Inmunología especialInmunología especial

Inmunidad contra los tumores

Célula alterada o modificada que pudo escapar a los mecanismos normales de regulación de la división celular, proliferando de manera incontrolada y creando clones de células en crecimiento que con el tiempo formarán un tumor o neoplasia.

Qué es una célula tumoral?Qué es una célula tumoral?

Clasificación de los tumoresClasificación de los tumores

Tumor

Benigno Maligno

Origen hístico Metástasis

(carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas)

Causas de transformación malignaCausas de transformación maligna

Factores químicos

Factores físicos

Factores biológicos

Mutaciones

Oncogenes

Genes supresores de tumor

Cél. tumoral

Cél. normal

(-) (+)

Tumores malignosTumores malignos

Cambios en el ADN (mutagenos-carcinógenos)

Sustitución Reorganización

cromosomal Inserción Delección

Mutación

RecombiaciónRecombiación

Inmunobiología tumoralInmunobiología tumoral

Inmunovigilancia

Escape inmunológico

Antígenos tumoralesAntígenos tumorales

TSA’s: antígenos específicos de tumor (tumor-specific antigens)

Son únicos de células tumorales. Antígenos virales pueden ser expresados en tumores inducidos

por virus ( ej. Antígenos FOCMA en leucemia felina). Formas mutantes de antígenos propios específicas de tumor

(p53 mutada)

Antígenos tumoralesAntígenos tumoralesTAA’s: Antígenos asociados a tumor

(tumor-associated antigens) Se expresan en determinadas circunstancias en células

normales Antígenos oncofetales: antígeno carcinoembrionario (CEA

o CD66e); alfa-fetoproteína. Antígenos con distribución tisular restringida: ej. MAGE-1

(en células germinales testiculares y en tumores testiculares) Antígenos de diferenciación específico de tejido: ej. Melan

A (MART 1) en melanocitos y también en melanomas

Antígenos tumoralesAntígenos tumorales

Transformación maligna Transformación maligna

Antígenos nuevos idénticos Antígenos nuevos diferentes

Virus oncógenoSustancia química

carcinógena

Respuesta inmunitaria frente a los tumores

Célula tumoral

Macrófagos Anticuerpos

Linfocitos T citotóxicos

Célula NK

Respuesta inmunitaria contra los tumoresRespuesta inmunitaria contra los tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores

Células NK: Reconocimiento y destrucción de células tumorales que no

expresan o que apenas expresan CMH de clase I. Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC) Producción de IFN-gamma Activación de macrófagos.

Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores

Célula NKCélula NK

Perforinas y citocinasPerforinas y citocinas CD 95CD 95

FNT-alfaFNT-alfa

FNT-beta FNT-beta

FragmentinaFragmentina

Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores

Anticuerpos: La opsonización de los tumores Activación de la citotoxicidad celular mediada por

anticuerpos (ADCC) Activación del complementoMacrófagos: Liberación de factores tumoricidas (arginasa y

metabolitos reactivos del oxígeno) FNT-alfa

Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores

Presentar baja inmunogenicidad: Por carecer de péptidos antigénicos que se unan al

CMH clase I Por no expresar moléculas del CMH clase I ó

expresión de moléculas aberrantes Por carecer de moléculas coestimuladoras (ej.

CD80) Por no expresar moléculas de adhesión.

Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores

Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores

Por modulación antigénica: Desaparición del antígeno tumoral de la

superficie en presencia de anticuerpos y secreción de mucinas.

Por supresión de la respuesta inmunitaria por

citoquinas inmunosupresoras, FCT-beta suprime la acción de los Linfocitos CD4+Th1, prostaglandinas, etc.

Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores

Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores

Otros mecanismos:Otros mecanismos:

Inducción de apoptosis de linfocitos T activados: Galectína 1(Efecto Inmunosupresor). Inhibición de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos

Anticuerpos bloqueadores

Antígenos de saturación de receptores de LTcitotóxico

Inmunoedición tumoral: eliminación, equilibrio, escape

Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer

C élu las LAK

C elu lar

Inespecífica

C élu las T IL

C elu lar

Anticuerpos m onoclonales

H um oral

Específica

Pasiva

Inm unoterapia

Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer

BC G C itoquinas

Inespecífica

Antígenos tum ora les

C élu las tum ora les enteras

1a G eneración

C élu las m odificadas geneticam ente

Vacunas de AD N

2a G eneración

Vacunas

Específica

Activa

Inm unoterapia

Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer

Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia celular adoptiva

Linfocitos

Administración IL 2

al paciente

LAK

Incubar 4 - 7 días

Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer

TIL Obtención quirúrgica de un nódulo

canceroso

IL 2

Linfocito T

Tumor

+IL-2

50-100 veces mas eficaz que cél. LAK

No requiere administrar altas dosis de IL-2

Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer

Anticuerpos monoclonales

Ag superficialEndocitosis del Ag-AcLiberación intracelular de la toxina

Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer

Inmunoterapia activa Inmunoterapia activa inespecífica

-BCG (Mycobacterium Bovis), sistémica o intratumoral.

-Propionibacterium acnes, Levamisol

-Citoquinas (IFN-alfa, IL-2, FNT-alfa)

Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer

Inmunoterapia activa específica.

Vacunas de células enteras Vacunas proteicas (Ej. Leucemia felina, Enf. de

Marek). Vacunas de ADN Vacunas de células dendríticas

Rechazo a injertosRechazo a injertos

Tipos de injertosTipos de injertos

Autoinjerto

Isoinjerto

Aloinjerto

Xenoinjerto

Rechazo de Primer Grado

Respuesta primaria

Rechazo de Segundo Grado

Respuesta secundaria

Memoria y especificidad

MECANISMO DE RECHAZOMECANISMO DE RECHAZO

• Moléculas del CMH clase I: LTCD8+

• Moléculas del CMH clase II: - Estimulación de LTCD4+ (IL2)

• Antígenos menores de histocompatibilidad

HIPERAGUDO

• Minutos a horas.

• Reacción de Ac preformados (transfusiones /injertos/preñeces)

• Complemento -> Activación plaquetas -> Trombosis

-> Edema -> Hemorragias-> Isquemia Necrosis fibrinoide

Rechazo (clasificación clínica)

Rechazo (clasificación clínica)

AGUDO

•Desarrollo: días (hasta 10-14 días)•Rechazo vascular y celular•Ac, LT CD8+ y CD4+•HMC•Necrosis del parénquima e infiltración por LT y Macrófagos•Pérdida de función progresiva del órgano•Tratamiento posible

CRÓNICOCRÓNICODesarrollo: mesesEtiología no bien definidaLesiones proliferativo-inflamatorias arterialesEngrosamiento MBFibrosis intersticialTratamiento ineficaz

Rechazo (clasificación clínica)

Pruebas de Histocompatibilidad

Prueba de linfocitotoxicidad

Reacción de Leucocitos Mixta

Genotipificación del CMH I y II

Prolongación de la vida del injerto

•Corticosteroides: lisis selectiva de LT, bloquean trascripción de genes para citoquinas en Macrófagos.

•Azatioprina – Mercaptopurina: lisis de LT e inh. De leucocitos. •Clorambucil - Ciclofosfamida•Citotóxicos•Alquilantes - Rayos X - AcM•Ciclosporina•Irradiación Linfocitaria Total