Infecciones producidas porenterobacterias productoras de

carbapenemasas (EPC): aspectos clínicos y repercusiones de un

broteJosé Ramón Paño Pardo

Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.Medicina Interna

Hospital Universitario La Paz27 de febrero 2014

ESQUEMA

• Características clínicas de las infecciones por EPC

• Tratamiento antibiótico de EPC

- Principios: evidencias disponibles

- Recomendaciones

• El clínico en un hospital con un brote de EPC

INFECCIONES PRODUCIDAS POR KP-OXA-48

KP = enterobacteria

• Hábitat natural: tracto gastrointestinal

• “Resistencia” al medio

• Invisibles

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

EPC = enterobacterias

• Hábitat natural: tracto gastrointestinal

• “Resistencia” al medio

ITUInf.

respiratoriaInf. Catéter ILQ

Infección nocosomial / relacionada con asistencia sanitaria

• Invisibles

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

• 71 pacientes consecutivos con cultivos “clínicos” positivos en 2011

• Descripción demográfica, comorbilidad así como fuente de infección y presentación clínica

J Antimicrob Chemother. 2013 ;68(1):89–96

Paño-Pardo JR J Antimicrob Chemother. 2013 ;68(1):89–96

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

• Número total de bacteriemias: 23 (37%)• Sepsis grave-shock séptico: 20 (32%)• Medicina/Cirugía/UCI/Otros: 53%/24%/23%• Nosocomial/RAS/Comunitario: 71%/29%

Akova M.Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect. 2012 May;18(5):439–48.

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

¿Quién? (Factores de riesgo)

InfecciónColonización

• Rectal• Respiratoria• Urinaria

Colonización Infección

• Compartir habitación con un paciente colonizado/infectado

• Estancia en UCI

• Prevalencia de EPC en la planta • Ventilación mecánica

• Estancia hospitalaria prolongada (oportunidades)

• Sondaje vesical

• Uso de antibióticos • Infección previa

• Manipulaciones/dispositivos

Estudio Tipo de carbapenemasa Nº Infecciones Mortalidad

Souli M. CID 2010 KPC2 19 (14 bacteriemia) 38%

Patel G. ICHE 2008 KPC2 99 (múltiples) 48%

Nguyen M. DMID 2010 KPC 48 (bacteriemia) 42%

Bratu S. Arch Int Med 2005 KPC2 58 (bacteriemia) 48%

Akova M. CMI 2012 KPC/VIM 234 (215 bacteriemia) 32%

Navarro C. CMI 2013 OXA48 41 (bacteriemia) 50%

Daikos G. AAC 2009 VIM1 67 (bacteriemia) 24%

Peleg Y. CID 2005 VIM4 12 (neumonía, sepsis) 42%

RyC (2005-2012) MBL/KPC 127 (múltiples) 22%

RyC (2005-2012) VIM1 29 (bacteriemia) 38%

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

Mortalidad

Tomada de Vicente Pintado (H. Ramón y Cajal)

Factores de riesgo Fuente

Edad Akova CMI 2012, Zarkotou CMI 2011

Gravedad de enfermedad subyacente Tumbarello CID 2012, Zarkotou CMI 2011

Neoplasia, TOS Mathers Transpl Infect Dis 2009

Ventilación mecánica Akova CMI 2012

Sepsis severa / Shock séptico Zavascki JAC 2006, Tumbarello CID 2012

Resistencia a carbapenemes (CMI>4) Daikos AAC 2009

Terapia antibiótica inapropiada Tumbarello CID 2012, Zarkotou CMI 2011

No erradicación microbiológica <1 sem Nguyen DMID 2010

Control del foco (beneficio) Nguyen DMID 2010, Patel ICHE 2008

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

Mortalidad

Tomada de Vicente Pintado (H. Ramón y Cajal)

Mortalidad

• 40 pacientes consecutivos con bacteriemia por EPC en hospital La Paz (2010-2012)

• Mortalidad 30 días 50%

Navarro C, et al. Clin Microbiol Infect 2013;19(2):E72–9

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

Borer A et al Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;(10):972–6.

• Estudio de casos y controles: - 32 bacteriemias CRKP / 32 controles apareados

• Mortalidad: CRKP 72% (23/32) / Controles 22% (7/32)

Mortalidad atribuible 50% (IC 95%; 15-3%-98-6%)

Mortalidad

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

Tratamiento antibiótico de EPC

EPC: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS

• Carbapenémicos: “última frontera”en el tratamiento de infecciones graves por enterobacterias

• Disponibilidad de carbapenem marca la diferencia entre poder o no poder tratar infecciones graves con ββββ-lactámicos

Penicilinas + inhibidores de BL

Cefalosporinas Monobactámicos

Carbapenemes

Penicilinas

Resistencia a ββββ-lactámicos

Antibiograma de Klebsiella pneumoniae

productora de carbapenemasa

Ampicilina R

Piperacilina R

Amoxicilina/Clavulánico R

Piperacilina/Tazobactam R

Cefalotina R

Cefuroxima R

Cefoxitina R

Cefotaxima R

Ceftazidima R

Cefepime R

Aztreonam R

Ertapenem R

Imipenem R

Meropenem R

Doripenem R

Cotrimoxazol R

Ciprofloxacino R

Gentamicina R

Tobramicina R

Amikacina S

Colistina S

Fosfomicina S

Tigeciclina S

Los genes que codifican estas enzimas están asociados con determinantes de resistencia a otros agentes no β-lactámicos: Multirresistencia

Carbapenemasa: OXA-48 + BLEEMECANISMO DE RESISTENCIA

3-5% R

12.5% R

48% R

33% R

CMI50=2; CMI90=16

Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias) productora de carbapenemasa

Amikacina S

Colistina S

Fosfomicina S

Tigeciclina S

3-5% R

12.5% R

48% R

33% R

Implicaciones terapéuticas

1) Disponibilidad de pocos antibióticos activos “in vitro”

2) Resultados subóptimos “in vivo”en inf graves ( mortalidad)

- Menor eficacia

- Mayor toxicidad

Era preantibiótica: Llega al hospital en fase preagónica

Cedida por Dr. J Hutchinson

Un tiempo después de 14 días de penicilina

Cedida por Dr. J Hutchinson

Implicaciones

• 40 pacientes consecutivos con bacteriemia por EPC en hospital La Paz (2010-2012)

• Mortalidad 30 días 50%

Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias) productora de carbapenemasa

Navarro C, et al. Clin Microbiol Infect 2013;19(2):E72–9

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias) productora de carbapenemasa

Actividad“in vitro”

Sinergia“in vitro”

Modelos PK/PD

“in vitro”

Modelos experim. animal

Estudiosclínicos

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

• La combinación entre sí de agentes activos (o inactivos) puede producir sinergia (1+1>2)

• Optimización PK-PD (dosificación) aumenta eficacia de diversos antimicrobianos

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

• Generan grado limitado de evidencia…pero es la máxima evidencia disponible

• Tipos de estudios clínicos

- NO Ensayos clínicos

- Series de casos

- Estudios observacionales prospectivos o retrospect.

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios ClínicosClin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

• Consulta Pubmed

• 34 estudios clínicos con datos clínicos, microbiológicos y terapéuticos como para plantear análisis

• 301 pacientes : 160 KPC y 141 MBL

• Tipo de infección: 244 bacteriemias; 32 neumonías

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

N=36

N=63

N=21

N=36N=14

N=72

N=56

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

• De acuerdo con estudios PK/PD, la probabilidad de éxito depende de la CMI a carbapenem

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

Sbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.

• Serie de casos de una UCI italiana

• 26 pacientes consecutivos

- 16 NAV (5 con hemocultivos +)

- 5 bacteriemias asociadas a catéter

- SOFA medio=9; SAPS II: 50

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

Sbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.

Regímenes antibióticos

• Núcleo de tratamiento: Tigeciclina 100 BID (25/26)

Resultados

• Éxitus: 2/26

• Curación: 24/26 (92%)

¿Menor mortalidad que la esperables en pacientes UCI colonizados-no infectados?

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Principios

• Combinaciones en infecciones graves

• Utilización de AB a dosis optimizadas (altas)- Búsqueda de dosis más altas tolerables en vez de dosis mínimas eficaces

• Antibióticos más frecuentemente disponibles:

- Aminoglucósidos

- Colistina

- Tigeciclina

- Fosfomicina

- ββββ-lactámicos: carbapenem, aztreonam*, Cefas 3ª**

* Sólo para MBL sin BLEE asociada** Sólo para OXA-48 sin BLEE asociada

- Si disponibles (raro): Quinolonas y TMP/SMX son buenas opciones terapéuticas

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Principios: Criterios de selección de AB

Prioridad elección (según foco)- Foco

- Actividad microbiológica (CMI)

- Perfil de toxicidad

Foco 1º 2º 3º 4º 5

Respiratorio Carbapenem Colistina Tigeciclina Fosfomicina Aminogluc

Abdominal Carbapenem Tigeciclina Colistina Fosfomicina Aminogluc

Urinario Aminogluc Fosfomicina Carbapeben Colistina Tigeciclina

Catéter Carbapenem Colistina Fosfomicina Aminogluc Tigeciclina

• Considerar ciprofloxacino y TMP/SMX si sensibles

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Principios: Criterios de selección de AB

P=0.02

P<0.01P<0.01

Referencia

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Infecciones graves: Recomendaciones

1º ¿Está disponible ββββ-lactámico?

¿MBL y aztreonam S (no BLEE)?Sí Aztreonam

+ 2º agenteNo

¿CMI a carbapenem (mero)?≤8 Carbapenem

(mero)+ 2º agente>8

Otros 2 agentes

- Foco

- Actividad Micro (CMI)

- Perfil de toxicidad aceptable

Respiratorio: Coli/Tige/Fosfo/Aminogluc

Abdominal: Tige/Coli/Fosfo/Aminogluc

Urinario: Aminogluc/Fosfo/Coli/Tige

Catéter: Coli/Fosfo/aminogluc/Tige

Prioridad elección (según foco)

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Infecciones graves: Recomendaciones

2º Tras tratamiento antibiótico inicial

a) Evaluar respuesta a antibiótico inicial

c) Individualizar duración según los 2 puntos anteriores y el origen de infección

b) Optimizar drenaje de abscesos/colecciones

¿El clínico en un hospital con un “brote”

de EPC?

Con frecuencia tienen que concurrir múltiples circunstancias

"Hunting the Nightmare Bacteria": Un (muy recomendable) documental sobre multirresistencia que te ayudará a comprender la magnitud del problema (Desde min 21:25)

Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703

Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703

Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703

Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703

Intervención israelí

• 2007: Guías Clínicas

- Aislamiento/cohorte con personal dedicado

• 2008: Implementación en hospitales de agudos

- Task Force CDC

- Registro diario de pacientes

- Verificación de medidas. Responsable: Dirección/Gerencia

• 2009: Vigilancia activa (Micro)

• 2009: Residencias y centros de larga estancia

El clínico en un hospital con un brote EPC

Vigilancia microbiológica activa

A) Basada en “plantas”• Especiales: UCI/Hematología

• Plantas con transmisión activa (x6s)

B) Basada en “pacientes”• “Contactos históricos”

0

50

100

150

200

250

Julio Agosto Septiembre Octubre

Pac

ien

tes

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

%P

osi

tivi

dad

Pacientes Cribados

Positivos OXA-48

% Positividad

1) Cribado al ingreso2) Cribado semanal

Julio-Agosto 2013•Muestras: 4035•Positivos: 140 (3.5%)•Ratio colonización:infección 5:1

El clínico en un hospital con un brote EPC

Refuerzo de las medidas de prevención de la transmisión

A) Precauciones universales

• Todo paciente puede ser EPC aunque no se conozca

B) Precauciones complementarias de contacto

• Universales plus (bata y guantes)

• Ubicación (habitación individual)

C) Limpieza• Verificación

D) Circuitos de profesionales

Intentar cambiar hábitos de conducta = envejecimiento prematuro

El clínico en un hospital con un brote EPC

Ubicación de pacientes

El clínico en un hospital con un brote EPC

Ubicación de pacientes

• Agrupación de pacientes en cohorte…

• …con personal específicamente dedicado

• y conlleva dificultades logísticas

¿El clínico en un hospital con un “brote”

de EPC?