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E. ROSELLÓ SASTRE
Anatomía Patológica
Hospital Universitario Dr Peset. Valencia
NEFRITIS LÚPICA
Curso de Primavera SEAP 2012
Patología Renal
¿QUÉ ES EL LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO?
Enfermedad autoinmune poco frecuente (15/100.000)
prototipo de la enfermedad autoinmune, caracterizada por
defecto mayor en la toleracia inmune central y periférica, con
formación de Auto-Ac
Mujeres (M/V:13/1), edad media 15-40 años
Afectación multisistémica, crónica y cambiante
Requiere tratamiento inmunosupresor potente
Criterios de la ARA (1982)
Presencia simultánea o progresiva de 4 o más criterios
• Lesiones cutáneo-mucosas
– Eritema malar
– Lesiones cutáneas discoideas
– Fotosensibilidad
– Aftas orales
• Artritis
• Serositis
– pleuritis
– Pericarditis
• Alt. Serológicas
– Anti-DNA, Anti-Ro, Anti- Sm,
VDRL+, Anti-LE
• ANA
• Alteraciones renales
• Afectación neurológica
• Alt. Hematológicas
¿QUÉ ES EL LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO?
• Manifestaciones clínicas
– Alteraciones en el sedimento: Proteinuria,
microhematuria
• Enfermedad grave
– evolución a Insuficiencia Renal en un 60%
de los casos.
• 10% de IR terminal
– Peor pronóstico en algunos grupos (niños,
raza negra)
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
Korbet et al, 07: Severe LN: Racial differences in
Presentation and outcome. J Am Soc Nephrol
Afectación renal por LES, con prevalencia de 30-50%
de los LES
• Tratamiento agresivo
– Importantes efectos secundarios
– Prolongado, complejo y de difícil
planteamiento
– El pronóstico varía mucho con el
tratamiento
• Elevado gasto sanitario asociado
– Unos 35.000$ más que el gasto sanitario
medio de los ciudadanos en USA
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
Li, 09: Long term medical costs and resources in LN. Arthritis and
Rheumatism
Afectación renal por LES, con prevalencia de 30-50%
de los LES
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
• Prototipo de la enfermedad por depósitos
de IC, siendo el GLOMÉRULO la DIANA
principal
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? LESIONES HISTOLÓGICAS POLIMORFAS Grado de extensión
DIFUSA (>50%
glomérulos)
FOCAL (algunos glomérulos)
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
GLOBAL (todo el glomérulo)
SEGMENTARIA (parte de un glomérulo)
LESIONES HISTOLÓGICAS POLIMORFAS Grado de afectación glomerular
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
1.-Patrón de hipercelularidad mesangial
PATRONES MORFOLÓGICOS
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
2.-Patron proliferativo endocapilar (I)
inflamación
necrosis focal semilunas
PATRONES MORFOLÓGICOS
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
2.-Patron proliferativo endocapilar (II)
dobles contornos
asas de alambre, trombos hialinos
PATRONES MORFOLÓGICOS
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
3.-Patrón de nefropatía membranosa
Ig G
PATRONES MORFOLÓGICOS
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? • Prototipo de la enfermedad por depósitos de IC con el
GLOMÉRULO como DIANA principal
Giannakakis K: Histopahology of Lupus Nephritis. Clinic Rev Allerg Immunol.
Co-localización de depósitos C3-Inmunoglobulinas
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Depósitos inmunes en “FULL HOUSE”
(IgG+++, C3+++, C1Q+++, IgM+, IgA+)
•
Depósitos mesangiales
Depósitos subendoteliales
Depósitos subepiteliales
¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?
• Los IC depositados en el riñón
son IgG • IgG1/IgG3, depósitos en asas de
alambre • Repercusión alta sobre función renal
(proteinuria, hematuria, ascenso creatinina)
• Asociación con respuesta inflamatoria
• Alta respuesta inmune (C3 bajo, ANA muy elevados)
• Arquitectura en huella dactilar a ME
• IgG4, depósitos subepiteliales • Proteinuria nefrótica
• Baja respuesta inmune (C3 N, ANA poco elevados)
• Arquitectura globoide a ME
• IgG2, depósitos mesangiales • Hematuria, con poca repercusión funcional
• Ac anti-nucleosomas, poco nefritógenos,
filtrables
•
Liapis, 07: Pathology and immunology of LN. Int Urol Nephrol
•
OTRAS DIANAS RENALES
Nefritis tubulo-intersticial Infiltrado tubulo-intersticial con
depósitos en basal
Mala evolución
Enfermedad vascular 1.-Vasculitis: necrosis fibrinoide
2.-Microangiopatía trombótica-
Anticoagulante lúpico
3.-Nefroangioesclerosis
Pronóstico diverso
Podocitopatía Síndrome nefrótico con fusión de
podocitos
Pronóstico similar a ECM
Daño tubulo-intersticial
OTRAS DIANAS RENALES
IgG+C3
Lesión vascular
Ig G
Hialinosis vascular
Arterioesclerosis
OTRAS DIANAS RENALES
IgG+C3+C1q
Vasculittis necrotizante
Microangiopatía trombótica
Podocitopatía
Arterioesclerosis
Mecanismo etiopatogénico no inmune
Liberación anormal de IL-13 por células T aberrantes
OTRAS DIANAS RENALES
Clínica de síndrome nefrótico, con pronóstico similar a ECM
Shea-Simonds P: Rheumatology
2009;48:1618–1619
¿PAPEL DEL PATÓLOGO?
1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD
La biopsia renal es obligada en todos los pacientes con
LES y datos de afectación renal: como aumento de creatinina,
disminución de filtrado glomerular, proteinuria,hematuria y
sedimento activo.
La biopsia renal aporta información imprescindible para:
a) identificar la clase según la clasificación ISN/RPS
b) ayudar a establecer un pronóstico
c) planificar el tratamiento
Nefrologia 2012; 32 Suppl(1):1-35
Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas
(GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad
Española de Nefrología (S.E.N.): Diagnóstico y tratamiento de la Nefritis Lúpica
¿PAPEL DEL PATÓLOGO? 1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD
2.-DIAGNÓSTICO DEL GRADO DE
AFECTACIÓN RENAL, CON VALOR
PRONÓSTICO-TERAPÉUTICO
conocer tipo de lesión renal y grado de actividad
EFICACIA
TOXICIDAD
estrategia terapéutica a seguir
¿PAPEL DEL PATÓLOGO?
1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD
2.-DIAGNÓSTICO DEL GRADO DE AFECTACIÓN RENAL, CON
VALOR PRONÓSTICO-TERAPÉUTICO
conocer tipo de lesión renal y grado de actividad
estrategia terapéutica a seguir
3.-VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Y SEGUIMIENTO: biopsia iterativa
LES como enfermedad dinámica, en continua
transformación.
¿PAPEL DEL PATÓLOGO?
3.-VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Y
SEGUIMIENTO: biopsia iterativa
“Las indicaciones de una segunda biopsia son más debatidas, por
dos motivos: las posibles complicaciones y las dudas acerca de su
influencia para el manejo de los pacientes.”
CRITERIOS CLÍNICOS PARA REPETICIÓN DE BIOPSIA
1.-Aumento o reaparición de proteinuria, síndrome nefrótico o sedimento
activo, especialmente si la primera biopsia es una clase no proliferativa.
2.-Aumento de creatinina sérica o evolución inexplicada hacia la insuficiencia
renal.
3.-Refractariedad para tratamientos inmunosupresores.
4.-Incertidumbre respecto al grado de actividad/cronicidad de lesiones renales,
para decidir tratamiento
5.-Sospecha de nefropatía no relacionada con lupus
Nefrologia 2012; 32 Suppl(1):1-35
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
OMS, 1974
OMS-1982
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
de los glomérulos
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
Criterios mayores
• Localización de la proliferación celular
• Mesangial
• Endocapilar
• Subepitelial
• Afectación Focal/Difusa y Segmentaria/Global
• Presencia de lesiones activas/crónicas
• Localización de IC por IF o MET
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
Ventajas de la Clasificación
• Base común para investigación clínica-
evaluación de tratamiento
• Buena correlación pronóstica
• Fácil de usar en cualquier centro (no requiere
MET)
• Alta reproductibilidad
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Correlación Pronóstica
CLASE DATOS CLÍNICOS Y
ANALÍTICOS
PRONÓST
(superv 5 a)
Clase I
NL mesangial
mínima
Creatinina sérica normal y analítica urinaria
sin alteraciones.
Hallazgo casual
Clase II 6-20%
NL proliferativa
mesangial
Creatinina sérica normal, con
microhematuria o proteinuria no nefrótica.
ANA ALTO, C3 N
Bueno: 90%
Clase III 12-35%
NL focal Proteinuria y hematuria, hipertensión.
Aumento de creatinina sérica.
ANA MEDIO, C3 BAJO
Insuficiencia renal en 15%
(dependiendo del porcentaje de
glomérulos afectados)
Clase IV 27-59%
NL difusa Hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico,
hipertensión.
Aumento de Creatinina
ANA ALTO, C3-C4 BAJO.
Insuficiencia renal en 80%
(sin tratamiento)
Clase V 15-25%
NL
membranosa
Proteinuria o síndrome nefrótico.
Hipertensión y microhematuria.
Escasa actividad inmunológica
Bueno: 90%
Clase VI NL esclerosa Deterioro progresivo de función renal Malo
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
Buena correlación pronóstica
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
Controversias de la clasificación ISN/RPS
Schwartz et al: The prognosis and pathogenesis of severe lupus glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant,
2008. 23: 1298–1306
• Las lesiones tubulo-intersticiales
y vasculares no hacen variar el
grado
• No contempla grado de
actividad/cronicidad de las
lesiones
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
SOLUCIÓN: Índices de actividad/Cronicidad
Desventajas de la clasificación ISN/RPS
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Austin
Índice de Austin, 1984
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Austin
Índice de Austin, 1984
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Hill
Hill et al. Kidney International, 2000, 58: 1160–1173
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Hill
Buen predictor de respuesta a tratamiento
(biopsias iterativas)
baja correlación inter-observador
Parámetros correlacionados con
mal pronóstico •infiltrado de macrófagos
intraglomerulares (>1 macrof/glom)
•semilunas lesión tubulo-
intersticial aguda y crónica
Hill et al. Kidney International, 2000, 58: 1160–1173
Evolución
Korbet et al: Racial Differences in Severe Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 18: 244 –254, 2007
Diferencias raciales en la supervivencia del riñón (A) y global de pacientes (B)
con Nefritis Lúpica en EEUU.
A B
Serie del Hospital Dr Peset
N=48 biopsias (39 pacientes) de NL.
Seguimiento medio: 6 años (6m-15 a)
Sexo: M 32/ V 7
Edad media: 31 años (15-50 a)
Serie del Hospital Dr Peset
Índice de Austin: Actividad media 7 (0-18)
Cronicidad media 2 (0-8)
Serie del Hospital Dr Peset BIOPSIAS ITERATIVAS
(n=6/39 pacientes; 14 biopsias)
Enfermedad dinámica (Todas las transformaciones son posibles). Transformación más frecuente: Clase III-IV
Clasificación de la ISN/RPS
CLASE V
CLASE IV
CLASE III
Índice de Actividad Austin
Índice de Cronicidad Austin
Serie del Hospital Dr Peset REBIOPSIAS (n=6/39 pacientes; 14 biopsias)
EL TRASPLANTE RENAL en la
NEFRITIS LÚPICA
TRASPLANTE RENAL en NL
El riesgo de recurrencia de la NL en el trasplante varía según las series, de 1-30%, aumentando con la supervivencia del injerto, aunque se ha descrito ya a los 7d post-TX
Valores medios
1-4% primer año post-TX
18% 8 años post-TX
El efecto que causa la recurrencia de la NL en la supervivencia del injerto es controvertido
sin efecto /doble RR de pérdida del injerto
Actividad mucho menor que en biopsias pre-TX
El efecto sobre la supervivencia
de los pacientes es también controvertido Ausencia de manifestaciones clínicas o
de laboratorio en algunos pacientes
Chadban JS: Incidence of Graft lost in Australia:
J Am Soc Nephrol 12: 394-402, 2001
“Recomendamos que el TR, de donante vivo o de cadáver, sea el
procedimiento de elección de TRS en enfermos con LES.”
Nefrologia 2012; 32 Suppl(1):1-35
TRASPLANTE RENAL en NL Serie del Dr Peset
Pacientes trasplantados por NL: 8 casos (1.74%)
Recidiva post-TX: 2 pacientes
Ca
se
Follow-
up (m)
R
Age
D
Age
T bx Biopsy Antibody
Titers
Proteinu
ria
Hematuria Outcome
1 126 62 62 1 m ATN Negative Negative Negative
Preserved Renal function
2 104 32 47 1 m ATN Negative
Negative
Negative
Preserved Renal function
3 104 29 17 60 m
84 m
90 m
LES + AR
LES + CR
LES + CR
Negative
Positive Positive Graft failure at 100m
4 49,7 56 51 1 m
48 m
AR
CR
Negative
Positive Negative Graft failure
5 15,7 39 21 11 m
12 m
LES
LES
Negative
Positive Positive Graft failure
6 2 39 50 1 w
3 w
ATN
AR
Negative
Negative Negative
Graft failure
at 1st month
7 80,3 39 54 ND ND Negative
Negative
Negative
Preserved Renal function
8 18,3 45 39 ND ND Negative
Negative
Negative
Preserved Renal function
CASO T POST-T DIAGNOST IF PATRON IF C4d
1 1 m NTA no glom No depósitos en vasos-tub no
2A 1 m NTA IGM, C3 Glom meang granular, c3 vasos no
2B 15 m TOX c3 Vasos no
3A 60 m LES-3 Y RA IGG, IGA, C3, C1Q Glom mesangial, vasos-tub c3 no
3B 84 m LES-3 y TOX IGG, IGA, C3, C1Q Glom lineal, vasos c3 neg
3C 90 m LES-4 y TOX IGM, IGA, C3, C1Q Glom lineal, vasos c3 yC1q neg
4A 1 m RA Banff2A no no no
4B 4 años GC y TOX no no no
5A 11 m LES-3, GC y TOX IGG, IGA, C3 glom no hay, vasos-tub no
5B 12 m LES-3 y GC IGG, IGA, C3, C4 Glom lineal, vasos, túbulos C3 no
6A 1 m NTA C3 Glom mesangio, vasos no
6B 2 m RA Banff3 no no no
TRASPLANTE RENAL en NL Serie del Dr Peset
Hiper
endoc
Dobles
cont
Matriz
Mesang
Semilunas Dep
Hial
IF
NEFRITIS
LÚPICA
++ ++ ++ + + IGG, C3
Full
House
RECHAZO
CRÓNICO
+ ++ ++ -/+ - IGM+/-,
C3
El diagnóstico diferencial con la Glomerulopatía Crónica es complejo, ya que los hallazgos microscópicos se solapan.
aumento de la matriz mesangial y la presencia de semilunas en los LES.
La IF es fundamental, con depósitos de IgG sólo en los casos de LES.
TRASPLANTE RENAL en NL
CONCLUSIONES
La NL es una entidad compleja, con manifestaciones clínicas y patológicas polimorfas y cambiantes
El patólogo está implicado en una correcta tipificación del estadio de la enfermedad, para la aplicación de un tratamiento adecuado
Importancia del manejo de clasificaciones estándar
Importancia de los índices de actividad/cronicidad
CONCLUSIONES
Es imprescindible la colaboración patólogo-clínico para llegar a entender mejor la enfermedad, lo que ayudará a un tratamiento más personalizado, con menores efectos secundarios para el paciente
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN