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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Dolores Santos Buelga
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Universidad de Salamanca
Monitorización de antiepilépticos II
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Generalidades
TDM: Determinación y aplicación clínica de las
concentraciones de fármaco en sangre
(suero/plasma) para ajustar la dosis y el esquema de
dosificación a cada paciente individualmente, con
objeto de conseguir concentraciones terapéuticas
optimización de efectos terapéuticos, minimizando
efectos adversos.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Justificación general
1.- Tratamiento profiláctico y crisis no predecibles
2.- Síntomas clínicos y signos de toxicidad pueden ser díficiles
de detectar e interpretar
3.- No se dispone de marcadores fisiológicos intermedios de
efectos clínicos o toxicidad de los AE
4.- Unión a proteínas puede ser condicionante importante de la
respuesta
5.- Diferentes tipos de crisis responden de forma diferente a los
tratamientos
difícil identificar la dosis óptima individual
TDM de FAE importante complemento al tratamiento
Co
ns
ide
rac
ion
es
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Efecto clínico se correlaciona mejor con niveles
sanguíneos que con las dosis.
Cinética dependiente de la dosis de fenitoína introdujo
la TDM en la práctica de la epilepsia
1.- Amplia variabilidad farmacocinética interindividual,
incluida la debida a interacciones y polimorfismo genético
escasa correlación dosis-concentración.
2.- Baja variabilidad farmacodinámica buena correlación
concentración-efecto.
Monitorización de FAE. Criterios de utilidad
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Criterios de utilidad
Para la mayoría de AE existe correlación concentración-
efecto terapéutico y/o tóxico. Márgenes terapéuticos de AE clásicos: establecidos tras muchos
estudios con métodos fiables
Márgenes terapéuticos de AE más nuevos: faltan grandes
estudios prospectivos
3.- Margen terapéutico definido y estrecho.
Johannessen et al., 2003
Fármaco Margen (μmol/L) Oxcarbazepina* 50 -140 Vigabatrina - Lamotrigina 10 -60 Felbamato 125 -250 Gabapentina 70 -120 Topiramato 15 -60 Tiagabina - Levetiracetam 35 -120 Zonisamida 45 –180
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
4.- Disponibilidad de métodos de ensayo:
simples
fiables: exactos, precisos, reproducibles
relativamente económicos
posibles técnicas:
espectrofotométricas
turbidimétricas y nefelométricas
cromatográficas: gases, HPLC, gases/masas
inmunoensayos: de polarización fluorescente
homogéneo, enzimoinmunoensayo
5.- Disponibilidad de información farmacocinética fiable Parámetros PK: CL, Vd, t1/2, Cmax, Cmin,…
Metabolismo: vías, metabolitos activos
Interacciones: inducción, inhibición
Características de unión
Monitorización de FAE. Criterios de utilidad
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Asunciones/requisitos
Niveles séricos/plasmáticos se correlacionan mejor con la respuesta que la dosis. Requerimientos farmacológicos para que se cumpla la
relación: Concentración de AE en el lugar de acción relacionada
con la concentración en el lugar de muestreo. Interacción con el lugar de acción directa y reversible. No se desarrolla tolerancia. Responsable de la acción AE no es un metabolito (en
caso contrario, debería determinarse).
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Monitorización de FAE. Ventajas
Identificación de concentraciones óptimas para un
paciente.
Identificación de fallos terapéuticos:
Por infradosificación.
Por selección inadecuada del fármaco.
Por incumplimiento.
Determinación del agente responsable de una
intoxicación.
Detección de interacciones farmacocinéticas.
Optimización del resultado clínico:
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Monitorización de FAE. Pautas de decisión
¿Diagnóstico
correcto?
NO Esencial buen
diagnóstico
¿Es adecuado el
AE al tipo de
crisis?
SÍ
Monitorizar terapia y
ajustar dosis según
respuesta clínica y
toxicidad
NO
SÍ
Escoger otro
AE
NO
¿Es el margen
poblacional útil
para predecir la
respuesta
individual?
Determinación de concentraciones sólo una parte de TDM
Dependiente
del clínico
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de antiepilépticos. Pautas de decisión
SÍ
Buen control de crisis y
no efectos adversos,
ajuste de la dosis
innecesario
¿Concentración
dentro del margen
terapéutico?
Sin control de
crisis o efectos
adversos, ajuste
de dosis
NO
EVALUAR
NO
¿Es el margen
poblacional útil para
predecir la respuesta
individual?
Planificar la
determinación de la
concentración
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Monitorización de antiepilépticos. Pautas de decisión
Monitorizar terapia y ajustar
dosis según respuesta clínica
o toxicidad
SÍ
No control o
toxicidad
Control
satisfactorio
Seleccionar
nuevo AE o
asociar otro
Planificar control
periódico
Planificar la
determinación de la
concentración
¿Concentración dentro
del margen terapéutico?
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Monitorización de FAE. Muestreo
TDM eficaz y costo-efectiva: exige muestreo adecuado
Tiempo de muestreo:
En el estado de equilibrio > 5 t1/2 de eliminación tras
inicio o cambo de tratamiento
Concentración mínima muestreo previo a una dosis
Niveles valle fácilmente comparables
Fases de absorción y distribución completas
FAE con no linealidad cinética (DFH, VLP, CBZ, GP, LV, TG, VG): programar tiempo de muestreo de acuerdo con dosis
FAE con variación circadiana (CBZ y VLP ¿GB, LV, TG?): crítico tiempo de muestro en relación con la dosis
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Monitorización de FAE. Muestreo
Especímenes:
Suero, solo y sin separadores
Anticoagulantes citrato y oxalato: concentración total
DFH y VLP
Heparina puede activar lipasas ruptura lipoproteínas
ácidos grasos libres pueden desplazar fármacos de unión a
albúmina afecta determinación de fármaco libre
Tubos que contienen gel aceptables pero posible adsorción
(almacenamiento)
Saliva
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Monitorización de FAE. Muestreo
Especímenes:
Saliva
Matriz alternativa que para muchos FAE (ej. DFH) refleja la
concentración libre (farmacológicamente activa) en suero
Ventajas:
muestreo fácil, no invasivo, puede ser repetitivo
concentración salival nivel plasmático: DFH, CBZ
relación sangre/saliva 1: ETX, OXC, TOP, LEV?)
Evidencia de utilidad: CBZ, CLB, ETX, GAB, LAC, LAM, LEV,
OXC, FB, DFH, PRI, TOP, ZND
Probablemente no útil: VLP
Datos escasos o inexistentes: CLZ, ESL, FEL, PRG, RTG, RUF,
EST, TIA, VIG
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Muestreo
Qué determinar
Fármaco total o libre
Depende de porcentaje de fármaco unido Fármacos altamente unidos a proteínas o unión saturable (ej.
DFH, VLP): sí, fármaco libre
Baja unión a proteínas (GAB no se une a proteínas): no
unión de fármacos altamente unidos fracción libre. Fármacos pueden ser desplazados por otros con mayor afinidad
o concentración. Ej. VLP desplaza a DFH
Ácidos grasos libres pueden desplazar fármacos. Ej. pacientes
urémicos, fracción libre DFH: 10 % 20-30 % reacciones
adversas graves aconsejable cuantificar DFH libre
Metabolitos Algunos FAE metabolitos activos: PRI, CBZ, OXC, DZP
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Monitorización de FAE. Situaciones
• Al inicio de la terapia.
• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.
• Cuando las crisis recurren.
• Periódicamente en el curso de la terapia.
• Cuando existen sospechas de toxicidad.
• Cuando se producen cambios en estado fisiopatológico.
• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.
• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.
INDICACIONES TRADICIONALES
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Monitorización de FAE. Situaciones
• Al inicio de la terapia. Concentración GUÍA para
ajuste de dosis.
• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.
• Cuando las crisis recurren.
• Periódicamente en el curso de la terapia.
• Cuando existen sospechas de toxicidad.
• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.
• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.
• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.
• El control se consigue sin efectos adversos.
Concentración TERAPÉUTICA para el paciente
• Cuando las crisis recurren. Para explicar la
recurrencia y corregir la causa
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Situaciones
• Al inicio de la terapia.
• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.
• Cuando las crisis recurren.
• Cuando existen sospechas de toxicidad.
• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.
• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.
• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.
• Periódicamente en el curso de la terapia. Prevención-corrección INCUMPLIMIENTO (1 - 2 veces/año)
No siempre niveles bajos de FAE indican incumplimiento
• Considerar: inicio del tratamiento (¿estado de equilibrio?)
tiempo de muestreo en relación con la última dosis
características farmacogenéticas del paciente (metabolizador
lento o rápido)
posibles interacciones
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Situaciones
• Al inicio de la terapia.
• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.
• Cuando las crisis recurren.
• Periódicamente en el curso de la terapia.
• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.
• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.
• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.
• Cuando existen sospechas de toxicidad. Reducir
dosis o buscar razones para síntomas.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Situaciones
• Al inicio de la terapia.
• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.
• Cuando las crisis recurren.
• Periódicamente en el curso de la terapia.
• Cuando existen sospechas de toxicidad.
• Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico .
•Se adicionan o retiran fármacos a la terapia. Evitar
pérdida de control o efectos indeseados.
•Cambios en el estado fisiopatológico. Evitar
pérdida de control o efectos indeseados.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Situaciones
• Al inicio de la terapia.
• Cuando el control se consigue sin efectos adversos.
• Cuando las crisis recurren.
• Periódicamente en el curso de la terapia.
• Cuando existen sospechas de toxicidad.
• Cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.
• Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia.
•Se decide retirar tratamiento antiepiléptico. Valor
de REFERENCIA si las crisis recurriesen.
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Monitorización de FAE. Observaciones
En los últimos años, se ha criticado TDM de FAE por:
medir innecesariamente los niveles de fármacos
interpretar incorrectamente los resultados
Aplicar únicamente con buen criterio clínico
Interpretar con sólidos principios PK
Asegurar que siga siendo una herramienta valiosa
cuando se intenta controlar las crisis epilépticas de los
pacientes
Recomendación
Pretensión
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Monitorización de FAE. Indicaciones
• Papel de TDM de FAE (ILAE)
No recomendada de forma rutinaria; solo cuando está
clínicamente indicada
•Indicaciones
Detección de no cumplimiento en caso de crisis no controladas.
Documentación de sospecha de toxicidad.
Ajuste de dosis en caso de interacciones o cambio de FF.
Situaciones clínicas específicas (status, enfermedad hepática o
renal, embarazo…).
• Frecuencia
Depende de situación clínica que originó la primera determinación
y respuesta al tratamiento inicial.
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Monitorización de FAE. Observaciones
• Mayor tasa de éxitos: TDM aplicada dentro de los 6
primeros meses del diagnóstico (más fácil controlar el
proceso epileptógeno cuando aparece)
•TDM clásica desplazada en los últimos años para
centrarse en el concepto de concentración terapéutica
individual (concentración o intervalo de concentraciones
que produce respuesta óptima en el paciente) TDM
particularmente útil en situaciones en las que se ve
alterada la farmacocinética en un paciente individual.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Conclusiones
CONCLUSIÓN RECOMENDACIÓN
TDM de FAE clásicos suele ser costo-efectiva
Terapia FAE clásicos guiada preferiblemente
por TDM
TDM nuevos FAE cuestionable en muchos
casos
Terapia FAE nuevos guiada por TDM si control
difícil, cumplimiento dudoso, interacciones
farmacológicas
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de concentraciones requiere
conocimiento de características farmacocinéticas y
farmacodinámicas.
No se tratan los niveles de fármaco, se trata al
paciente TDM, algo más que la determinación de
una concentración de fármaco, requiere interpretación
del resultado en su contexto (Touw et al. 2005)
No sustituye al criterio clínico. Asesora y complementa
Monitorización de FAE. Conclusiones
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Bibliografía
La bibliografía empleada para elaborar el contenido
de esta presentación y referencias relevantes sobre la
monitorización de fármacos antiepilépticos se
encuentra recogida en el archivo “Bibliografía
recomendada”, accesible desde la página
correspondiente de la plataforma web del curso.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE
Muchas gracias por su atención
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
ANEXO
Monitorización de FAE
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Metabolización Inducción Inhibición Carbamazepina CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 CYP3A4 Clonazepam CYP3A4 Diazepam CYP2C19 CYP3A Ethosuximide CYP3A4 CYP2E
CYP2B CYP2C
Felbamato CYP3A4 CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19 β-oxidación
Lamotrigina UGT UGT (débil) Oxcarbazepina CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19
Fenobarbital CYP2C9 CYP2C19
CYP2E1
CYP2C9 CYP3A4 UGT
Fenitoína CYP2C9 CYP2C19 CYP2C9 CYP3A4 UGT CYP2C9
Primidona CYP2C9 CYP3A4 UGT Tiagabina CYP3A4 Topiramato β-oxidación CYP2C19
Ácido valproico
CYP2C9 CYP2C19
β-oxidación UGT
CYP2A6
CYP2C9 UGT
Zonisamida CYP3A
Enzimas CYP implicadas en el metabolismo de AE
Neels et al., 2004
Monitorización de FAE. Criterios de utilidad
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Muestreo
Tab
la.-
FA
E p
ara
los
qu
e p
od
ría
con
tem
pla
rse
la T
DM
en
sal
iva
André et al., 2015
C: Correlación entre niveles en sangre y saliva (r2 > 0,8)
S: Niveles en sangre y saliva similares (relación > 0.8)
Especímenes:
Saliva
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
van Dijkman et al. 2018
Monitorización de FAE. Indicaciones
Interacciones
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE. Indicaciones
Poliformismo genético
Ortega-Vázquez et al. 2016
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Márgenes terapéuticos no bien definidos
Monitorización de FAE. Nuevos FAE
JUSTIFICACIÓN
Margen terapéutico estrecho
Amplia variabilidad interindividual
Marketing-desfavorable
UTILIDAD
Sospecha de falta de adherencia
Patologías o tratamientos concomitantes
Estudio de relación concentración-efecto
Perrucca, 2000; Johannenssen, 2004; Anderson, 2008;
André et al, 2016; Jacob et al. 2016; Dijkman et al. 2018
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de FAE
Santos Buelga et al. 2014