Post on 03-Jun-2015
Material elaborado por Dra. PAULA ANDREA LOPEA ARIASResidente1 de PATOLOGIA Universidad del Cauca.
HISTORIA
John Hunter (1728-1793) es el primero en definir la inflamación como una respuesta del huésped a la agresion, más que como una enfermedad.
Rudolph Virchow, en 1858, le agrega a la descripción de Celsus la impotencia funcional a la vez que hace notables aportes en el conocimiento de la patología celular.
HISTORIA
Metchni Koff (1845-1916) describe la fagocitosis y Luis Pasteur (1822-1895), Paul Ehrlich (1845-1915) conjuntamente con Robert Koch (1843-1910) relacionan la inflamación con microorganismos infectantes e identifican factores humorales (anticuerpos). Además involucran la inmunidad y desarrollan técnicas de vacunación.
Henry Dale (1875-1968) desarrolla la teoría de los mediadores endógenos en la inflamación e identifica al primero (la histamina).
DEFINICION
Reacción compleja ante agentes físicos, químicos, biológicos.
Es la respuesta del tejido conectivo vascularizado a la agresión.
Diccionario medico: Estado complejo con fenómenos generales, diversamente definido, que en sustancia se reduce a la reacción del organismo contra un agente irritante o infectivo, y que se caracteriza esencialmente, desde los tiempos de Celsus, por los cuatro síntomas cardinales: rubor, tumor, calor y dolor, a los que Galeno añadió la functio laesa (el trastorno funcional)
SIGNOS CARDINALES:
Rubor Calor Tumor Dolor Perdida de la función
INFLAMACION AGUDA
Aumento del calibre vascular aumento del flujo sanguíneo
Cambios estructurales de microvasculatura que permiten a los leucocitos y proteínas plasmáticas dejar la circulación.
Emigración y activación leucocitaria en sitio de lesión.
ESTIMULOS PARA INFLAMACION AGUDA Infecciones y toxinas Necrosis tisular por isquemia,
trauma, lesión física, química (induce factor 1 alfa y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que aumenta permeabilidad vascular
Cuerpo extraño (lesión del tejido) Reacción inmune (reacción de
hipersensibilidad)
REACCION VASOS SANGUINEOS Cambios designados a maximizar el
movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes fuera de la circulación y dentro del lugar de lesión.
Exudado Transudado
DIFERENCIAS EXUDADO - TRANSUDADO
EXUDADO TRANSUDADO
ASPECTO TURBIO - VISCOSO CLARO - LIQUIDO
FIBRINOGENO CUAGULA (alto fibrinogeno)
NO CUAGULA
PROTEINAS MAYOR 20 g/l MENOR 20 g/l
GLUCOSA MENOR AL PLASMA IGUAL AL PLASMA
INFLAMACION se acompaña de proceso inflamatorio
No se acompaña de proceso inflamatorio
CELULARIDAD ALTO CONTENIDO CELULAR
ESCASA CELULARIDAD
DENSIDAD DENSIDAD MAYOR A 1.015
DENSIDAD MENOR A 1.015
CAMBIOS DE CALIBRE Y FLUJO VASCULAR: VASODILATACION
Aumento del flujo sanguíneo (Calor y Color)
Histamina – Oxido Nitrico AUMENTO DE PERMEABILIDAD ESTASIS (color) enlentecimiento del
flujo sanguíneo y acumulación de leucocitos en endotelio vascular.
PERMEABILDAD VASCULAR
REACCION LEUCOCITARIA
Fagocitosis (macrófagos – neutrofilos) Ingieren y matan la bacteria, eliminan
tejido necrótico y sustancia foráneas Producen factores de crecimiento que
permiten reparar Fuertemente activados, inducen lesión
celular, propagan inflamación y necrosis
RECLUTAMIENTO LEUCOCITARIO AL LUGAR DE LA LESION
Paso de leucocitos del lumen intravascular al tejido intersticial = EXTRAVASACION
En lumen: Marginación Rodamiento Adhesión al endotelio
Migración por endotelio y pared vascular
Migración en tejidos
ADHESION LEUCOCITARIA
Moléculas de adhesión leucocitaria
MOLECULA ENDOTELIAL
FUNCION PRINCIPAL
P- selectinas Rodamiento (neutrofilos , monocitos, linfocitosd T)
E – selectinas Rodamiento y adhesion (neutrofilos , monocitos, linfocitosd T
GlyCam 1 Rodamiento (neutrofilos , monocitos)
ICAM 1 Adhesion, transmigracion (neutrofilos , monocitos, linfocitos)
VCAM 1 Adhesion (eosinofilos, monocitos, linfocitos)
ACTIVACION LEUCOCITARIA
Microorganismos – productos de células necróticas – complejo Ag – Ac – citoquinas
inducen reacción leucocitaria (neutrofilos / monocitos – macrófagos) activación de leucocitos vías de señalización
aumento calcio citosolico y enzimas (proteína kinasa C – fosfolipasa A2)
RESPUESTA DE LEUCOCITOS ACTIVADOS
Producción de metabolitos del Acido araquidonico
Degranulacion y secreción de enzimas lisosomales
Secreción de citoquinas (amplifica y regula reacción inflamatoria)
Modulación de moléculas de adhesión leucocitaria
RECEPTORES DE SUPERFICIE
TLR (TOLL LIKE RECEPTOR) Activan leucocitos en respuesta a
microorganismos 10 clases Respuesta celular a lipopolisacaridos
bacterianos, proteoglicanos bacterianos y nucleotidos CpG sin metilar
El R. se asocia a kinasas para estimular producción de microbicidas y citoquinas
RECEPTOR PROTEINA G TRANSMEMBRANA
7 dominios transmembrana en neutrofilos y macrófagos
Permiten a los neutrofilos detectar y responder a proteínas bacterianas
Produce kimioquinas Induce migración de células de la
sangre al endotelio Produce sustancias microbicidas
RECEPTOR OPSONINAS
Opsonizacion Por medio de opsoninas (Anticuerpos
igG / complemento C3b/ lectinas plasmaticas)
Opsonizadas por medio de IgG especifica, que seran reconocidas por un R de alta afinidad (Fc gamma R1)
RECEPTOR DE CITOCINAS
Leucocitos expresan R para citoquinas en respuesta a microorganismos
IFN gamma, secretado por NK al reaccionar con microorganismos
Activación de antígenos de linfocitos T durante la respuesta inmune adaptativa
RESPUESTA LEUCOCITARIA
FAGOCITOSIS
Reconocimiento y adhesión de la partículas que va a ser ingerida por el leucocito
Englobamiento con formación de vacuola
Degradación del material ingerido
ENGLOBAMIENTO
Extensión citoplasmática (seudópodos) la rodea y la membrana plasmática la engloba para formar una vesícula (fagosoma)
El fagosoma se fusiona con gránulos lisosomales descarga contenido del granulo en el fagolisosoma y el espacio extracelular
DEGRADACION Y MUERTE
Los macrófagos y neutrofilos, posterior a su activación se acompañan de especies reactivas de oxigeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno derivadas del NO
ROS activacion NADPH oxidasa que oxida NADPH reduce O2 a anion superoxido
En neutrofilos, la oxidacion activa señales y acompaña fagocitosis
ROS producidos por lisosomas Anion superoxido peroxido de
hidrogeno mata microorganismo Los neutrofilos tienen granulos
azidofilos que contienen enzima mieloperoxidasa (MPO) bactericida
MECANISMO INDEPENDIENTE DE OXIGENO
GRANULOS LEUCOCITARIOS:
PROTEINA BACTERICIDA QUE AUMENTAN PERMEABILIDAD (BPI) Activacion fosfolipasas Degradacion fosfolipidica Aumento de permeabilidad de membrana
de microorganismo
LISOZIMA: hidroliza acido N – acetil glucosamina en glucopeptido bacteriano
LACTOFERRINA: proteína férrica presente en gránulos
PROTEINA BASICA MAYOR: de eosinofilos con actividad bactericida (citotoxico)
DEFENSINA: gránulos peptidicos ricos en arginina – citotoxico
ELASTASAS: gránulos neutrofilos
ACTIVACION DE MACROFAGOS
DEFECTOS FUNCION LEUCOCITARIA
Defectos de adhesión leucocitaria Defectos de función de fagolisosoma Defectos actividad microbicida
(NADPH oxidasa que genera superoxido)
TERMINACION RESPUESTA INFLAMATORIA 1. Mediadores con vida media corta
Degradados después de la liberación Liberados por pulsos ante un estimulo
2. Señales de terminación: Cambia producción de leucotrienos pro-
inflamatorios a lipoxinas antinflamatorias del AA
Inhibición FNT en macrófagos
Metabolismo del ACIDO ARAQUIDONICO:
MEDIADORES
Prostaglandinas Oxido Nítrico Histamina Serotonina C3a – C5a Bradiquininas Leucotrienos PAF
Sustancia P FNT , IL-1 Quimioquinas Enzimas
lisosomales de leucocitos
Especies reactivas de oxigeno
Oxido nítrico
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS Derivados de fosfolipidos Agregación plaquetaria con efectos
inflamatorios Elaborado por plaquetas, basofilos, mastocitos,
neutrofilos, macrófagos, células endoteliales Vasoconstricción – broncoconstriccion Aumenta adhesión leucocitaria al endotelio
(integrinas), quimiotaxis, degranulacion, oxidación
Permite síntesis de otros mediadores como eicosanoides.
ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO Liberación de radicales libres
Producción por activación de NADPH oxidasa
Principalmente anión suproxido, peroxido de hidrogeno, radical hidroxilo ( aumenta expresión kimioquinas (IL-8), citoquinas, moléculas de adhesión endotelial aumenta respuesta inflamatoria
Daño endotelial – lesión de otra célula – inactivación de antiproteasas
OXIDO NITRICO
Derivado célula endotelial, macrófagos, algunas neuronas
Vasodilatación – relajación vascular y de musculo liso
Actúa paracrinamente en célula diana por inducción de guanosisn monofosfato ciclico
Tres tipos: eROS – nROS – iROS Se activa por calcio citoplasmático
OXIDO NITRICO
Acción dual de la inflamación Promueve vasodilatación y relajación del
musculo liso Inhibe componentes celulares de la
respuesta inflamatoria Disminuye agregación y adhesión
plaquetaria Inhibe productos de inflamación de
mastocitos Inhibe reclutamiento leucocitario Microbicida
CITOQUINAS
Proteína Producida principalmente por
linfocitos y macrófagos y células epiteliales, endoteliales y del tejido conectivo
Modula función de otras células Respuesta inmune en inflamación
aguda y crónica
QUIMIOQUINAS
40 tipos Estimula reclutamiento leucocitario
en inflamación Controla la migración celular por
varios tejidos
FNT / IL-1
Citoquina inflamatoria Estimulado por endotoxinas,
productos microbianos, complejos inmunes, lesión física
Efecto sobre endotelio, leucocitos, fibroblastos
Regulan balance energético por movilización lipidica - proteica
MEDIADORES QUIMICOS Activados por productos microbianos o
por proteínas del huésped Inician su actividad biológica uniéndose
a un R especifico Mediador secundario Pueden actuar en 1 o varias células
diana o diferente efecto Vida media corta Potencialmente dañinos
AMINAS VASOACTIVAS
HISTAMINA: Mastocitos – basofilos – plaquetas Gránulos Dilatación de arteriolas y aumento
permeabilidad de venas Principal mediador en aumentar la
permeabilidad vascular, causando gaps venulares
En microcirculacion de une a R. H1 en células endoteliales.
SEROTONINA
Presente en plaquetas y células enterocromafines
La agregación plaquetaria y su liberación, estimulada por PAF, derivadas de mastocitos, durante reacciones mediadas por IgE
Plaquetas causan aumento de la permeabilidad vascular
SISTEMA DEL COMPLEMENTO 20 proteínas (C1 – C9) Defensa del sistema innato y adaptativo Activación del complemento
aumenta permeabilidad vascular – quimiotais y opsonizacion
Inactivas en el plasma, al activarse se vuelven enzimas proteoliticas (casacada enzimatica)
C3 mas abundante 3 vías
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Inflamación: C3a – C5a estimula
secreción de histamina por mastocitos, aumenta permeabilidad vascular y causa vasodilatación
Fagocitosis: C3b se une a la pared celular bacteriana, actúa como opsonina y promueve fagocitosis por neutrofilos y macrofagos
Lisis celular: deposito de MAC en células diana, permeables a iones y agua
C3a – C5a mas importantes mediadores inflamatorios
Enzima proteolítica presente en exudado inflamatorio (plasmina y enzimas lisosomias liberadas por neutrofilos)
Acción quimiotactica Inician reclutamiento de neutrofilos
KININAS
Permite amplificación autocatalitica Kalicreina con actividad quimiotactica Convierte C5 – C5a El factor VIIa induce formación de fibrina,
que activa sistema fibrinolitico Kalicreina convierte plasminogeno en
plasmina, que activa fx Hagerman, que amplifica la respuesta
ACTIVACION FACTOR DE HAGEMAN4 sistemas de respuesta inmune 1. Sistema kininas (k. vasoactivas) 2. Sistema coagulación (formación
de trombina) 3. Sistema fibrinolitico (induce
inflamación) 4. Sistema del complemento
(produce anafilotoxinas)
Activación Factor XII
ROL EN INFLAMACION MEDIADOR
Vasodilatación ProdtaglandinasOxido NítricoHistamina
Aumento permeabilidad vascular Histamina – serotoninaC3a – C5aBradiquininasLeucotrienos PAFSustancia P
QuimiotaxisReclutamiento leucocitario y activación
FNT , IL-1QuimioquinasC3a – C5aLeucotrienos B4
Fiebre IL-1 - FNTprostaglandinas
Dolor ProstaglandinasBradiquininas
Lesion tisular Enzimas lisosomales de leucocitosEspecies reactivas de oxigenoOxido nítrico
PROGRESION:
RESOLUCION COMPLETA
REEMPLAZO POR TEJIDO CONBECTIVO (FIBROSIS)
PROGRESION A INFLAMACION CRONICA
PATRON MORFOLOGICO
Dilatación vasos sanguíneos Enlentecimiento flujo sanguíneo Acumulación de leucocitos Acumulación líquidos en espacio
extravascular
INFLAMACION SEROSA
- Fluido derivado del plasma o de la secreción de células mesoteliales
- Acumulación de fluido en estas cavidades (efusión)
INFLAMACION FIBRINOIDE Aumento permeabilidad vascular Fibrinógeno pasa la barrera vascular La fibrina es formada y depositada en el
espacio extracelular Histológicamente la fibrina aparece como
una red eosinofilica o como un coágulo amorfo
Exudado fibrinoide se remueve por fibrinolisis y removidos por macrófagos
Si la fibrina no se remueve, pueden crecer fibroblastos y vasos sanguíneos
Convierte tejido fibrinoso en tejido cicatrizal
INFLAMACION SUPURATIVA
Exudado purulento, neutrofilos, necrosis licuefactiva, edema
ABSCESOS: región central con una masa de leucocitos, neutrofilos y células tisulares, con neutrofilos alrededor del foco necrótico, regiones de dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblastica.
Finalmente puede ser reemplazado por tejido conectivo.
ULCERAS
Defecto local Excavación de la superficie de un
órgano o tejido En etapas agudas hay infiltrado PMN En etapa crónica las márgenes y la
base de la ulcera desarrollan proliferación fibroblastica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas
INFLAMACION CRONICA
CAUSAS Infección persistente Enfermedad inflamatoria mediada
por inmunocomplejos Exposición prolongada a agentes
potencialmente tóxicos (endógenos – exógenos)
SE CARACTERIZAN POR
Infiltración con células mononucleares (macrófagos – linfocitos – células plasmáticas)
Destrucción de tejido por agentes ofensivos persistentes o células inflamatorias
Reemplazo de tejido dañado por tejido conectivo
Proliferación vasos sanguíneos (angiogenesis)
Fibrosis
MADURACION DE FAGOCITOS MONONUCLEARES
OTRAS CELULAS LINFOCITOS (interaccion con macrofagos,
producen moleculas de membrana coestimuladoras y citoquinas (IL 12)
CELULAS PLASMATICAS (activacion Linfocitos B y produccion de AC)
EOSINOFILOS (mediado por IgE – granulos con proteina basica mayor, toica para parasitos y causa lisis de celula epitelial
MASTOCITOS (distribuido en tejido conectivo – liberan histamina , PG
INFLAMACION GRANULOMATOSA Tipo de inflamación crónica
Encontrado en ciertas patologías
Reacciones inmunes implicadas en el desarrollo de granulomas
GRANULOMAS
Intento celular por contener un agente ofensivo difícil de erradicar
Activación de linfocitos T, seguida de la activación de macrófagos
Microscópicamente: agregación de macrófagos que se han transformado en células epitelioides, rodeados de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y ocasionalmente células plasmáticas
GRANULOMA
Granulomas antiguos tienden a formar un anillo de fibroblastos y tejido conectivo.
Células epitelioides confluyen para formar células gigantes (40 – 50um) en la periferia y a veces centrales
GRANULOMA DE CUERPO EXTRAÑO
GRANULOMA INMUNE
Inducen respuesta inmune celular Se produce cuando el agente ha sido
pobremente degradada o particulada Macrófagos engloban antígeno proteico y
presenta sus péptidos a linfocitos T específicos, causando su activación
Las células T responden produciendo citoquinas como IL-2 (activan otras células T)
INF gamma, que activan los macrófagos y las transforman en células epitelioides y célula multinuclear gigante