Andrés Antón PagarolasUnidad de Virus Respiratorios - Servicio de Microbiología

Hospital Universitari Vall d’Hebron – Vall d’Hebron Research Institute

MERS-CoVUna amenaça llunyana que hem de

tenir sempre present

Infección Respiratoria. Agentes etiológicos / infección respiratoria.

Los virus respiratorios más comunes asociados a infección respiratoria son:• Virus de la gripe (A, B y C)• Virus respiratorio sincitial (VRS-A y B)• Virus parainfluenza (HVPI-1, 2, 3, 4a, 4b)• Coronavirus (HCoV-229E, NL63, OC43, HKU1)• Enterovirus (HEVA, B, C y D)• Rinovirus (HRV-A, B y C)• Parechovirus (HPeV1-6)• Adenovirus (HAdVA-F)• Metapneumovirus (HMPVA y B)• Bocavirus (HBoV1-4)• Poliomavirus (PyV KI y WU)

Otros virus con menor frecuencia: • Virus varicela-zoster• Hantavirus• Virus de Epstein Barr• Herpesvirus 6 y 7• Virus del herpes simple• Mimivirus• Citomegalovirus (CMV)• Virus del sarampión

Curr Opin Pulm Med 2012, 18:271–278

Infección Respiratoria. Agentes etiológicos / Virus (re-)emergentes

Virus zoonóticosCruzan barrera interespecie – adaptación:

• Causa de brotes epidémicos (c/ o s/ estacionalidad)• Causa de enfermedad resp. grave (casos esporádicos).

Subtipos virus de la gripe A:H1N1pdm09, H5N1, H3N2v, H7N9, H5N1, H5N8, H5N2

SARS-CoV (2002)MERS-CoV (2012)

Virus respiratorios humanos: Desconocidos hasta el momento (técnicas moleculares).

Coronavirus (CoV). Virología.

Order NidoviralesFamilia Coronaviridae

Subfamilia Coronavirinae

HombreCerdoPerroGatos

HombreRata

CerdoBóvidos

Aves de corral

§ Envoltura, ssARN (+) lineal.§ ARN polimerasa c/ actividad correctora.

Coronavirus Humano (HCoV). Diversidad.

§ Seis CoV humanos (HCoV) conocidos desde 1960:

HCoV-229EHCoV-OC43HCoV-NL63HCoV-HKU1

SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome)*Casos esporádicos en Noviembre 2002 (Guandong, China)

Brote (Feb/2003-Jul/2003): Hong Kong à otros paises.8,098 casos probables (774 muertes; 9.6%)

MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome)

Estacionales (invierno)IRA (TRS)TRI (inmunodeprimidors y ancianos)Exacerbación de enf. Resp. crónicas (asma)

MERS-CoV (HCoV). Virología.

§ Primer caso Junio 2012 (paciente de 60 años – Arabia Saudí).Paciente con sindrome de distrés respiratorio agudo y afectación multiorgánica. Fallecimiento: + 11 días.

Zaki et al. N Engl J Med 2012 367:1814-20

Euro Surveill. 2012 Oct 4;17(40):20290

§ Segundo caso: Septiembre 2012 § Paciente 49 años, neumonía bilateral.§ Qatar (Arabia Saudí) è Londres (UK).

F. respiratorio / I. Renal (UCI)§ Granja (camellos / ovejas), pero no contacto directo (julio – agosto 2012)

MERS-CoV (HCoV). Virología.

Euro Surveill. 2012 Oct 4;17(40):20290

Similitud c/ primer caso: 99.5 %

MERS-CoV (HCoV). Huésped intermediario.

Front. Med. 2016, 10(2): 120–136

MERS-CoV (HCoV). Huésped intermediario.

Emerg Infect Dis. 2014 Aug; 20(8): 1370–1374

Camello: Huésped intermediario (transmisión camello-hombre; estudios caso-control).Introducción MERS-CoV: décadas (1983-197) [comercio de camellos]Infección en el camello: responsable de su preservación, circulación y diversificación.

MERS-CoV (HCoV). Huésped intermediario.

N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594

*Sólo un 40% de los casos primarios habían tenido contacto con camellos.

*

MERS-CoV (HCoV). Situación actual.

§ Desde Septiembre 2012 (WHO/ECDC; 10/02/2017)

1913 casos confirmados (733 defunciones; 38%)

Arabia Saudí (>80%), Qatar, Jordania, Emiratos Árabes Unidos, Oman, Kuwait, Egipto, Yemen, Libano, Iran y Barahin

, de los cuales 216 (11%) son exportaciones:

Francia, UK, Túnez, Alemania, Italia, Malasia, Grecia, Turquía, Holanda, Algeria, Filipinas, Austria, EEUU, Corea del Sur (185), China y Tailandia

MERS-CoV (HCoV). Situación actual.

MERS-CoV (HCoV). Situación actual.

MERS-CoV (HCoV). Situación actual.

Casos esporádicos (huésped intermediario)Sin estacionalidad aparente (zoonosis)Clusters familiares / Brotes nosocomiales

MERS-CoV (HCoV). Situación actual.

Front Med. 2016 Jun;10(2):111-9.“Brotes nosocomiales en ME están ocurriendo más frecuentemente, y a menudo, son pequeños aunque afectando a diferentes hospitales de la región. Los últimos brotes (Jeddah, Korea y Riyadh) recuerda que sin control se puede comprometer la situación con consecuencias socio-económicas”

“En los brotes más recientes se observan casos secundarios sin comorbilidades (casos más leves que caso primario), y casos confirmados leves o incluso asintomáticos.”

WHO. Global summary and risk assesment. 5 Diciembre 2016

MERS-CoV (HCoV). Casos importados - Brotes nosocomiales.

2012-2016: Arabia Saudí, Jordania, Emiratos Árabes Unidos, Francia, UK y República de Corea. Número de casos: 2-180 / brote.

Transmisión nosocomial:§ Características clínicas no específicas.

Escasa concienciación. Identificación precoz primeros casos.

§ Favorecida por no adecuada implementación de medidas de prevención y control de esta transmisión.

Aislamiento de los casos confirmados.Hacinamiento Urgencias Hospitalarias.Correcta limpieza / desinfección superficies.Desplazamiento de los enfermos entre hospitales.

§ Aparición casos secundarios (incluso terciarios).Principalmente, personal sanitario (contacto directo / recog. muestras)Evidencia de transmisión persona-a-persona (limitada)Escasa transmisión en contactos familiares / avión. R0 < 1 (especialmente con detección precoz / medidas control)

MERS-CoV (HCoV). Brotes República de Corea del Sur.

§ Periodo: Mayo 2015 – Noviembre 2015.§ Caso índice: viaje previo a ME§ Casos secundarios (186, 17 unidades):

Familiares próximos.Pacientes compartiendo sala hospitalización.Personal sanitario.

§ Fallecidos: 36 (19%).§ Se estudió persistencia del virus en la superficies (contribución transmisión).§ Importancia de los “superspreaders” (n=5; >80%).§ No evidencia de cambios en el genoma viral que puedan contribuir a mayor transmisibilidad.

MERS-CoV (HCoV). Brotes República de Corea del Sur.

MERS-CoV (HCoV). Brotes República de Corea del Sur.

MERS-CoV (HCoV). Definición de caso OMS.

MERS-CoV (14 July 2015): http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/case_definition/en/

Caso ConfirmadoUna persona con diagnóstico microbiológico de infección por MERS-CoV, sin tener en cuenta la presencia de signos o síntomas clínicos.

MERS-CoV (HCoV). Definición de caso OMS.

MERS-CoV (14 July 2015): http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/case_definition/en/

Caso Probable (modificado por Public Health of England)

Paciente con enfermedad respiratoria aguda, fiebre (≥38ºC) y tosY

Evidencia clínicas, radiológicas o histopatológicas de enfermedad pulmonarparenquimatosa (neumonía o síndrome de distres respiratorio agudo)

YSin diagnóstico microbiológico (negativo o no concluyente) para las técnicas

convencional aplicadas al estudio de NAC

Que cumplan con alguna de las siguientes situaciones…

MERS-CoV (HCoV). Definición de caso OMS.

Caso Probable

Contacto directo de un caso con un caso confirmado de MERS-CoVO

Residencia o viaje a paises de Oriente medio, o a países con MERS-CoVdetectado en camellos o con casos humanos recientes *

OForma parte de un cluster de dos o mas casos epidemiológicamente

relacionados que han requerido ingreso en UCI

* Paises de la Península Arábiga, y otros paises con casos no importados, tales como Bahrain, Jordinaria, Iraq, Iran, Arabia Saudí, Kuwait, Oman, Qatar, Emiratos Árabes Unidos y Yemen.

Cualquier casos sospechoso, probable o confirmado se debe notificar a la UVEcorrespondiente de forma urgente, la cual lo notificará también de forma urgente ala Agencia de Salud Pública de Catalunya (ASPCAT).

Definición de caso OMS. Importancia del vínculo epidemiológico.

Así, la primera pregunta antes de proceder a realizar/solicitar las primeras determinaciones para el diagnóstico:

http://www.ecdc.europa.eu

MERS-CoV (HCoV). Enfermedad. Características clínicas.

§ Asintomáticos o leves (20.6%) (jovenes y sanos). § Casos sintomáticos: moderado (19.9%) (casos secundarios) a grave(47.5%) (casos primarios). § Mediana de edad: 52 (IQR 36-35; rango >1-109 a).§ 66% hombres (social).§ Periodo de incubación: 5.2 días (rango: 2-14 días post-exposición).§ Signos y síntomas (inespecífico):

Fiebre (<38ºC)Tos / RinorreaDificultad respiratoria.Malestar general / dolor de cabezaVómitos / diarrea.

§ Casos graves (sindrome distres resp. agudo): 2 días ingreso è UCI.§ Insuficiencia renal: 50% de los casos graves.§ Factores de riesgo (edad, enfermedad de base: diabetes mellitus, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar crónica e inmunodeprimidos).§ Tasa de mortalidad (primeros casos / casos recientes).§ No factores genéticos del huésped asociados a una mayor susceptibilidad.

MERS-CoV (HCoV). Diagnóstico Microbiológico.

Tropismo / Receptor celular: Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4).

Celulas epiteliales bonquiales no-ciliadas.< VL

Excreción prolongada (12d – 5s)

MERS-CoV (HCoV). Diagnóstico Microbiológico.

MERS-CoV (HCoV). Diagnóstico Microbiológico.

Seroprevalencia Arabia Saudí (2012-13): 0.15% (infección infraestimada)

Interés del estudio del paciente asintomático (20-25%):§ Desarrollo enfermedad durante los 14 días post-exposición.§ Se desconoce su potencial como transmisor.

MERS-CoV (HCoV). Diagnóstico Microbiológico.

Confirmación de laboratorioMétodos moleculares

§ PCR positiva (2 dianas: UpE, ORF1b o ORF1a, N)§ PCR positiva (1 diana) + secuenciación (RdRp / N).

Métodos serológicos

§ Demostración seroconversión (ELISA, IF, SN): sueros pareados.

Comentario: La confirmación de laboratorio para MERS-CoV debe realizarse enparalelo (sin demoras) a la detección de los agentes etiológicos habitualmentedetectados en la comunidad.

Condiciones BioseguridadMuestras / Técnicas (no cultivo) Aislamiento Viral (no rutina)

BSL-2 BSL-3

MERS-CoV (HCoV). Diagnóstico Microbiológico.

UpE (>sensible): screeningORF1a (=sensible): confirmatorioORF1b (< sensible): confirmatorio

No se ha descrito inespecificidad con otros coronavirus.

Resultado no concluyente *

MERS-CoV (HCoV). Pendientes.

§ Confirmación reservorio como causa de los brotes.§ Ruta de transmisión (aerosoles / contacto).§ Modelos animales (ensayos clínicos).§ Tratamiento de soporte (UCI).

Diseño antivirales.Diseño vacunas (animal / personas) o quimioprofilaxis

§ Sistema de vigilancia humana/veterinaria. Controles Externos.

MERS-CoV (HCoV). Conclusiones. Recomendaciones.

§ Medidas de control y prevención de la transmisión por gotas y contacto.§ Si bien la OMS no considera de momento el MERS-CoV una emergenciaen Salud Pública, no indicando restricciones a los viajes ni al comercio,hace las siguientes recomendaciones:§ Advertencia a personas con enfermedades de base o con riesgo deenfermedad grave de mantener contacto con camellos.§ Evitar el consumo de leche no pasteurizada o de carne cruda.§ Reforzar vigilancia retorno Peregrinaje a la Meca.

En Europa se considera que el riesgo de transmisión es muybajo. Pero, no se pueden descartar casos importadosesporádicos, con el consecuente riesgo de un brote. ¿estamospreparados?.

Recomendaciones (frente a una sospecha)

Objetivo: Detectar, controlar y minimizar los riesgos para la salud de unaposible introducción en la comunidad del MERS-CoV (brote).

ECDC: Factsheet for health professionals

Canal Salud. Gencat. Coronavirus

WHO MERS-CoV Global Summary and risk assessment. 5 December 2016

WHO Laboratory testing for MERS-CoV

WHO Laboratory biorisk management for laboratories handling humanspecimens suspected or confirmed to contain novel coronavirus:Interim recommendations

ECDC. Communicable Disease Threats Report

Referencias de interés