IMMUNOTERAPIA: UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA

Dott.ssa Francesca Morgese

Clinica Oncologica Azienda Ospedaliero-Universitaria

Ospedali Riuniti di Ancona

AGENDA

Il sistema immunitario e i tumori (razionale e basi biologiche)

Agenti farmacologici

I fattori predittivi e i biomarker di risposta

Vantaggi e limiti

IMMUNOTERAPIA: UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA

TUMORE

Antigene

CELLULA DENDRIDICA

LINFOCITI T CD4+ (Th)

LINFOCITI T CD8+ (Tc)

LINFOCITI T REGOLATORI (Treg)

CELLULE MIELOIDI SOPPRESSORIE (MDSC)

Distruzione delle cellule tumorali

IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche

ELIMINAZIONE EQUILIBRIO ESCAPE

Fase sub-clinica Fase clinica

Crescita tumorale Risposta immunitaria

STIMOLAZIONE IMMUNITARIA CRONICA

MECCANISMI IMMUNOSOPPRESSIVI ATTIVATI DAL TUMORE

IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252264; Rosenberg SA. immunotherapy. Sci Transl Med 2012;4(127):127ps8; Schreiber RD, et al. Science 2011;331(6024):15651570

Azione sul Sistema

Immunitario dell’ospite e non

contro il tumore!

Azione indiretta

IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche

Tang. Ann Oncol 2018.

IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche

CATEGORIA FARMACO BERSAGLIO

Inibitori dei checkpoint immunologici

Ipilimumab

Pembrolizumab Nivolumab Pidilizumab MEDI0680

Atezolizumab Avelumab Durvalumab

AMP-224

Lirilumab

Indoximod

CTLA-4

PD-1

PD-L1

PD-L2

KIR

IDO

Attivatori delle proteine co-stimolatorie

Urelumab CD137

Altri farmaci BMS-986016

Bavituximab

CD223

Fosfatidilserina

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

Non istolesivo AVP Conservato in frigorifero (2-8 °C) Malattia autoimmune attiva cautela/ non permessa (ad esclusione di vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune che richiedono terapia ormonale sostitutiva) Trattamento con immunosoppressore sistemico nelle due settimane precedenti non permesso ad eccezione di: a) Corticosteroidi -prednisone o equivalenti ≤10mg/die) b) Steroidi inalatori o topici o terapia adrenergica sostitutiva-prednisone o

equivalente >10mg/die in assenza di malattia autoimmune attiva

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

Il Paziente non deve aver ricevuto nelle 4 settimane precedenti all'inizio della immuno-terapia una terapia a base di immunostimolante sistemico o vaccino a base di virus attenuato

IPILIMUMAB

DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 3 mg/Kg ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 90 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 SF

Anticorpo monoclonale (mAb) anti CTLA-4 interamente umano

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

PEMBROLIZUMAB

DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 2 mg/Kg ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile 200 mg totali Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: tachipirina 500 1 cp, clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF (prime somministrazione poi a discrezione medica)

Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-1

umanizzato

Melanoma, Polmone non microcitoma

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

NIVOLUMAB

DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 240 mg ogni 2 settimane oppure 480 mg ogni 4 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore) Premedicazione (facoltativa): clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF

Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-1

interamente umano

Melanoma

Rene Polmone non microcitoma Testa-collo

LH

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

2018

2018

ATEZOLIZUMAB

DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 1200 mg totali ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 60 minuti (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e fuori frigo al massimo per 8 ore) Premedicazione non prevista

Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-L1

interamente umano

Polmone non microcitoma

Urotelio

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

2018

AVELUMAB

Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro. DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 10 mg/Kg ogni 2 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% o 0,45% in 60 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e per un massimo di 8 ore fuori frigo) Premedicazione (raccomandata per le prime 4 somministrazioni poi facoltativa): antistaminico e paracetamolo

Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-L1 interamente umano

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici

2018

Ipilimumab >> Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab e Atezolizumab Tossicità immunorelata Corticosteroidi (non riducono efficacia!) Tossicità tardiva (settimane/mesi) Attenzione alle reazioni infusionali Gestione tossicità (norme generali): • Grado 1: terapia sintomatica • Grado 2: trattamento con steroide (prednisone 0,5-1 mg/Kg/die o

equivalente) entro 1 settimana dalla comparsa dei sintomi & sospensione dell’immunoterapia fino a regressione degli AE a un grado < 1

• Grado 3 e 4: trattamento con steroide ad alte dosi (metilprednisolone 1-2 mg/Kg/die o equivalente) alla comparsa dei sintomi & sospensione temporanea/permanente dell’immunoterapia

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità

Esami funzionalità tiroidea (TSH, fT3, fT4) Astenia!

Valutazione preliminare markers epatiti virali Esami funzionalità epatica (AST, ALT)

Diarrea!

Tosse, dispnea!

Fotofobia, dolore oculare, visione offuscata, secchezza oculare!

Lasciare antistaminici (os e topici) al bisogno

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità

IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità

IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta

IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta

IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta

IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta

NSCLC and Melanoma

IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta

SPECIFICITA’

Limitata tossicità

TERAPIA INTRINSECA

Potenziale applicazione in tutti i pazienti oncologici

MEMORIA «Guarigione»

Possibili effetti sulla sopravvivenza

IMMUNOTERAPIA: Vantaggi e limiti

Limiti

STRATEGIA DI CURA

SELEZIONE PAZIENTI

VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

(CRITERI RECIST)

Clinica

VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI SULLA

SOPRAVVIVENZA

COSTI

IMMUNOTERAPIA: Vantaggi e limiti

Grazie per l’attenzione