Post on 10-Jan-2017
Linfomas cutáneos:Manejo con RT
Gonzalo Pavez L.Residente de radioterapia oncológica
U. De ChileOct-2016
Tabla de contenidos
• Introducción y caso clínico. Epidemiología.
• Subtipos de linfomas cutáneos T y B.
• Evidencias en manejo por radioterapia.
CASO CLÍNICOPaciente de 65 años, con Linfoma No Hodgkin cutáneo T dg 1980. -Tratamientos previos realizados:Metergin 6-8 meses en 1985, Fototerapia 23 sesiones en 2002-En 2003 presenta lesiones en hemicuerpo izquierdo de 7 meses de evolución. Se cataloga como LNH T cutáneo en etapa tumoral y completa CHOP-Bleomicina de 1/4/03 al 1/7/03.
• Presenta progresión de lesión cutánea única por lo que se trata con RT paliativa 30 Gy en 10 fracciones del 4/8/03 al 22/08/03
• En Dic/03 recibe RT con fotones sobre ingle derecha en dosis de 30 Gy en 10 fracciones con campo AP, e ingle izq en dosis de 30 Gy en 10 fracciones AP/PA.
• En mayo de 2004 se realiza TSEB con electrones de 6 MeV en dosis de 36 Gy a 2 Gy/fracción y protección desde los 20 Gy en cabeza, manos, pies, genitales, ingles.
• En junio de 2004 recibe boost de electrones en calota y hombros con dosis de 30 Gy en 2.5 Gy/fracción, además de plantas de pies con 20 Gy /2Gy fracción.
• En controles posteriores se pesquisa PSA elevado de 11.9 (20/8/10). Se pesquisa Ca. Próstata Gleason 3+4.
• Recibe RT definitiva sobre próstata en octubre de 2010.
• En seguimiento: Sin evidencia de recidiva de dos enfermedades
Epidemiología• Tras tracto gastrointestinal, la piel es la segunda presentación extranodal más fcte
de Linfoma No Hodgkin. • Incidencia en USA 1:100,000 anual
• Comportamiento y pronóstico distintos según tipos histológicos, que pueden comprometer piel en forma secundaria.
• “WHO-EORTC Classification of Cutaneous Lymphomas” de 2005 separó a los linfomas cutáneos en enfermedad distina.
• 65% de los 1°s cutáneos son de tipo T.
Cutaneous lymphoma temporal trends during 1980-1982 through 2004-2005. Data are shown by year of diagnosis in the 9 SEER program registries for all CL, CTCL, MF, pcPTL, and CD30+ LPD, and CBCL. Blood 2009 113:5064-5073
Patogenia• Desarrollo de enfermedad parcialmente comprendido, eventual
etiología multifactorial.• Inicialmente se postula que se inicia como proceso inflamatorio
hiperreactivo, con pérdida de regulación de ciclo celular.
• Factores más relevantes descritos: • Entorno autoimmune• Virus oncogénicos: EBV, VHH 8, VHC. • Bacterias oncogénicas: H Pylori para MALT, Borrelia burgdorferi en linfomas B
Linfomas cutáneos
Linfoma T 70%
Indolente
Micosis fungoide 50% ALCL 8% SQ paniculitis like 1% CD4+ pleomórfico 2%
Agresivo
Sd Sezary 3% Céls NK/T 1-3%
Linfomas B 30%
Indolente
Primario cutáneo MZ Cels B 7% Primario cutáneo centro-
folicular 11%
Intermedio
Primario cutáneo DLBCL 4%, leg type
TIPOS• Linfomas cutáneos B (CBCL, 25%): foliculares, MALT, agresivos como
DLBCL.
• Linfomas T indolentes (70%): Micosis fungoide, cutáneo anaplásico de células alargadas (c-ALCL), papulosis linfomatosa, otros tipos (panniculitis T Linfoma-Like)
• Linfomas T cutáneos agresivos (<10%): Sd. Sézary, T-Periféricos, NK
LINFOMAS CUTÁNEOS T
Micosis Fungoide• Más frecuente de los linfomas cutáneos T de comportamiento indolente.
• Tratamiento de elección es RT. Las recaídas tienen pronóstico favorable, con OS-5a de 95%.
• En estudio holandés de 79 pacientes, solo 16% recayeron sistémicamente a 10 años de seguimiento.
• La papulosis linfomatosa CD30+ tiene remisión espontánea.
Micosis Fungoide• Alibert describe primer caso en 1806: “tumors
en forma de hongo”• 3 casos/ 1,000,000/ año<1000/año US• Edad peak 55-60• Relación H:M 2:1• Más común en porblación afroamericana
Clínica• Presentación heterogénea • Erupción indolente, con placas eritemato-descamativas, con
distribución en tronco.• 3 fases de progresión:
• Erupción Macular eritematosa • Fase de placa/parche, como eczema-psoriasis • Nódulos tumorales/eritrodermia generalizada, con o sin adenopatía o compromiso visceral.
• Puede asociar: células Sezary circulantes.
Fases clínicas
Parche-placa Tumor Eritrodermia
Células Sezary
Células Sezary circulantes
Célula Sezary es célula T maligna con núcleo cerebriforme. ≥1000 /mm3 es dg de Sd Sezary
DIAGNÓSTICO• ISCL/EORTC :
• Sistema de 4 puntos:
• Clínica: % de compromise de piel • Bp de piel• Criterio molecular• Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8-, CD30-, CD45RO+,
rearreglo TCR
• Etapificación: Estudio con TAC –TAP o PET/CT, Bp MO solo ante sospecha clínica.
T PIELT1 Enfermedad limitada (< 10 % superficie)
T2 Generalizada (>10%)
T3 Tumoral ( 1 cm)T4 Eritrodermia generalizada (80%)
N N0 LN hasta 1.5 cm N1 LN grandes, no comprometidos en histología o inespecíficos.
N2 LN anormales, pero con arquitectura conservada.
N3 LN con compromiso de arquitectura.
M M0 Sin compromise visceralM1 Compromiso visceral
B (blood)B0 Sin cels Sezar (<5 % de linfocitos )
B1 Células Sezary más de 5%
B2 Más de 1000/microL Sezary
PRONÓSTICO SEGÚN T
1-4 representan T1 a T4.
Mycosis fungoides and Sézary Syndrome. Semin Oncol 1999; 26:276. figure 1, page 279.
PRONÓSTICO SEGÚN COMPROMISO EXTRACUTÁNEO
.
1: 543 pacientes con estadios I/II/III ; 2: 57 pacientes con enfermedad extracutánea Kim, YH, Hoppe, RT. Mycosis fungoides and Sézary Syndrome. Semin Oncol 1999; 26:276. figure 2, page 280.
• Riesgo Bajo:• Parche o placa aislada• Sobrevida media más de 12 años
• Riesgo intermedio• Tumoral o eritrodermia• Sobrevida media de 5 a
• Riesgo alto: • Compromiso visceral.• Sobrevida media de 2.5 años
GENERALIDADES DE MANEJO
• Rol de tratamiento frecuentemente es paliativo • Terapia agresiva y precoz solo alivia síntomas, pero no DFS ni OS. • Piel se hace susceptible a infecciones por estado de inmunosupresión.
• Manejo local: • Fototerapia: UVB (Ultraviolet B) o PUVA ( Psoraleno + UVA postQT)- Rpta 98% mediana 43 meses
• QT tópica:- mostazas nitrogenadas o carmustina –Rpta 70-90%• RT • Retinoides tópicos • Corticoides tópicos
• Terapia sistémica • Fotoféresis. – Reservado para Sd Sezary • Terapias biológicas: ( IFN alfa, Denileukin diftitox)• Retinoides orales – Bexaroteno en 2a línea (70 % rpta).• Vorinostat (inhibidor de desacetilación de histonas)• QT agente único: Metotrexato, clorambucilo, gemcitabine, ciclofosfamida.
Hoppe RT, Kim YH,Clinical features, staging, and prognosis of mycosis fungoides and Sezary syndrome, Uptodate.com
MF sin compromiso extracutáneo, sin sínt B
MF cutánea generalizada, sin sint B
Fase tumoral y eritrodermia
Sezary Syndrome • DG: Rearreglo de TCR en southern blot o PCR, además de:
• Céls Sezary más de 1000 cells/microL
• Ó: CD4+ aumentados, CD3+, con razón CD4/CD8 más de 10. CD4 con fenotipo anormal.
Enfermedades linfoproliferativas CD30+
• 2o grupo más fcte (30%)
• C-ALCL y LyP forman espectro de enfermedad. Apariencia clínica es mandatoria para definer manejo.
• Casos borderline: A pesar de correlación clínica-patológica no de puede establecer diferencia. Se require de seguimiento clínico.
•Linfoma anaplásico primario cutáneo (C-ALCL)
•Papulosis linfomatosa (LyP)
.
Lesiones usualmente preentarán regression
espontánea.
Papulosis linfomatosa –Tipos histológicos
• TIPO A (75%): pequeños grupos de células multinucleadas o Reed-Sternberg like, CD30+, con infiltrado inflamatorio difuso
• TIPO B (menos de 10%): Infiltrado epidermotrópico, con células con núcleo cerebriforme como MF. Células CD30+ escasas.
• TIPO C: Población monótona CD30+. Similar a linfoma anaplásico, pero con invasion subcutánea minima.
(*) 10-20 % asociarán otra enfermedad linfoproliferativa.
Linfoma 1º Cutáneo anaplásico• 9% de todos los linfomas
cutáneos. • Mandatorio descartar
enfermedad sistémica.• No presenta manifestaciones
extracutáneas, ni t(2;5), ALK, o EMA
• Lesión rojiza ulcerada nodular. Lesiones mutifocales en 20%
GENERALIDADES DE MANEJO
• Enfermedad localizada: Cx o RT
• Enfermedad multifocal: metotrexato en bajas dosis.
• Enfermedad extracutánea: QT basada en doxorrubicina.
Linfoma T panniculitis-like (alfa beta)• Menos del 1% de Linfomas cutáneos. • CD8+/CD4+ en infiltrado subcutáneo.
• Dos subgrupos: Fenotipo α/ β T (buen pronóstico, indolente 80% sobrevida a 5 años), fenotipo γ/δ T (CD4- CD8- CD56+) de muy mal pronóstico
• Presentación frecuente con síntomas constitucionales, sd hemogfagocítico, pancitopenia. Diseminación extracutánea infrecuente.
• Manejo: RT con corticoterapia sistémica. QT para recurrencias.
• WHO-EORTC separa γ/δ T en grupo distinto
Linfoma cutáneo gamma-delta
• Rearreglos de receptor TCR en cdena gamma-delta. • Enfermedad altamente agresiva. Mediana de
sobrevida 15 meses.• Clínica: pancItopenia, 1/3 con sd hemofagocítico
complicado, espleno-hepatomegalia, falla hepatica.
LEUCEMIA/LINFOMA DEL ADULTO T
• Asociado a HTVL-1.• Caracterizado por células circulantes atípicas. • Lesiones de piel muy similares a MF.• CD3+CD4+CD8-CD25++++
• Se dividen en agudos y crónicos. Enfermedad crónica de manejo similar a MF, aguda require QT.
Linfoma NK extranodal, de tipo nasal
• Asociado a EBV. • Múltiples placas y tumors en tronco,
extremidades, nariz y nasofaringe. • Puede o no asociar síntomas B.• CD2 y CD56 + (Tipo NK )• Mediana de sobrevida menor al año.
Linfoma cutáneo 1° agresivo epidermotrópico CD8+• Caracterizado por proliferación epidermotrópica CD8+ y
comportamiento clínico agresivo. • Presentación con pápulas eruptivas, nódulos, tumors centralmente
ulcerados. LN no comprometidos, con compromise visceral posible• Tto: QT basada en antraciclinas.• Mediana de sobrevida: 32 meses
LINFOMAS CUTÁNEOS B
Linfomas B• Primarios cutáneos marginales
• Primarios cutáneos centrofoliculares
• Primarios cutáneos difusos B, leg type
• Linfomas B intravasculares
MARGINALES• Característicamente indolente. Dentro de
marginales extranodales como MALT. • Cerca de 10% del total.
CD20, CD79a, bcl-2 +CD5, CD10, ybcl-6 (-; distinto a follicular)
MANEJO• Lesiones solitarias
• RT o Cx
• Asociado a B.burgdorferi• ATB : Doxiciclina 100 mg C/12h por 3 semanas
• Múltiples lesiones• Chlorambucilo or• IFN intralesional CR 50%• Rituximab intralesional
• Pronóstico: OS cercano a 100% 5 años
FOLICULAR• Mezcla de centrocitos y centroblastos.• Inmunofenotipo: CD20, CD79a y bcl-6 (+). BCL2
(-) Sin t(14.18) como Linfomas Foliculares • Presentación como nódulos solitaries o
agrupados, más en área de cabeza y cuello. Rara vez multifocal.• Pronóstico con OS > 90%
MANEJO• Enfermedad localizada: manejo con RT
preferencial.
• Recidiva cutánea: 20%. Evaluar reirradiación
• Enfermedad extensa o extracutánea: Régimen basado en antraciclinas.
Difuso – leg type• Predominancia de centroblastos e
inmunoblastos con forma alargada. • Característicamente en EEII. • Más fcte en mujeres añosas. • Células B expresan CD-20 y CD79a. • Desarrollo de lesiones entre semanas y meses• Fcte compromise extranodal• OS 5 años de 55%. • Usualmente requieren QT basada en
antraciclinas, con posibilidad de RT para lesiones pequeñas.
Intravascular • Presentación fcte en SNC, pulmones, piel. • En caso de piel, con infiltración de dermis y
subcutáneo con proliferación extensa.
• OS a 3 años 56% vs. 22% para enfermedad cutánea vs diseminada.
• Presentación como placas violáceas y lesiones telangectásicas en EEII o tronco.
EJEMPLOS DE TTO
RECOMENDACIONES DE TARGET (Enfermedad localizada)• Para T1a-b se recomienda margen que va de 0.5-5 cm. EORTC/ISCL
plantea margen de 1-1.5 cm para foliculares y marginales.• Margen en profundidad es similar, pero hay que estar seguro de
espesor de lesión y su cobertura.• En gral tratamiento óptimo se obtiene con electrones de 6-9 MeV, en
forma alternativa con RX de 100 kV.• Para lesiones profundas/bulky se pueden requerir RX de alta energía y
uso de bolus.
RECOMENDACIONES PARA LNH-T• Dosis curativas se alcanzan en LF y LM con dosis de entre 20 y 45 Gy.
Mas frecuente entre 24-40 Gy. • EORTC recomienda dosis de 20-36 Gy para marginales, y más de 30
Gy para foliculares. NCCN recomienda 24-30 Gy para marginales. ILROG extiende recomendación a foliculares.• Dosis paliativas de 2 Gyx2 tienen CR de 72%, con 30% que requiere
retto a los 6.3 meses.• Para L. Cut. Anaplásico ILROG recomienda dosis de 24-30 Gy
(evidencia poco sólida).
RECOMENDACIONES PARA LNH-B• RT idealmente después de R-CHOP.• CTV= GTV+1-2 cm• Dosis recomendada es de 36-40 Gy. 40 Gy si paciente no recibe QT.
RECOMENDACIONES PARA OTROS SUBTIPOS• Linfoma paniculitis-like T: uso de más de 40 Gy.
• Linfoma T gamma-delta: 24-30 Gy, con alto riesgo de recaer, usualmente presentación multifocal.
• Linfoma NK nasal: 50 Gy con boost de 10 Gy.
RECOMENDACIONES PARA MICOSIS FUNGOIDE• Paliativo: 2 Gyx 2 logra respuesta de <30%, pero dosis más altas de 8
Gy logran más de 90% (Posibilidad de usar 8-12 Gy). Margen 1-2 cm
• Uni-lesion: Dosis de 6-24 Gy. Esta última con menor riesgo de falla. Margen de más de 2 cm.
REVISION DE LITERATURA
Dutch Cutaneous Lymphoma Group Arch Dermatol 2007;143:1520• N=153 (1985-2005)••
Clasificación WHO-EORTCTodos con RT––
20-46 Gy (mediana 40 Gy) Tumor + 2 cm de margen
• CR 99%
Dutch Cutaneous Lymphoma Group Arch Dermatol 2007;143:1520
SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD
Dutch Cutaneous Lymphoma Group Arch Dermatol 2007;143:1520
SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECAIDAS
FCL- 72% recurrencias cutáneas
De total de recurrencias:MZL- 80% recurrencias cutáneas
Leg-type- 44% recurrencias cutáneas
Italian Study Group for Cutaneous LymphomasZinzani P L et al. JCO 2006;24:1376-1382
•••
N=467 (1980-2003) de 11 centrosClasificación WHO/EORTCRT o Cx para enfermedad localizada––
35-45 Gy CR 98% para FCL/MZL y 81% DLBCL, leg type
• QT para DLBCL o diseminado:
––
CHOP CR 76-86% para FCL/MZL y 80% para DLBCL, leg type
Italian Study Group for Cutaneous LymphomasZinzani P L et al. JCO 2006;24:1376-1382
OS DFSTTP
OS DFS
(A) Time-to-progression curve according to the WHO-European Organisation for Researchand Treatment of Cancer (EORTC) diagnosis (P = .039); (B) overall survival of all patients; (C)disease-free survival of all patients; (D) overall survival by histology; (E) DFS according toextent of cutaneous disease
Dutch Cutaneous Lymphoma Group Senff N J et al. JCO 2007;25:1581-1587
Overall survival of primary cutaneous follicle center lymphoma (PCFCL) and primarycutaneous large B-cell lymphoma, leg type (PCLBCL LT) further subdivided by site.
Desórdenes linfoproliferativos CD30+Papulosis linfomatosa ALCL cutáneo • Indolente
• Persistente/progresivo• Enfermedad crónica,
recurrente con remisión espontánea.
••
Puede tener regresión espontáneaNódulos localizados, aislados
• LNs regionales + en ~10%
•
•
Puede haber población monoclonal20% puede desarrollar otro linfoma
ALCL primario cutánea
RT sola- 40 Gy
Dutch Cutaneous Lymphoma Group Blood 2000;95:3653-3661
ALCLRT- 99% CR40%recaídas
90%Recaídas cutáneas
Desórdenes LP CD30+ Stanford J Am Acad Dermatol 2003;49:1049
Disease-Specific Survival • RT (ALCL)
––
86% CR 71% CONTROL LARGO PLAZO
TSEI
• Uso en MF desde 1950s.
• Características de megavoltaje hicieron favorable la técnica.
• Objetivo: Uniformidad de dosis a piel y dosis minima a órganos internos.
• No es fácil de lograr, dada la anatomía irregular de los pacientes.
• Técnica requiere protección de órganos nobles, como ojos.
• Dosis clásica: 40 gy en 20 fracciones.• Informar:1.- Especificaciones del campo: tamaño de 80x200cm2, uniformidad de al menos 80% en centro nominal del campo (típicamente ± 5% de dosis al zmax en fantomas con haz central), SSD de 300-500 cm, 6-10 MeV.
2.- Especificaciones en superposición de campos duales o múltiples: tasa de dosis en zmax en haz central, contaminación con Bremmsstrahlung en punto de referencia en ombligo o punto medio similar.
3.- Aspectos clínicos: órganos a proteger, dosis con terapia previa fotónica, regiones que requieren boost, etc.
• Punto de calibraciónUbicado en Zmax en fantomas. Uso de cámaras de ionización en eje central (output), y otra fuera del eje para evaluar planicidad.
• Se prescribe en piel a nivel de ombligo (punto de prescripción). En general es eje axial de haz central.
• La tasa de dosis en piel en general se relaciona con output del haz en punto de calibración.
QA• Protocolos tienen 3 categorías:
1.- Básicos: en relación a equipos utilizados.2.- Pretto: Calibración, preparación de equipo.3.- TTO: Se relaciona con mediciones realizadas durante sesiones.
Disposición de campos
Uso de filtro de acrílico de 1 cm para proporcionar scatter y homogeneizar el haz de radiación.
Se utilizan 3 campos duales/día. (ej: AP+2OA, PA+2OP).
Se evalúan campos duales por • Separado y luedo se realiza perfil• confirmatorio
• Reports of practical oncology and radiotherapy 1 9 ( 2 0 1 4 ) 120–134
Institutional experience with a rotational total skin electron irradiation (RTSEI) technique—A three decade review (1981–2012). Evans et al, Reports of practical oncology and radiotherapy 1 9 ( 2 0 1 4 ) 120–134
RESULTADOS CLÍNICOS
Roberge D, Muanza T, Blake G, Shustik C, Vuong T, FreemanCR. Does adjuvant alpha-interferon improve outcome whencombined with total skin irradiation for mycosis fungoides?Br J Dermatol 2007;156:57–61.
Freeman CR, Suissa S, Shenouda G, et al. Clinical experiencewith a single field rotational total skin electron irradiationtechnique for cutaneous T-cell lymphoma. Radiother Oncol1992;24:155–62.13.
MUCHAS GRACIAS