Nefrotoxicidad de los fármacos

• Visión dorsal de los riñones

1. Pirámide renal

2. Arteria interlobular

3. Arteria renal

4. Vena renal

5. Hilio renal

6. Pelvis renal

7. Uréter

8. Cáliz menor

9. Cápsula renal

10. Polo renal inferior

11. Polo renal superior

12. Vena interlobular

13. Nefrona

14. Cáliz mayor

15. Cáliz menor

16. Papila renal

17. Columna renal

• Los desperdicios filtrados de la sangre pasan a la vejiga

• En la nefrona (lado izquierdo de la gráfica), pequeños vasos sanguíneos se entrelazan con tubos colectores de orina. Cada riñon contiene alrededor de un millón de nefronas

Farmacocinética

• Cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima-sustrato: uno de los parámetros estudiados en la farmacocinética en donde el sustrato se trata de un fármaco

• Mecanismos de absorción

• Aplicación terapéutica de la farmacocinética

Situaciones patológicas_______________________________________________

Enfermedad hepática Enfermedad renal Insuficiencia cardiaca Pacientes críticos Situación nutricional, Obesidad.

Generalidades_______________________________________________

Aclaramiento Capacidad de un órgano para eliminar un

fármaco, expresada como el volumen de plasma que ese órgano es capaz de “eliminar” por unidad de tiempo.

Unidades: volumen/tiempo (ml/min)

CLh = Qh x Eh

Generalidades___________________________________

Tasa de extracciónMedida de la eficiencia del hígado al retirar

un fármaco de la circulación sanguínea

Eh = Ca – Cv

CaFármacos con alta Tasa de Extracción, Eh = 0,7- 0, 8

Fármacos con Baja Tasa de Extracción, Eh < 0,3

Estimación del Aclaramiento Hepático__________________________________

fu ClinCLH = Q · ER = Q + fu Clint

Dos casos extremos: Fármacos con metabolismo restrictivo: Q>>fu * Clint CLh = fu Clint Si fu < 5-10% Unión sensible Si fu > 20-30% Unión insensible Fármacos con metabolismo no-restrictivo : fu * Clint >> Q CLh = Q

Generalidades___________________________________

Fármacos Flujo-Dependientes Alta excreción ± Unión a Proteínas

Baja Extracción + Proteínas ↑ (90-95%) La unión a proteinas modifica el Aclaramiento

Baja Extracción + Unión a Proteínas↓ (<80%) La Unión a Proteínas NO modifica el Aclaramiento

Generalidades___________________________________

Velocidad de Eliminación

CL

Ke =

Vc

Enfermedad Hepática_______________________________________________

Farmacocinética Absorción – Biodisponibilidad ↓ Efecto Primer Paso: ↓ Metabolismo Fármacos con efecto de primer paso y aumento en la biodisponibilidad

ClometiazolLabetalol

Meperidina Metoprolol

Verapamilo

Enfermedad Hepática________________________________________

Distribución – Unión a Proteínas Hiperbilirrubinemia

Síntesis de Albúmina

Alfa 1-Glicoproteína

Afinidad por Albúmina

Fármacos más afectados Elevada Unión a Proteínas

Bajo Volumen de Distribución

Baja Tasa de Extracción

Enfermedad hepática________________________________________

Fármacos cuya Unión a Proteínas está REDUCIDA en la Enfermedad Hepática

Ac. Valproico Salicilatos

Clonazepan Sulfadiazina

Fenitoina Tolbulamida

Propranolol Verapamilo

Modificación de la distribución:penetración de cimetidina en el SNC

Enfermedad Hepática_______________________________________________

Excreción Renal Retención Agua y Sodio Disminución del Aclaramiento (No relac con Cr Sérica)

MetabolismoFactores del metabolismo hepático:

Flujo Sanguíneo

Unión Proteínas

Masa Hepática

Actividad Microsomal/Fracción de Extracción

Enfermedad Hepática_______________________________________________

Efecto de la enfermedad Hepática en las diferentes vías metabólicas

Enfermedad Hepática_______________________________________________

Cambios en los factores que influyen en el Metabolismo de Fármacos en hepatopatías

Enfermedad Flujo Sang. Masa Hep. Act. Microsom. Elb. Bil.

_________________________________________________________________

Cirrosis Moderada ↓ N↑ N N↑ N ↑ Grave ↓↓ ↓ ↓ ↓ ↑

Hepatitis Vírica N↑ N↓ ↓ N↓ N↑ Alcoholica N↓ ↑N↓ ↓ N↓ ↑↑

Cambios cinéticos en la enfermedad hepática_______________________________________

Fármaco Fracción de excreción Unión a proteínas Enfermedad hepática Vía % cam. de f o f1 % cam. C1

______________________________________________________________________________________

A. Flujo sanguíneo hepático dependiente

Mecanismos de eliminación renal_______________________________________________

I. Filtración glomerular:

- Afecta a todos los fármacos y metabolitos de tamaño molecular apropiado

- Influenciado por la unión a proteínas (f ═ fracción libre)

- Tasa de filtración = GFR x f x [fármaco]

II. Secreción tubular:

- No influido por unión a proteínas

- Puede estar influida por mecanismos de competición son otras sustancias

- Ejemplos:

Fármacos activos:

- Ácidos: penicilinas

- Bases: procainamida

Metabolitos: glucorónidos, hipuratos, etc.

Mecanismos de eliminación renal________________________________________________________

III. Reabsorción por difución no-iónica

- Afecta a ácidos y bases débiles

- Importante en la excreción del fármaco libre es la vía de

eliminación principal

- Ejemplos:

ácidos débiles: fenobarbital

bases débiles: quinidina

IV- Reabsorción activa:

- Afecta a iones (no probado para otros fármacos)

- Ejemplos: iones fluoruro, bromuro, litio

Cambios farmacocinéticos en la insuficiencia renal

_______________________________________________

• Absorción-Biodisponibilidad• Distribución-Unión a proteínas • Metabolismo• Eliminación

Farmaconinética en insuficiencia renal

Absorción – Biodisponibilidad

_______________________________________________• Alt Eq. Ácido – Base

Disminución Sin modificaciones Incremento

________________________________________________________

D-xilosa Cimetidina Dextroproxifeno

Furosemida Ciprofloxacino Dihidrocodeina

Pindolol Codeina Oxprenolol

Digoxina Propranolol

Labetanol Salicilatos

Trimetropina

Sulfametoxazol

Farmacocinética en insuficiencia renal

Distribución – Unión a proteínas____________________________________________

1) ↓ Albúmina plasmática 2) ↑α-1-Glicoproteina

Inhidores endógenos ↓ Competición con metabolitos ↑ Unión a proteínas

↓ Fármacos básicos

↓ Unión a proteínas fármacos ácidos

aumento de Vd y CI

3) ↓ Unión tisular

digoxina → Vd

Farmacocinética en insuficiencia renal

Cambios en la UP en pacientes urémicos_______________________________________________

Fármacos ácidos con UP Fármacos básicos con UP

disminuida: aumentada:

- AINEs - Aprendina

- AEs: - Cimatidina

- Ac. Valpróico - Clonidina

- DPH - Disopiramida

- Sulfamidas - Fentanilo

- Cefalosporinas - Lidocaina

- Morfina

- Moxaprindina

- Oxazepam

- Propafrnona

- Propanolol

- Quinidina

- Zolpidem

Farmacocinética en insuficiencia renal

Metabolismo______________________________________________

• A actividad enzimática microsomal es menor en la IRC. (Experimental).

• El aclaramiento NO RENAL de algunos fármacos. En humanos, es menor en la IRC

Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal y sobre el Aclaramiento Total de Algunos Fármacos

Fármaco CL No Renal (%) CL TOTAL

Aciclovir -55 -90

Aztreonam -33 -74

Bumetanida -57 -33

Captopril -50 -65

Cefotaxima -50 -71

Cimetidina -62 -80

Codeina -17 -27

Imepenem -85 -77

Metoclopramida -66 -72

Procainamida -60 -82

Verapamil -54 -41

Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal_______________________________________________

Eliminación y Excreción_______________________________________________

Tres procesos:

Filtración Glomerular

Secreción Tubular

Reabsorción Tubular

Fármacos con secreción tubular_______________________________________________

Ácidos: Bases:

Acetazolamida AmitriptilinaAcetilsalicílico AnfetaminasPenicilinas DopaminaCefalosporinas EtambutolFenilbutazona MeperidinaFenobarbital ProcainamidaFurosemide QuinidinaSulfamidasSulfinpirazonasTiazidas

Fármacos con reabsorción tubular pasiva_______________________________________________

Ácidos Bases

Fenobarbital AnfetaminasSalicilatos Antidepresivos tricíclicos

Sulfamidas Acebutolol

Etanolol

Fenciclidina

Quinina

Tocainida

Fármacos eliminados por filtración glomerular________________________________________

• Aminoglucósidos

• Vancomicina

• Cefalosporinas

• Metotrexate

• Anfotericina B

• Digoxina

• Atenolol

Principios de utilización de los fármacos en pacientes con IR

_______________________________________________

• Necesidad del tratamiento farmacológico• Selección de fármaco más adecuado:

- Evidencia adecuada de uso

- Eficacia

-Seguridad en IR (evitar nefrotóxicos)• Evaluación de la función renal• Ajuste de la dosis• Monitorización

Ajuste de dosis en I.R.______________________________________________

• Se basa en la posibilidad de determinar el grado de deterioro de la función renal mediante la determinación de un marcador: creatinina sérica (y su aclaramiento)

• Creatinina es util como marcador de la filtración• Otros marcadores : ciatatina• Recomendaciones

- Fracción excretora inalterada

- Metabolito activo

- Estrecho rango terapéutico

- Inactivación renal (glucagon, amipenem)

- Alteraciones farmacodinámicas

Insuficiencia renal aguda

• AINE• Dextranos de bajo peso molecular• (si hay hipobolemia o shock)• Diazoxido• Inhibidores de la ECA (hipovolemia)• Opioides (dosis altas)

Lesión tubular

• Aminoglucósidos• Anfotericina B• Cefalotina• Ciclosporina• Cispaltino• Colistina• Contrastes radiológicos• Litio• Paracetamol• Polimixina B

Lesion glomerular (proteinuria, síndrome nefrótico o glomerulonefritis)

• Captopril• Dapsona• Fonoprofeno• Halotano• Indometacina• Litio• Oro• Penicilina• Pitoxicam• Probenacida• Trimetodiona

Nefritis intersticial y vasculitis

• AINE • Alopurinol• Cefalotina• Contrastes• Fenandiona• Meticilina• Metoxifluoruro• Rifanpicina• Sulfamidas

Necrosis papilar

• Analgésicos (abuso crónico a altas dosis)

Alteraciones de la función pulmonar

• Acetazolamina• Anfotericina B• Tetraciclinas caducadas

Nefropatia obstructiva

• Aciclovir• Ciptrofloxacino• Metrotexato• Sulfamidas

Nefrocalcinosis

• Acetazolamida (uso crónico)• Vitamina D (sobredosis con hipercalciuria)

Neuropatía por ácido úrico

• Citotóxicos (en linfomas y leucemias)• Tiazidas (con bajos pH urinarios

Retensión de sodio y agua

. Carbexolona

. Corticoides

. Diazóxido

. Esteroides androgénicos

. Estrógenos

. Fenilbutazona

. Indometacina

Retención de agua

• Carbamazepina• Clorpropamida• Tiazidas

Poliuria

• Desmetilclortetraciclina• Dextropropoxifeno• Litio• Vitamina D

Hiponatremia

• Carbamazepina• Ciclofosfamida• Morfina• Tolbutamida• Vincristina

Hipernatremia

• Ampicilina (dosis altas)• Carbenicilina (dosis altas)• Penicilina G sódica (dosis altas)

Hipopotasemia

• Anfotericina B• Carbenoxolona• Corticoides• Diuréticos perdedores de potasio

Hiperpotasemia

• Diuréticos ahorradores de potasio• Inhibidores de la ECA

Hipermagnesemia

• Sales de magnesio (antiácidos y laxantes)

Acidosis

• Acetazolamida• Ácido nalidíxico• Fenformina• Isotiazida• Nitrofurantoina