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OBESIDAD, EPIGENÉTICA Y REGULACIÓN GÉNICA
Dr. FRANCISCO PEREZ BRAVOLaboratorio de Genómica Nutricional Departamento de NutriciónFacultad de MedicinaUniversidad de Chilefperez@med.uchile.cl
GENETICA DE LA OBESIDAD
GENETICA DE LA OBESIDAD
Obesity-susceptibility loci discovered through genome-wide association studies (GWAS) for body mass index (blue), three waves of GWAS for waist circumference and waist-to-hip ratio (pink) and two waves of GWAS for extreme and early onset of obesity (green).
OBESIDAD DESDE EL PUNTO DE VISTA ADAPTATIVO
La vida de nuestros abuelos y de nuestros padres, el aire que respiraban, los alimentos que comieron, el
medio en que se desenvolvieron, nos pueden afectar directamente, décadas más tarde, a pesar de nunca
haber experimentando esos estímulos.Por ello, lo que nosotros hagamos en nuestra vida, a
su vez, podría afectar a nuestros hijos y nietos futuros.
Corresponde a todas las modificaciones heredables y
potencialmente reversibles en el genoma, lo que resalta un aspecto fundamental de
la regulación génica más allá de las secuencias del ADN
EPIGENÉTICA
JALEA REAL
- Aumenta el tamaño corporal
- Promueve el desarrollo ovárico
- Promover metilaciones en el ADN
EPIGENETICACambios (heredables) en la función génica que se producen por causas externas, sin un cambio en la secuencia del ADN (partitura)
Claramente, con esta misma partitura pueden existir versiones muy diferentes
Nuestro genoma es lo invariable, como la partitura que posee la potencialidad de expresarse de un modo u otro
La forma concreta de interpretar esa partitura (en versión biológica, el control y regulación de nuestros genes) es lo que hace aparecer un individuo concreto, con su singularidad biológica
LETRA DE LA CANCION = GENOMA
INTERPRETE = EPIGENOMA
HERENCIATRANSGENERACIONAL
Versiones Sucesivas
Mejor Interpretación
DONADORES DE GRUPOS METILO
Betaina + ZnBHMT Histonas
Citosinas
Colina Metionina
B6
FolatoB12
SAM
SAH
IsotiocianatosSulfuro de dialiloGenisteínaAlcoholesButiratoNAD+ (para sirtuinas)CafeínaResveratrolRestricción calóricaDieta rica en sodioVitamina E, ácido lipoico?
InflamaciónInfecciones (virus…)HipoxiaEstrés oxidativoLuz UVTabacoActividad físicaGlucosa
Inhibidores de HDACs y SIRT
FACTORES DIETÉTICOS
METABOLISMO
FÁRMACOS
BiotinaNicotinamida (niacina)Ácido anacárdicoGarcinolCurcuminaTeofilinaCobreCromoNíquel
EstrógenosHiperglicemia
Inhibidores de HATsAnálogos de Acetil-CoA
FACTORES DIETÉTICOS
METABOLISMO
FÁRMACOS
aK
aK
aKaK IN
HIBICIO
NAC
TIVA
CIO
N
ACETILACIÓN DE HISTONAS
1944-1945El invierno del hambre
Estudio epidemiológico
EPIGENETICA POBLACIONAL Y TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL
Roseboom T et al. Early Hum Dev. 2006; 82: 485-91.
Intolerancia a la glucosa
Enfermedad coronaria
Respuesta aumentada al estrés
Obesidad
Nietos
Los niños con bajo o alto peso al nacer tienen más susceptibilidad de desarrollar obesidad
Ambos pesos extremos tienen más probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina
Los niños con bajo peso al nacer tienen más probabilidad de desarrollar hipertensión arterial
Hijos de madres con diabetes gestacional tienen mayor riesgo de diabetes tipo 2 de adultos
ANTECEDENTES EPIDEMIOLOGICOS DE REGULACION EPIGENETICA
TRANSMISIÓN IN UTEROLA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON GENISTEINA INDUJO ALTERACIONES EN EL COLOR DE PIEL DE LA DESCENDENCIA (GEN AGUTI) Y PREVINO LA OBESIDAD. Dolinoy DC et al. Environ Health Perspect. 2006; 114: 567-72
LA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON DONANTES DE METILO PREVIENE LA TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL DE LA OBESIDAD (Waterland RA et al. Int J Obesity 2008; 32, 1373–1379).
Extra de ácido fólico, vitamina B12, betaina y colina
Ratones Avy/a
El peso corporal se mantuvo constante en el grupo suplementado, pero aumentó transgeneracionalmente en el no suplementado (P=0.000006).
TRANSMISIÓN IN UTERO
LA INGESTA DE UNA DIETA RICA EN GRASA POR LOS PADRES PRODUCE DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS β EN LAS CRÍAS (Ng S-F et al. Nature 2010; 467: 963-6).
HFD induce obesidad, intolerancia a la glucosa y resitencia a la insulina en los PADRES
a, Curva de crecimientob, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa
Padres (dieta control o HFD diet)
La descendencia femenina muestra intolerancia a la glucosa
a, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosab, Insulina sérica durante el test de tolerancia a la glucosa
Descendencia-Hembras (dieta control)
TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL
TRANSMISIÓN IN UTEROLA MALNUTRICIÓN PERINATAL INDUCE CAMBIOS EN LA METILACIÓN DE CpGs DEL GEN DE LA LEPTINA, QUE PERSISTE DE ADULTOS E INFLUYEN EN LA EXPRESIÓN DE LEPTINA Y SU ACCIÓN. Jousse C et al. FASEB J. 2011; 25: 3271-8.
Las madres fueron alimentadas con una dieta baja en proteinas, tanto durante la gestación, como durante la lactancia.
¿ Los genes de la regulación circadiana sufren modificación de la expresión génica .
Posible interacción con el desarrollo de obesidad.
La alteración del ritmo circadiano puede tener relevancia clínica en algunas patologías, como cáncer, obesidad y síndrome
metabólico
El trabajo por turnos o viajes frecuentes al extranjero se ha asociado a alteraciones en los ciclos diarios metabólicos, como con la mayor incidencia de obesidad y de enfermedad cardiovascular (Gómez-Abellán P et al. Int J Obes 2008; 32:121-8).
-700 -300 +100 +500 +800 +1100
Start
CLOCK
Existen diferencias en los niveles de
metilación de genes clock entre obesos y no
obesos. (Milagro F, et al. Chronobiol Int. 2012 Nov;29(9):1180-94.
Normal weight Obese Metabolic syndrome
*
Cloc
k Cp
G 6
¿ La pérdida de peso por efecto de una dieta hipocalórica produce cambios en la metilación del ADN ?. Milagro et al. FASEB J 2011
.
8 semanas de dieta hipocalórica
Microarray (Illumina Human Methylation 27 BeadChip array)
Antes
Después
625 CpG hipermetilación
945 CpG hipometilación
Before vs. After diet
(20 % variación p < 0.05)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
APOA5 PTEN GNAS H19 IL26
Inicial
Final
***
***
***
***
***
(% metilación)
APOA5 PTEN GNAS H19 IL26
CAMBIOS POR LA DIETAMicroarray
BIOMARCADORES
602 CpG hipermetilación
432 CpG hipometilación
Low vs. High responders before diet
(20 % variación p < 0.05)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
IL10 AR GNAS SIRT1 CASP8
Respuesta
No respuesta
***
***
***
***
***
(% metilación)
IL10 AR GNAS SIRT1 CASP8
Microarray
• Análisis Genéticos del gen FTO: Plataforma TAQMAN
Variantes rs17817449 y rs3751812 (Perfect LD)
x Allele 1 / VIC
Alle
le 2
/ F
AM
Frecuencia de alelos (rs17817449)
Genotipo Hispanos Mapuches
TT 43.8% 55.7%
TG 46.8% 34.9%
GG 9.4% 9.4%
Genotipos en Hardy-Weinberg Equilibrium
“Niveles Altos de Actividad Física Atenúan la Asociación entre Variantes Genéticas del Gen de la Obesidad (FTO) e Insulino Resistencia en Población
de Origen Étnico Mapuche”
0
10
20
30
40
TT GT GG TT GT GG
Insu
lina
(pm
ol.l
-1)
Inactivos (<30min) Activos (>30min)Niveles de Actividad Fisica
β = 1.76 ± 0.69 p= 0.012
P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.031
β = 5.44 ± 1.5 p= 0.001
Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulina según niveles de Actividad Física
β = 0.46 ± 0.38 p= 0.223
β = 2.06 ± 0.87 p= 0.021
EuropeanMapuches
0
2
4
6
8
10
12
14
TT GT GG TT GT GG
HO
MA
IR
Inactivos (<30min) Activos (>30min)Niveles de Actividad Fisica
β = 0.31 ± 0.19 p= 0.111
P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.006
β = 1.60 ± 0.35 p= 0.00003
Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulino Resistencia según niveles de
Actividad Física
β = 0.08 ± 0.09 p= 0.364
β = 0.53 ± 0.22 p= 0.046
EuropeanMapuches
GAMETOGÉNESIS CONCEPCIÓN NACIMIENTO CRECIMIENTO MADURACIÓN
EFECTOS EPIGENÉTICOS DURANTE EL DESARROLLO
FACTORES AMBIENTALES QUE AFECTAN EL EPIGENOMA
DISRUPTORES ENDOCRINOSNUTRICIÓN
ESTABLECIMIENTO DEIMPRINTING
NUTRICIÓN
METILACIÓN PARENTAL
METILACIÓN ENLÍNEAS CELULARES
ESPECÍFICAS
EVIDENCIAS DE METILACIÓN ESPECÍFICA EN ESTUDIOS
COMPARATIVOS DE GEMELOS
INSUFICIENCIA UTERO-PLACENTALNUTRICIÓNESTRÉS MATERNO
NUTRICIÓN