Post on 05-Mar-2015
Hacia el control total del asma
Borja G Cosío
Hospital Son Dureta
Palma de MallorcaSon DuretaHospital Universitario
Problemática actual
• Guías
• Justificación científica
• La realidad
• El control total
• Estrategias
• Conclusiones
Tratamiento del asma.Aportación de las guías:
• El asma es una inflamación pulmonar crónica de tratamiento prolongado
• Su tratamiento tiene objetivos definidos y su meta es el control
• El tratamiento es escalonado, adaptado al carácter variable del asma
• Requiere de educación y participación activa del asmático
GINA, 2002
Global Initiative for Asthma (GINA): Objetivos del
tratamiento
• Mínimos síntomas crónicos, incluso nocturnos• Inexistencia de visitas a servicios de urgencias• Mínimo empleo de medicación de rescate• Realización de cualquier tipo de actividad y
ejercicio físico• Variación del Flujo Espiratorio Máximo < 20 %• Flujo Espiratorio Máximo normal o casi normal• Mínimos efectos adversos medicamentosos
‘El objetivo del tratamiento del asma ha de ser controlar la enfermedad’
Combinaciones en guías
tratamiento de mantenimiento
PersistenteGrave
PersistenteModerada
PersistenteLeve
Intermitente
AA2-CD inh
AA2-LD inh
ARLTvo
Esteroidesinh
Esteroides vo
a demanda
a demanda
a demanda
a demanda
<500 g/día
200-1.000 g/día
>1.000 g/día
añadir si control insuficienteajustando a
mínima dosis
alternativa en algunos casos a esteroides inh
añadir si dosis esteroides inh (>800 g/día)
añadir si control insuficiente
S=50-100 g/díaF=9-36 g/día
S=50-100 g/díaF=9-36 g/día
AA2-CD = agonista adrenérgico- corta duración (salbutamol ó terbutalina)AA2-LD = agonista adrenérgico- larga duración (S = salmeterol; F = formoterol)Esteroides inhalados: budesonida, beclometasona, fluticasona (a mitad de las dosis); Esteroides orales: prednisona, metilprednisolona, deflazacort ARLT = antagonista de los receptores de los leucotrienos (montelukast ó zafirlukast)
Arch Bronconeumol 2003;9(Supl5):1-42
Problemática actual
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INFLAMACIÓNINFLAMACIÓNINFLAMACIÓNINFLAMACIÓN
Mecanismos implicados en la definición de asma
Hiperreactividad Hiperreactividad bronquialbronquial
Factores de riesgoFactores de riesgo(de exacerbaciones)(de exacerbaciones)
SíntomasSíntomas
Obstrucción Obstrucción de la vía aereade la vía aerea
Factores de riesgo(para el desarrollo de asma)
Combinación esteroide + 2-adrenérgico
Beta-agonistBeta-agonistaass EsteroidesEsteroidesDisfunción Disfunción músculo lisomúsculo liso
Inflamación Inflamación via avia aéérearea
Síntomas \ Exacerbaciones
Activación céls. inflamatorias
Edema mucosaProliferación celularLesión epitelio Aumento membrana basal
BroncoconstricciónHiperreactividad bronquialHiperplasiaLiberación mediadores
inflamación
0
5
10
15
20
25
30
35
1 5 9 13 17 21
Weeks of treatment
BDP 200µg b.d. + Salmeterol 50µg b.d.
BDP 500µg b.d.
Greening et al: Lancet 1994
Añadir salmeterol vs aumentar dosis de corticoide inhalado en
asma leve-mod
Ch
ang
e in
PE
F (
L/m
in)
Combinacion de LABA + ICS disminuye la inflamación en la vía aérea
Sue-Chu et al 1999
Biopsia bronquial: número medio de células
Before treatment After 12 weeks
Mast cells
0
2
4
6
8
10
12
14
16
FP200 FP200+ SALM
FP500
Mast cells/mm2
p=0.04
FP500FP200+ SALM
CD4(+) T-cells
0
5
10
15
20
25
30
35
40
FP200
p<0.05
18 50CD4(+) cells/mm2
Combinacion de LABA + ICS: mayor inhibición de la liberación de eotaxina
0
500
1000
1500
2000
2500
Eo
taxi
n (
pg
/ml)
Control TNF FP SALM FP + SALM
Pang and Knox, 2000
0
20
40
60
80
100
120
Treatment
GM
-CS
F (
% o
f c
on
tro
l)
BL TNF Bud(10-8M) For(10-10M) F+B
Korn et al, 1999
Combinacion de LABA + ICS: disminuyen la liberación de GM-CSF por celulas epiteliales
de vías aéreas
0
20
40
60
80
100
120
-14 -12 -10 -8 -6 -4[FP], log M
Eo
sin
op
hil
apo
pto
sis
, (%
ma
xim
al)
FP
FP + salmeterol
Anenden et al, 1999
Salmeterol aumenta la apoptosis de eosinófilos inducida por Fluticasona
Razones
1. Eficacia clínica y funcional
2. Potenciación mutua receptores
3. Inhibición síntesis mediadores
4. Seguridad
5. Razones prácticas
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SÍNTOMASSÍNTOMASpacientes con asma últimos 7 días
PREFERENCIAS DEL TRATAMIENTOPREFERENCIAS DEL TRATAMIENTO
pacientes con correcto cumplimientoADHESIÓN AL TRATAMIENTOADHESIÓN AL TRATAMIENTO
Estudio RESPONSEentrevistas a 450 pacientes (España, Alemania,
UK)
67%67% 51%51%
“Preferiría tomar menos medicación” 68%68%
“Preferiría tener un solo inhalador para tratar mi asma” 61%61%
http://www.asthmainEuropa.com
ASTHMA INSIGHTS AND REALITY IN EUROPE
Los pacientes no reconocen la gravedad de sus síntomas
0
20
40
60
80
100
Grave Moderada Leve
Completa Buena
Nivel de control del asma(gravedad de los síntomas en las últimas 4 semanas)
Percepción del control por parte del paciente
Rabe et al Eur Respir J 2000
Un 50% de los pacientes con síntomas de asma grave persistente consideran que están bien o completamente controlados
% pacientes
Hospitalizaciones y visitas al S. de Urgencias en el último año
0 5 10 15 20 25
Visita médica noconcertada
Visita aurgencias
Hospitalización
0
10
20
30
40
50
60
Actividades sociales
Elección carrera
Hogar Costumbres
Activdadfísica
Sueño Deporte
Pacientes con dificultades (%)
AIRETM Asthma Insights and Reality in Europe (GB, F, D, NL, S, E, I)
El asma dificulta considerablemente las actividades cotidianas
Rabe et al. Eur Respir J, 2000
5349
43
37
3025
17
27
Absentismo escolar y laboral
Absentismo laboral
Absentismo escolar
% de pacientes60
0
50
40
20
30
10
Debido al asma en el pasado año
Rabe et al. Eur Respir J 2000;www.asthmainamerica.com;
Lai et al. JACI 2003;Adachi et al. Arerugi 2002;
Data on file
23
54
Europa Occ.JapónAsia Pacífico
EEUUEuropa Orient.
CUMPLIMIENTO DE LAS GUÍAS EN EUROPA
DIRECTRICES GINADIRECTRICES GINA
•No visitas a Urgencias
• Mínima necesidad de medicación de rescate
HALLAZGOS ESTUDIO AIRE HALLAZGOS ESTUDIO AIRE
• 46%46% presentó síntomas diarios y el 30%30% alteraciones del sueño una vez/semana
• 30%30% visitó el S. de urgencias o a su médico, en el último año
• Mínimos (ideal ninguno) síntomas crónicos, incluyendo síntomas nocturnos
•Episodios mínimo s (no frecuentes)
• Sin limitaciones de las actividades incluyendo el ejercicio
• 61%61% tuvo episodios graves.
• 63%63% precisó medicación de rescate en el mes previo
• 63%63% presentó limitación de las actividades, incluido el ejercicio.
• 17%17% de adultos y 43% de niños faltaron al trabajo / colegio
• Tener normal o cerca de lo normalidad la función respiratoria (variabilidad FEM < 20%)
• No se les había practicado una prueba de función pulmonar al 50 %50 % de los pacientes
Problemática actual
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‘Buen control’Dos o más de los criterios siguientes:
• 2 días por semana con síntomas >1
• Medicación de rescate 2 días por semana y en un máximo de 4 ocasiones (8 aplicaciones) a la semana
• FEM matutino 80% predicho cada día
Y todos los siguientes:
• Sin despertares nocturnos
• Sin exacerbaciones
• Ninguna visita a urgencias
• Sin efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento
‘ ‘ Control total’Control total’Todos los criterios siguientes:
• Sin síntomas diarios
• No uso de medicación de rescate
• FEM matutino 80 % predicho cada día
• Sin despertamientos nocturnos
• Sin exacerbaciones
• Ninguna visita a urgencias
• Sin efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento
En GOAL se realizó una evaluación mixta diaria del control del asma durante 8 semanas
Control total = todo durante al menos 7 de 8 semanas
Definición de semana de asma bien controlada (SABC)
• Una semana sin: Despertares nocturnos debidos al asma Exacerbaciones Sin cambios en el tratamiento del asma debido a efectos
adversos Y con al menos 2 de los puntos siguientes:
síntomas de asma (puntuación >1) en 2 días 2 días de uso de medicación de rescate (maximo 4
ocasiones/semana) PEF matutino 80% del teórico
Problemática actual
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Aproximaciones al control total
• Guías: GINA, GEMA
• Estudio GOAL Bateman et al AJRCCM 2004
• Estudio SUND
Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004
• Combinación pauta fija+rescate O‘Byrne et al. AJRCCM 2005
El estudio GOAL
• Estudio multicéntrico doble ciego de grupos paralelos, con distribución aleatoria y de un año de duración, en el cual, en adultos y adolescentes, se ha efectuado la comparación entre:
– salmeterol + propionato de fluticasona
– propionato de fluticasona • Dosis progresiva hasta lograr el Control total (o
hasta que se llega a la máxima dosis)• 326 centros de 44 países de los 5 continentes
Estructura del estudio GOAL
• Tres grupos de pacientes, según la dosis de corticoesteroide inhalado (CEI) empleada durante los seis meses anteriores al estudio:– Grupo1: sin tratamiento previo con CEI– Grupo 2: pequeñas dosis de CEI
(500 µg BDP diarios o equivalente)
– Grupo 3: dosis moderada de CEI(>500–1000 µg BDP diarios o equivalente)
Grupo 3
Grupos 1 y 2
Diseño del estudioPrednisolona oral
+SFC 50/500
Paso 3
SFC 50/500 or FP 500
Visita
Semana
SFC: salmeterol+ propionato fluticasona; FP: propionato fluticasona
1 2 3 4 5 6 7 8 9
- 4 0 4 12 24 36 52 56
Fase I
Fase II
Valoración del control en 8 semanas
Valoración del controlen 4 semanas
SFC 50/250 o FP 250
Paso 1
Paso 2
SFC 50/250 or FP 250
Paso 1
SFC 50/100or FP 100
SFC 50/500 o FP 500
Paso 2
Control Total durante la fase I y II
Patients (%) SFP Phase II
SFP Phase I
FP Phase II
FP Phase I
GOAL Study
44%*
29%*
50%*
16%
28%
40%
20
80
60
40
0Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
* P < 0.001
CONTROL TOTAL Efecto de añadir corticoides orales
20
80
0
60
40
Patients (%)
+6%
+5%
+5%
+11%
+10%
+6%
GOAL Study
Seretide and oral corticosteroids
SFP Phase IIFP Phase II
SFP Phase IFP Phase I
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
Asma Bien Controlado durante la fase I
20
80
0
69%**
51%**
71%*
33%
52%
65%
40
FP Phase I
Sal-FP Phase I
Patients (%)
* P = 0.039**P 0.001
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
GOAL Study
60
Tiempo en alcanzar Control Total
0 4
0.2
0.8
1.0
0
0.6
0.4
8 36 40 44 48 52
Probability of control
Time to first TOTAL CONTROL week
Patients previously on low-dose ICS
SFP
FP
Week 45Week 21
12 16 20 24 28 32
GOAL StudyP 0.001; Seretide vs FP (based on days)
Menor dosis de esteroide para alcanzar Control Total con Seretide
20
60
0
40
Patients (%) Seretide 500
Seretide 250
FP 500
FP 250
Seretide 100FP 100
GOAL Study
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
Frecuencia de exacerbaciones antes de entrar en el estudio
0.2
0.4
0.3
0.7
0
FP
SFPMean
exacerbation rate
per patient per year
0.1
0.3
0.6
0.5
0.4
0.5
0.6
0.7 0.7
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
GOAL Study
† Requiring oral steroids and/or antibiotics, or hospitalisationsdocumented in 12 months before study entry
Perseguir el Control Total reduce las exacerbaciones en todos los grupos
0.2
0.4
0.12
0.7
0
Mean exacerbation
rate per patient per
year
0.1
0.3
0.6
0.5
0.07
0.170.12
0.37
0.27
*
*
*
GOAL Study
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
FP
SFP
† Requiring either oral steroids or hospitalisation/emergency visit
*P 0.01
0.12
0.07
0.170.12
0.37
0.27
*
*
*
0.2
0.4
0.7
0
0.1
0.3
0.6
0.5
Perseguir el Control Total reduce las exacerbaciones en todos los grupos
Mean exacerbation
rate per patient per
year
GOAL Study
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
FP
SFP
Baseline
Baseline
*P 0.01
† Requiring oral steroids and/or antibiotics, or hospitalisationsdocumented in 12 months before study entry; Requiring either oral steroids or
hospitalisation/emergency visit
• Es posible alcanzar el CONTROL TOTAL del asma en el 40% de pacientes
• Perseguir el CONTROL TOTAL resulta en asma BIEN-CONTROLADO en otro 40% adicional de pacientes
• La Combinación SALMETEROL/FLUTICASONA es superior a CEI y alcanza el control
– en más pacientes
– en menor tiempo
– con menor dosis de CEI
– sin incremento de los efectos adversos
ESTUDIO GOAL: PUNTOS CLAVE
Dosis ajustable de mantenimiento con
Formoterol/Budesonida en comparación con una pauta
fija de
Salmeterol/Fluticasona en pacientes con asma
Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004
Meses - 0.5 0 1 4 7
Visita 1 2 3 4 5
Diseño del EstudioExtensión Periodo abierto(pauta fija y pauta flexible)
Periodo doble ciego (sólo pauta fija)
R
Salmeterol/Fluticasona Pauta Fija (DF) (250/50 g bid)
Forml/Bud Pauta Fija (DF) (160/4.5 g 2 inh bid)Run-in con tratamiento habitual
Form/Bud Pauta Fija
(DF) (160/4.5 g 2 inh bid)
Form/Bud Pauta Flexible (DAM) (160/4.5 g 2 inh bid) #
Form/Bud Pauta Flexible (DAM) (160/4.5 mg 1 inh bid) #
Incremento progresivo en SABC en todos los grupos
Porcentaje medio de pacientes con SABC
0
20
40
Semanas desde la aleatorización
10
30
50
60
70
-2 4 8 11 17 20 23 29 32
Salmeterol/Fluticasona DFFormoterol/Budesonida DF
Formoterol/Budesonida DAM
14 26 35
0
10
20
30
40
50
60
70
Sal/Flut
DF
Media en el porcentaje de SABC
For/Bud
DF
Aumento en el número medio de SABC durante el periodo abierto de 6 meses
en todos los grupos
Aumento en el número medio de SABC durante el periodo abierto de 6 meses
en todos los grupos
ns
P < 0.05 a
For/Bud
DAM
12.08.7 10.0
52.1
43.7 49.8
ns
Preinclusión
0
10
20
30
40
50
60
70
Salm/Flut
DF
Hospitalización/
visitas a urgencias
Ciclos de corticoides
orales
Número de exacerbaciones
For/Bud
DF
Reducción de las exacerbaciones severas con dosis ajustable For/BudReducción de las exacerbaciones
severas con dosis ajustable For/Bud
p= 0.018 a
p= 0.08
For/Bud
DAM
Combinacion Formoterol/Budesonida
como tratamiento de mantenimiento y de
rescate en asma
O‘Byrne et al. AJRCCM 2005
Reducción de las exacerbaciones severas
Reducción de los despertares nocturnos y
mejoría del PEF
CONCLUSIONES
• El asma es una enfermedad crónica• Precisa de un tratamiento, en principio
indefinido, para obtener un mejor control de la enfermedad
• Este control total se obtiene en mayor numero de pacientes con una combinacion de glucocorticoide inhalado y beta-agonistas de larga acción
• Existen nuevas estrategias terapéuticas que pueden mejorar el CONTROL del asma