA TRANSCRIPCIONMETILACION DEPENDE DE aa Y POSICION:

• K4 de H3= activacion• K9/K27 de H3= inactivacion

HATsHDACs HMTs

M

•1,2% del genoma

•Supresión de CpG, donde la Cmet es de-aminado a timina durante la evolución.

DI-NUCLEOTIDOS CpG…

•La mayoria esta distribuido en baja densidad en regiones repetitivas SIN genes. METILADAS

•Otra porcion se encuentra concentrados en islas CpG (500-2000pb)

•El 40% de regiones regulatorias de genes tienen islas CpG.

•Son genes que regulan : ciclo celular (p16,p15,Rb,p14), DNA repair (BRCA, mlh1,mgmt) adherencia celular e invasion (CDH1,CDH13) apoptosis (DAPK1),

respuesta hormonal (RarB2, ER, PR) Ras signalling (Rassf1a)

NO-METILADAS

•El unico caso de promotores metilados son genes IMPRINTADOS, el crX en mujeres para dosar la expresión

MBDsMBDs HDAC

MBDs

Por qué queda silenciado un gen cuyo promotor está metilado?

Esteller et al Carcinogenesis 2002

EXPRESIÓNDEL GEN

SILENCIAMIENTO DEL GEN5-metil-CitosinaCitosina

METILACIÓN

DESMETILACIÓN

Metilación del ADN

PROMOTOR

Regulacion epigenetica durante el desarrollo

HIPO E HIPER METILACION EN CÁNCER:

Esteller, M. The New England Journal of medicine, 2008

Inestabilidad de cromosomas, reactivacion de elementos transponibles, perdida de imprinting

Afecta genes involucrados en el ciclo celular, reparacion de ADN, interaccion celula-celula, apoptosis y angiogenesis

La regulación epigenética es un proceso REVERSIBLE

•LA METILACIÓN OCURRE EN LOS DINUCLEOTIDOS CpG EN AMBAS CADENAS.•SE MANTIENE LUEGO DE LA REPLICACIÓN (ES SEMICONSERVATIVA).•COMO REGLA GENERAL, LA MAYORÍA DE LOS SITIOS CpG ESTÁN METILADOS.•LA MAYORÍA ESTÁ EN REGIONES REPETITIVAS DE RETROTRANSPOSONES (EVOLUCIONÓ COMO MECANISMO DE DEFENSA PARA PREVENIR MOVILIZACIÓN)•LA MINORÍA DE LAS 5-METIL CITOSINAS ESTÁN EN GRUPITOS LLAMADOS “ISLAS CpG” EN LOS EXTREMOS 5’ DE GENES Y ESTÁN PROTEGIDOS CONTRA LA METILACIÓN.

•A MAYOR EDAD, MAYOR DESMETILACIÓN EN EL GENOMA GENERAL…..MAYOR PROB DE CANCER…•LA MALA NUTRICION LLEVA A PÉRDIDA DE METILACION

Genomic imprinting

•Tiene que ver con la expresión de genes según el origen parental.•Sólo ocurre en mamíferos•Se conocen 80 genes imprintados relacionados con el desarrollo•Pérdida de imprinting tiene que ver con enfermedades genéticas y cáncer

El imprinting es un proceso por el cual unos genes o grupos de genes son modificados diferencialmente según sean heredados del padre o de la madre, y ello implica que tengan una expresión diferencial. Algunos genes sólo se expresarán a partir del cromosoma 15 paterno y otros sólo a partir del cromosoma 15 materno.

Errores de imprintingPRADER WILLI:DEFECTO DE IMPRINTING EN PWS/AS LOCUS DEL CR15:

ERROR POR:•DELECION•DISOMIA UNIPARENTAL•ERROR DE IMPRINTING

SE PIERDE TRANSCRIPCION DE GENES PATERNOS

• Teoria de Mary Lyon: balancear dosis• “Compensacion de dosis”• En zigoto ambos X son activos.• Estadio 2-4 celulas:se inactiva Xpaterno• En marsupiales este se mantiene inactivo para

siempre

INACTIVACION DEL CROMOSOMA X

• En mamiferos se borra el imprinting paterno y al dia 6 (gastrula) hay una inactivacion al azar.

• A partir de aca hay un mantenimiento estable que da un mosaicismo.