Post on 20-Sep-2018
11/09/2009
1
MECANISMOS DE MECANISMOS DE TOXICIDAD
Setiembre, 2009
Facultad de FarmaciaToxicología FA5026Dr. Francisco Alvarado Guillén
AGENTE
Interacción con molécula blanco
2a
Distribución1
Alteración del ambiente
Daño celular4Reparación
inapropiada
3
TOXICIDAD
2b
2
TOXICIDAD
NECROSIS FIBROSIS CANCERNECROSIS …….
EXPOSICIÓN
DISTR
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA
DISTRIBUCÓN LEJOS RIBUCIÓN
DISTRIBUCIÓN
REABSORCIBÓN
INTOXICACIÓN
DEL BLANCO
EXCRECIÓN
DESINTOXICACIÓN
3SITIO BLANCO
TÓXICO
Molécula blanco
Facilitadores de la distribución
1. Porosidad del endotelio4
2. Transporte especializado en la membrana
3. Acumulación en organelas
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
4. enlace intracelular reversible
11/09/2009
2
Transportadores para xenobióticos
SLC5
SLC
OAT
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
http://blog.bioasis.ca/wp-content/uploads/2009/07/nutrienttransport.jpg
OCT
Facilitadores del transporte6
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Opositores de la distribución
1. Enlace a las proteínas del plasma
7
2. Barreras especializadas
3. Almacenamiento den tejidos
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
4. enlace a proteínas intracelulares
5. Salida de las células
Barreras especiales8
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
3
Excreción y reabsorción9
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Excreción y reabsorción
1. En el glomérulo: solo sustancias disueltas
10
Excreción en hígado y riñón:
Principalmente moléculas hidrofílicas
pueden ser filtradas2. Transportadores
especializados para iones
3. Solo sustancias hidrosolubles son
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
solubles en orina y bilis4. Compuestos liposolubles
son reabsorbidos por difusión
Excreción y reabsorción
L h
11
Excreción se compuestos liposolubles
1. Leche materna
2. Excreción en bilis (micelas)
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
3. Excreción intestinal
Activación vrs. inactivación12
ACTIVACIÓN INACTIVACIÓN
Biotransformación a productos toxicos
Biotransformaciónpara eliminar el agente tóxico
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
4
Activación metabólica13
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
14
Activación metabólica
Fluorocitrato
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Especificidad por órganos15
Flujo sanguíneoujo sa gu eo
Rutas bioquímicas
Vulnerabilidad
Internalización
Metabolismo
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Vu e ab dad
Reparación
Me abo s o
Macromoléculas
Rutas tóxicas16
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
5
Rutas tóxicas17
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Formación de electrófilos
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
19
Formación de radicales libres
Aceptando un electrón
Perdiendo un electrón
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Fisión de un enlace covalente
20
Radicales libres
Aceptando un electrón
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
6
Formación de radicales libres21
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
22
Formación de radicales libres -Superóxido
Aceptando un electrón
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
23
Formación de radicales libres
Perdiendo un electrón
Aminofenoles
Aminas aromáticas
Aminas aromáticas
Fenotiazinas
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Hidrazinas
aromáticasaromáticas
Tioles
24
Radicales libres
Perdiendo un electrón
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
7
25
Formación de radicales libres
Perdiendo un electrón
Hb Fe2+ Hb Fe3+
Hemoglobina Metahemoglobina
Aminofenoles
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
TAREA:BUSCAR 3 SUSTANCIAS CUYO
TOXIDROME GENERE METAHEMOBLOGINEMIA
TAREA:BUSCAR QUÉ ES LA
METAHEMOGLOBINA, QUÉ SÍNTOMAS PRODUCE LA
METAHEMOGLOBINEMIA Y CÓMO SE TRATA.
26
Radicales libres
Rompimiento homolítico
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Mecanismos de inactivación27
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Mecanismos de inactivación28
CITOSOL Y MITOCONDRIA
CITOSOL, MITOCONDRIA Y RE
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
PEROXISOMAS
11/09/2009
8
Mecanismos de inactivación29
OH.
ONOO-
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Glutatión30
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Estos mecanismos fallan…
1. Saturación
31
2. Inactivación de enzimas
3. Reversión de reacciones
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
4. Producción de sustancias reactivas
AGENTE
Interacción con molécula blanco
2a
Distribución1
Alteración del ambiente
Daño celular4Reparación
inapropiada
3
TOXICIDAD
2b
32
TOXICIDAD
NECROSIS FIBROSIS CANCERNECROSIS …….
11/09/2009
9
Consideraciones especiales33
ReactividadAccesibilidad
Moléc
blancAccesibilidadFunción crítica
Molécula blanco
Tóxico final
DisfunciónDestrucción
Neoantígenos
ulaco
Efectos finales
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Enlace no covalenteEnlace covalente
Remoción de hidrógenoTransferencia de electrones
Reacciones enzimáticas
g
Tipo de enlaces
Moléculas blanco34
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Moléculas blanco35
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Moléculas blanco36
CCl4
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Daño a membranas microsomales
11/09/2009
10
Moléculas blanco37
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Moléculas blanco: resumen38
El agente tóxico:
1. Reacciona con la molécula y afecta su función negativamente.
2. Alcanza concentraciones efectivas en el sitio
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
3. Altera el blanco y hay relación con toxicidad observada
Consideraciones especiales39
ReactividadAccesibilidad
Moléc
blancAccesibilidadFunción crítica
Molécula blanco
Tóxico final
DisfunciónDestrucción
Neoantígenosulaco
Efectos finales
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Enlace no covalenteEnlace covalente
Remoción de hidrógenoTransferencia de electrones
Reacciones enzimáticas
g
Tipo de enlace
Enlaces
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
11
Enlaces41
Covalentes
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Enlaces42
No covalentes
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
enlaces43
Remoción de H
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Enlaces44
Remoción de H
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
12
Enlaces45
Transferencia de electrones
Hb Fe2+ Hb Fe3+
Hemoglobina Metahemoglobina
agente químico
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Hemoglobina Metahemoglobina
Enlaces46
Reacción enzimática
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Consideraciones especiales47
ReactividadAccesibilidad
Moléc
blancAccesibilidadFunción crítica
Molécula blanco
Tóxico final
DisfunciónDestrucción
Neoantígenosulaco
Efectos finales
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
enlace no covalenteenlace covalente
Remoción de hidrógenoTransferencia de electrones
Reacciones enzimáticas
g
Tipo de enlaces
Efectos finales48
Disfunción
Sustancia Efecto
Morfina Activa receptores opioides
Atropina, curare Bloqueo receptores de neutrotransmisores
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Tetrodotoxina Inhibe apertura de canales de Na
Piretroides Inhiben el cierre de canales de Na
Colchicina Inhibe la polimerización de la tubulina
11/09/2009
13
Efectos finales49
Disfunción
MacromoléculaAlteración de la
conformaciónAGENTE TÓXICO
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Efectos finales50
Destrucción
Macromolécula DESTRUCCIÓNAGENTE TÓXICO
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Efectos finales51
Destrucción
Formación de radicales
Fragmentación
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Uniones entre moléculas
Efectos finales52
Destrucción
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
14
Efectos finales53
Neoantígenosg
Unión entre xenobiótico y una proteína endógena, que es reconocido por el SI como un hapteno.
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Respuesta humoral
Respuesta celular
Disfunción celular54
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Adaptación55
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
MECANISMOS DE TOXICIDAD: EJEMPLOS ESPECÍFICOS
Setiembre, 2009
Facultad de FarmaciaToxicología FA5026Dr. Francisco Alvarado Guillén
11/09/2009
15
Organofosforados57
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Organofosforados58
Inhibición de colinesterasas
Neuropatía retardada
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
TAREA:BUSCAR QUÉ ES LA NEUROPATÍA
RETARDADA EN INTOXICACIONES POR
ORGANOFOSFORADOS
Organofosforados59
O f f d MALATIÓNOrganofosforado
Bioactivación
MALATIÓN
Bioactivación
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Oxón MALOXÓN
11/09/2009
16
Organofosforados - Manifestaciones61
Bloqueo muscarínico Bloqueo nicotínico
BroncoconstricciónBradicardiaMiosisSalivaciónL i ió
FatigaDebilidad muscularParálisis respiratoriaFasciculaciones
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
LacrimaciónNausea, vómitos, diarrea
Tremor
Organofosforados - Antídotos62
PRALIDOXIMA Dosis inicial:ADULTOS 2g
NIÑOS 25 50 /k IVNIÑOS 25-50 mg/kg IV
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
ATROPINA Dosis:Estrategia de duplicar la dosis
Carbamatos63
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Paraquat y diquat
Biperidilos
64
Dosis letal mínima: 35mg/kg
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
11/09/2009
17
65
Paraquat66
Absorción Eliminación
Poca absorciónPielOjosVRS
Ab ió fi i
90% en orina12-24h
A l ió él l
Particularidades
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Absorción suficientePiel dañadaTGI (F<30%)
Acumulación en células alveolaresMuerte en 1 a 4 días
Paraquat - Manifestaciones67
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
Paraquat - Manejo
Vómito Antídoto:
68
Administración de tierra Fuller
Comer tierra!!
NO HAY NINGÚN ANTÍDOTO
TAREA:BUSCAR QUÉ ES LA TIERRA
Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026
Setiembre, 2009
No administrar oxígeno en grandes cantidades
FULLER Y CÓMO SE UTILIZA EN LA INTOXICACIONES POR
PARAQUAT
11/09/2009
18
MECANISMOS DE MECANISMOS DE TOXICIDAD
Setiembre, 2009
Facultad de FarmaciaToxicología FA5026Dr. Francisco Alvarado Guillén