Post on 23-Jan-2016
Jaime SanzServicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario La FeValencia, España 1
Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída Post Trasplante de
Progenitores Hematopoyéticos
Tratamiento de Recaídas Post-TPH
Contenido de la presentación
• Principios generales
• Tratamiento de recaída tras TPH autólogo
• Tratamiento de recaída tras TPH alogénico Infusión de linfocitos de donante 2º TPH alogénico Quimioterapia IL-2 G-CSF
• Tratamiento de soporte
• Conclusiones
INTRODUCCIÓN
• El TPH es una herramienta fundamental en el tratamiento
post-remisión de pacientes con LMA
• La indicación del tipo de TPH se basa en: Factores derivados del paciente: edad, estado
funcional, disponibilidad de donante, etc. Riesgo de recaída de la enfermedad de base
importancia de la estratificación pronóstica
• Indicación (no claramente establecida): TPH autólogo: LMA de riesgo bajo/intermedio en fases
precoces Alo-TPH: LMA de riesgo intermedio/alto en RC1 y en
fases avanzadas de enfermedad
INTRODUCCIÓN
• La incidencia de recaída se concentra en los primero 2 años
post-TPH
• LMA recaída tras TPH tiene une mediana de supervivencia
sin tratamiento de 3-4 meses
• La causa más frecuente de fracaso terapéutico de
pacientes con LMA sometidos a TPH es la recaída leucémica
• Tasa de recaída: TPH autólogo
RC1 40-55% RC2 60-70%
TPH alogénico RC1 20-30% RC2 40-50%
INTRODUCCIÓNResultados de TPH
Riesgo de recaída
Eficacia antitumoralToxicidad
MRT
SUPERVIVENCIA
Recaída tras TPH Autólogo
• La recaída leucémica tras TPH autólogo denota escasa
sensibilidad del clon a quimio/radioterapia
• Los tratamientos con intención curativa deben basarse en
el efecto inmunoterápico GvL alo-TPH
• El alo-TPH tras fallo de TPH autólogo tiene una elevada
mortalidad acondicionamientos de intensidad reducida
Recaída tras TPH Autólogo
Aumento de TRM en pacientes con LMA sometidos a TSCU en H U la Fe tras fallo de TPH autólogo
P<0,001
Si
No
MRT180: 51%
MRT180: 13%
• Abstención terapéutica• Tratamiento paliativo
de soporte: ATB, transfusiones
• Quimioterapia a dosis bajas
• Quimioterapia altas dosis
• Irradiación• 2º alo-TPH
Posibilidades Terapéuticas en Recaída tras Alo-TPH
• Infusión de linfocitos de donante (ILD)
• Retirada de inmunosupresión
• Interferon-alpha (IFN-α)• Interleukina 2 (IL-2)• G-CSF• Inhibidores tirosin-
kinasa• Agentes demetilantes
ILD
Introducción• Efecto GvL tras alo-TPH demostrado por:
↑ recaídas tras alo-TPH singénico vs hermano HLA-
idéntico ↓ recaídas tras EICH crónica Depleción linfoide T ↓EICH pero ↑ recaídas
• Eficacia demostrada en LMC y en enfermedades poco
replicativas (LNH de bajo grado)
• Eficacia limitada en recaídas extra-medulares
• Importante en alo-TPH tras AIR para Tratamiento de recaídas Tratamiento anticipado ante persistencia de quimerismo
mixto o EMR +
ILDEvidencia de efecto GVL en LMA
Valcarcel, D. et al. J Clin Oncol; 26:577-584 2008
Impacto de EICH crónica en pacientes con LMA/SMD sometidos a mini-aloTPH
Supervivencia global
Supervivencia libre de enfermedad
Riesgo de recaída
Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
SG a 2 años21% vs 9%
p<0.001
N = 171N = 228
ILDResultados
Análisis multivariante para SG en pacientes con LMA tratados con DLI en primera recaida tras alo-TPH
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
Factor pronóstico RR para SG P
> 35% blastos en MO de recaida
O,56 0,006
Mujer vs hombre 1,6 0,02
Cariotipo (favorable vs resto) 5,6 0,004
Estadio de enfermedad a DLI
(RC vs no RC)5,8 < 0,0001
ILDResultados
Grupos pronósticos para SG tras ILD
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
ILDResultados
Impacto de EICH en la SG tras ILD
Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007
RR P
EICH aguda II-IV 0,54* 0,003
EICH crónica 2,29 0,004
* Por aumento en la mrtalidad
ILDResultados
Levine, J. E. et al. J Clin Oncol; 20:405-412 2002
Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH que reciben QT + ILD según tiempo a recaída
N = 65RC 42% SG 34% a 2 años
No RC 58% SG 5% a 1 año
Recaída en > 6 meses
Recaída en < 6 meses
ILDResultados
ILD
Toxicidad: EICHMORTALIDAD 20%
• Incidencia EICH aguda II-IV: 10-48% EICH crónica extensa: 11-41%
• Factores de riesgo: donante mujer-receptor hombre edad Donante o receptor CMV + Tiempo alo-TPH a ILD
La dosis total de linfocitos no parece influir en la aparición de EICH. Habría que aumentar de forma indefinida la dosis de DLI para maximizar la tasas de respuestas?
ILD
Toxicidad: EICH
• Prevención Retraso de ILD hasta > 1 año post TPH Eliminación de CD8+ pre-infusión ILD a dosis crecientes
Dazzi, F. et al. Blood 2000;95:67-71
Riesgo de EICH en 37 pacientes tratados con “escalating-dose” vs “bulk-dose” ILD
ILD
Toxicidad: pancitopenia
• Incidencia 15-20%. • ++ en pacientes en recaída franca con escasa
hematopoyésis residual de donante• Puede ser necesario un back-up de células
progenitoras
ILD en LMAConclusiones
• Retirada de inmunosupresión + ILD: RC 0-25% en 34 días de mediana Remisiones prolongadas con ILD son raras Podría jugar un papel en recaídas + precoces,
citogenéticas o moleculares
• Efecto GvL requiere semanas o meses para actuar
importancia de QT para ↓ carga tumoral
• Pacientes con recaída tardía, cariotipo favorable y en RC a
ILD podrían conseguir SLE a largo plazo
2º alo-TPHIntroducción
• Posibilidad de supervivencia libre de enfermedad
prolongada en casos seleccionados
• Solo una pequeña proporción de pacientes estarán en
condiciones físicas para un tratamiento tan intensivo
• Resultados:
• TRM: 25-60%
• Recaída: 40-70%
• Los factores de mal pronóstico mas importantes son
tiempo corto a recaída, no remisión al TPH, edad y /estado
funcional
SLE: 2-30% a los 3-5 años
Resultados de pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
RR
SLE
N = 170
2º alo-TPHResultados
Análisis multivariante para SLE en pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH
Factor pronóstico RR para SLE P
Intervalo 1er alo-TPH a recaida (>292 días)
O,4 0,0001
EICH aguda en 1er alo-TPH 0,4 0,0001
EICH aguda en 2º alo-TPH 0,52 0,002
RC en 2º alo-TPH 0,5 0,001
TBI en 2º alo-TPH 0,4 0,001
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
2º alo-TPHResultados
SLE según estatus de enfermedad a 2º alo-TPH
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
36%
20%
13%
2º alo-TPHResultados
SLE según intervalo 1er alo-TPH a recaida
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
2º alo-TPHResultados
SLE en pacientes con LA en RC2 e intervalo entre 1er alo-TPH a recaida > 300 días
Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001
N = 36
N = 36
2º alo-TPHResultados
2º alo-TPHSugerencias
• Todos los pacientes deberían recibir inducción a la
remisión. Sólo aquellos pacientes respondedores (<50%)
deberían ir a alo-TPH
• Reducir profilaxis de EICH para maximizar efecto injerto
contra leucemia
• Realizar acondicionamientos con intensidad reducida para
reducir la TRM
Quimioterapia altas dosis
Mortimer J. et al. J Clin Oncol; 7:50-57 1989
• Generalmente reciben tratamientos estándar con regímenes que contienen Ara-C y antraciclínas
• Factores pronósticos de respuesta: RC 34%
• No potencial curativo 2% de SLE al año• Objetivo
Paliativo si RC prolongada De-bulking previo a otras terapias
Interleukina 2
• Mecanismo de acción: expansión de NK y linfocitos T
citotóxicos
• Escasa actividad en monoterapia
• Se ha utilizado como profilaxis de recaída tras TPH
autólogo o alogénico con depleción T con escasa
efectividad aparente
• Dosis bajas de IL-2 SC podría amplificar el efecto anti-
leucémico de la ILD (Slavin S. et al. Blood1992,87:2195)
G-CSF
Bishop, M. R. et al. J Clin Oncol; 18:2269-2272 2000
Resultados de pacientes en primera recaida tras alo-TPH que reciben Filgastrim 5 mcg/kg x 21 días
LMA/MDS = 6CML = 7CLL =1
RC (6/14) 43%Solo 1 LMA
Tratamiento Paliativo
• Único tratamiento posible en la mayoría de los casos
• Es difícil “tirar la toalla”, pero una evaluación realista de
ciertas situaciones contraindica tratamientos intensivos
• Requiere gran esfuerzo para cubrir necesidades físicas,
emocionales y espirituales del paciente y de su familia
• Objetivo: mejorar la supervivencia manteniendo la mejor
calidad de vida posible, previniendo y tratando los signos o
síntomas derivados de la LMA o del fallo medular
• Recursos: ATB, transfusiones, QT a bajas dosis,
analgésicos, etc.
Conclusiones
• La recaída post TPH confiere un pésimo pronóstico
• La recaída post auto-TPH es rescatable con alo-TPH
• No hay tratamiento estándar de las recaídas post alo-TPH
• DLI o 2ª alo-TPH tienen un potencial curativo
• Pacientes que recaen después de 1 año tras alo-TPH
pueden beneficiarse de un 2º alo-TPH
• Las estrategias que buscan un efecto injerto-contra-
leucemia deben realizarse con baja carga tumoral