Post on 13-Apr-2017
Inmunoterapia en Alergia a Alimentos: ¿realidad o utopía?
Dr. Martín BozzolaSección de Alergia Pediátrica
Hospital Británico de Buenos Aires
Novedades en la prevención y tratamiento de las enfermedades alérgicas
37º CONGRESO ARGENTINO DE PEDIATRÍA29 de septiembre al 2 de octubre de 2015
Historia Natural de la APLV en Argentina
Inicio
Resolución
No Resolución
106 Pacientes50 masculinos56 femeninos
5,36 m IgE Dep5,39 m No IgE Dep
IgE MediadasN=55
No IgE MediadasN=51
21,2 m
25,6 m
Anafilaxia OR: 8Masculino OR: 1.78
≈ 85%
ANAFILAXIA15%
Inician a los 4 m
DESENCADENANTES
Bozzola, CM, et al, 2015
Prevención Terciaria
Situación Actual de la Alergia Alimentaria
• Prevalencia de alergia alimentaria• Tendencia a la persistencia• Complicaciones de la evitación • Posibilidad de reacciones generalizadas y
sistémicas• Trastornos en rutinas nutricionales y sociales• Búsqueda de terapias seguras y efectivas
Opciones Terapéuticas Actuales
• Riesgos importantes por seguir con evitación– Reacciones generalizadas y graves
• Desensibilización– Agotamiento de respuesta– No constituye un tratamiento definitivo
• Tolerancia– Inducción de aparición de Th reguladores– Anergia y/o deleción de clones reactivos específicos
Mecanismos Potenciales de la Inmunoterapia
J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1880–1886.
Mecanismos Posibles No respuesta inmunológica
Transitoria: Requiere de una exposición continua al alergeno para mantener el efecto
DESENSIBILIZACIÓN
Permanente: El efecto se mantiene más allá del consumo regular o esporádico del alimento
TOLERANCIA
Estudios Recientes
J Clin Invest. 2014 May 1; 124(5): 1880–1886.
Estado Actual de la Investigación
Inmunoterapia con alimentos
• Selección del paciente– Edad del paciente– IgE dependiente– Anafilaxia
• Vía de administración– ITSC– ITO– Percutánea
• Selección del protocolo– Rush– Incrementos lentos
progresivos• Inclusión de
inmunomoduladores– Omalizumab– Interferón gamma
Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31
ObjetivosAl menos que el paciente logre consumir una mínima porción sin riesgos
Vías de Administración Epicutánea
Muy segura Costosa Requiere confirmación
Subcutánea Altísimos riesgos Se desaconseja
Sublingual Solo posible con pequeñas cantidades Evita el paso gástrico Aprovecha a las CD generadoras de tolerancia
Oral Volúmenes grandes
Inmunoterapia con Alimentos
Nowak-Wergrzyn, Clin Exp Allergy 2014;45:368
Estudios más importantes de ITO con leche de vaca
Estudio Dosis final N Edad (años) Duración FI/FM Resultado Cambios inmunológicos
Efectos secundarios
Patriarca y cols 2003 120 ml/Controles 29/16 3-55 FI 4-6 m 19/29 (64%) DT Tras 18 m:↓IgE,
↑IgG4 51% RL
Meglio y cols 2004 200 ml 21 5-10 FI 180 d
15/21 (71,4%) TT, 3/21 TP. A los 4 a 8 m =
Tras 6 m: ↓SPT, IgE=
13/21 (61,9%) 3/21 (14,3%) RM
Staden 2007 RCT 250 ml/Controles 25/20 <1-12 FI 70 d a 12 m FM 9 m 9/25 (36%) TT ↓ IgE 21/25 RL
Longo y cols 2008 RCT 150 ml/Controles 30/30 5-17 FI 12 m (rush 10
días)27/30 (90%) 11 DT, 16 DP ↓ IgE 30/30 RL,
14/30 RM
Skripak y cols 2008 RCT, DCPC
2540-8140 mg/Controles 13/7 6-17 FI 8-16 s FM 13 s
a 6-8 m 12/13 (92%) DT ↑ IgG4, IgE= 45,4% RL, 2/13 (15%) RS
Martorell y cols 2011 RCT 200 ml/Controles 30/30 2-3 FI 17 s FM 12 m 27/30 (90%) DT ↓ IgE ↓ SPT 67% SC, 9% GI,
50% SR, 37% SA
Keet y cols 2012 RT
Comb. SL (7 mg), SL/ITO (1 g), SL/ITO (2 g)
10/10/10 6-17 SL 58 s,SL/ ITO 76 s
SL 1 (10%) SL/ITO 1g (30%), 2 g (50%) DT
↑ IgG4 en todos, ↓IgE en ITO
SL (29%), ITO (23%) más severas en ITO
Pajno y cols 2013 RCT, DCPC 200 ml/Controles 15/15 4-13 FI 4 m FM 12 m 10/15 (76%) DT ↑ IgG4, IgE= 5/15 (33%)
M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015.MOIT Cochrane Library 2012. Nowak-Wegrzyn, Clin Exp Allergy 2015. WAO Journal 2014.Gentileza Dra. ME Gervasoni
ITO Leche de Vaca (todos los niños)
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane LibraryBrozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363
ITO leche de vaca > 4 años
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane LibraryBrozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363
ITO leche de vaca - sin anafilaxia
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane LibraryBrozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363
ITO leche de vaca – desensibilización parcial
Yeung Joanne P, et al. 2013 No.8 Cochrane LibraryBrozek JL et al. Clin Exp Allergy 2012;42:363
Inmunoterapia según tolerancia previa
Martorell Catalayud. J Invest Allergol Clin Immunol 2014;24:298
Experiencia ITO Leche - HBAlimento Diagnóstico Edad Tolerancia Reacciones Alcanza 200 ml
1 Leche Urticaria 4 Perdida No Si
2 Leche Anafilaxia 5 Completa No Si
3 Leche Asma 6 Perdida Si Si
4 Leche Anafilaxia 6 Completa Si Si
5 Leche Anafilaxia 5 Perdida Si Si
6 Leche Anafilaxia 5 Completa Si Si
7 Leche Anafilaxia 4 Completa Si Si
8 Leche Anafilaxia 5 Completa No Si
9 Leche Asma 6 Completa No Si
10 Leche Anafilaxia 6 Parcial No No
11 Leche Anafilaxia 6 Perdida Si Si
12 Leche Urticaria 4 Completa Si Si
13 Leche Anafilaxia 3 Completa Si Si
14 Leche Anafilaxia 7 Completa No Si
15 Leche Urticaria 9 Completa No Si
16 Leche Asma 4 Completa No Si
17 Leche Urticaria 4 Completa No Si
Resultados Resumidos
Variable ResultadosTotal de Pacientes 17Edad Promedio 5 añosDiagnósticoUrticariaAsmaAnafilaxia
4 pacientes3 pacientes
10 pacientes
Alcanzan los 200 ml 15/17 pacientesReacciones Intratratamiento 9/17 pacientesTolerancia:CompletaParcialPerdida
12/17 pacientes1/17 pacientes4/17 pacientes
ITO con huevo
• Segura en pacientes sin anafilaxia• Objetivo 300 mg/día protegen contra ingesta
accidental (OF: 2000 mg en 10 meses)• Según IgE específica de 2 Ku/l se puede realizar– < 2 KU/l desencadenante para ver tolerancia– 2 KU/l esquema de incremento hasta 3600 mg/día
• Disminución significativa de IgE específica e incremento de IgG4
• Incremento no significativo de IL-10 y TGF-beta
Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31Burks AW, et al. N Engl J Med 2012;367:233-143
Estudios más relevantes de ITO con huevo
Estudio Dosis final N Edad (años) Duración FI/FM Resultado Cambios inmunológicos
Efectos secundarios
Patriarca y cols 2003 6 g/Controles 15/16 3-55 FI 4-6 m 64% DT Tras 18 m:↓IgE,
↑IgG4 51% RLBuchanan y cols 2007 300 mg 7 1-7 FI 4-16 s FM 24 m 4/7 DT, 2/4
(29%) TT ↑ IgG4, IgE= 7/7 RL
Staden 2007 RCT
2,8 g prot de huevo/Controles
25/20 <1-12 FI 70 d a 12 m FM 9 m
9/25 (36%) TT ↓ IgE 21/25 RL
Burks y cols 2012 RCT, DCPC
2 g clara sólida/Controles
40/15 5-11 FI 10 m FM 22 m30/40 (75%) DT, 11/40 (28%) TT
↑ IgG4, ↓ SPT 75% RL
Caminiti y cols 2015 RCT, DCPC
3,7 g clara de huevo 17/14 FI 4 m 16/17 DT,
29% TT RL GI
M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015. Nowak-Wegrzyn, Clin Exp Allergy 2015. WAO Journal 2014.
Gentileza Dra. ME Gervasoni
Inmunoterapia con maní
ITO con maní
• Hasta 2009 los reportes han sido aislados• Es una hipersensibilidad que tiende a persistir• En algunos estudios se busca una dosis de mantenimiento
de 300 - 800 mg por 4 a 22 meses• Desencadenante: 27/29 toleraron 3-9 g (16 maníes)• Disminución de IgE específica y aumento de IgG4• Incremento de IL-10, IL-5, IFN-g, TNF-a en 6-12 m• Aumento de T-reguladores FoxP3• Efectos adversos relacionados con Intercurrencias,
ejercicio, estómago vacío, asma no controlada
Mousallem T, et al. Clin Exp Immunol 2011; 167:26-31
Estudios más destacados de ITO con maní
Estudio Dosis final N Edad (años)
Duración FI/FM Resultado
Cambios inmunológico
s
Efectos secundari
osJones y cols 2009
300 mg proteína de maní
7 1-7 FI 4-16 s FM 24 m 4/7, 2/4 DT (29%) ↑ IgG4, IgE= 7/7 RL
Blumchen y cols 2010
125-500 mg proteína de maní
23 3-14 FI rush 1 s, FM 8 s 14/23 (60%) DT ↑ IgG4, IgE = FI 7,9%, FM 2,6% RL
Varshney y cols 2011 RCT DCPC
4000 mg proteína de maní
19/9 1-16 48 s 16/19 (84%) DT ↑IgG4, ↓IL-5 e IL-13, ↓SPT, IgE =
FI 9/19 (47%) AE 2 con adren. FM 1,2% AE sin adren
Vickery y cols 2013
4000 mg proteína de maní
24 1-16 FI 8 m FM 5 años 12/24 (50%) TT, 12/24 (50%) TP
IgG4 =, ↓ SPT, ↓IgE Ara h1 &Ara h2
1° estudio de falta de rta luego de 1 mes
Anagnostou y cols 2014 RCT
800 mg proteína de maní
49/50 7-16 FI 2 s FM 24 s 84-91% DT. T no def ↓ SPT 81% RL, 1%RM
M A Guzmán M. y cols. Alergia e intolerancia alimentaria 2015. Nowak-Wegrzyn, Clin Ex Allergy 2015. WAO Journal 2014.
Gentileza Dra. ME Gervasoni
Inmunoterapia en Maní
• Suprime la actividad de células efectoras, aunque a veces transitoriamente
• Existen mecanismos que verían entre individuos y no se correlacionan con los resultados
• Quizás sea la explicación de la supresión transitoria
Prevención Primaria en Maní
• Uso precoz de maní (4-11 meses)• Con o sin sensibilización• Compararon con la simple evitación• Desarrollo– 13% en los que evitaron– 1.9% en el grupo activo
• Abre una puerta hacia la prevención primaria
LEAP Study. NEJM 2015;372:803-13
Gentileza Dra. ME Gervasoni
GUÍA DE AA Y ANAFILAXIA DE EAACI
• La IT específica con alimentos es un tratamiento inmunomodulador prometedor, pero está asociada a riesgo de reacciones como la anafilaxia.
• No se recomienda como uso clínico de rutina.• Nivel de Evidencia III, Grado de
recomendación C.
Muraro A et al. Allergy 2014.Gentileza Dra. ME Gervasoni
Conclusiones• Conocimiento de la historia natural de la alergia alimentaria
es esencial para elegir la mejor estrategia terapéutica• No esxiten mayores evidencias de aplicabilidad de prevención
primaria en alergia alimentaria (solo hipoalergénicas en alto riesgo y LEAP Study en maní)
• La posibilidad de evitación del alimento ofensor es a la fecha la estrategia de tratamiento aceptada universalmente
• El tratamiento desensibilizante está demostrando efectividad en la resolución del problema, aunque aún no está avalado por las normas internacionales para su uso clínico de rutina