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HISTORIA DE LA MELATONINA• HERÓFILO DE ALEJANDRÍA: (S. III a.C.)
– Primera descripción.
– Funciones reguladoras del flujo de pensamiento.
• GALENO DE PÉRGAMO: (s. II a.C) – KONARIUM – cono de piña.
– Breve descripción anatómica.
– Mayor similitud con una glándula que con el SN.
• ANDRÉS VESALIO: (1543). – Primera descripción completa de la glándula.
• RENÉ DESCARTES:– Tercer ojo (concepción dualista).
– Sede del alma.
– Encargada de la percepción del entorno.
• OTTO HEUBNER: (s. XX)
– Caso clínico de tres niñas con tumores pineales asociados a
pubertad precoz.
– Hormona antigonadotrópica implicada en el comienzo de la
pubertad.
• BARGMAN: (1943)
– Función endocrina de la glándula regulada por la luz.
• JULIAN KITAY Y MARCK ALTSCHULE: (1954)
– “The pineal gland”
• Intervención en la función gonadal.
• Respuesta cromática dérmica.
• Vinculación con la conducta.
• ARON LERNER: (1954)
– Sustancia pura que producía los efectos de los extractos
pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía –
MELATONINA.
ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA Estructura impar y media del cerebro.
100 – 150 mg de peso máximo y 5 – 10
mm de longitud.
Órgano circunventricular encapsulado
por la piamadre sin barrera hemato-
encefálica.
Situada en el borde postero-inferior del
cuerpo calloso, entre ambos tubérculos
cuadrigéminos superiores.
Conectada con el tercer ventrículo por
el Receso Pineal:
Lamina rostral – comisura
habenular.
Lámina inferior – comisura
posterior.
En los mamíferos es un órgano
típicamente endocrino.
Forma de cono de piña
EMBRIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA
La glándula pineal deriva de una evaginación de las células ependimales que
constituyen la región dorso-caudal del techo del tercer ventrículo cerebral
(diencéfalo) que en el hombre es evidente durante el segundo mes de vida
intrauterina.
Moore, Embriología Clínica, 7ª Ed
HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA• Dividida en lóbulos por un tejido conectivo
vascular que contiene algunas células
gliales entre las cuales destacan los
astrocitos. Sin embargo, la mayor parte de
la glándula se encuentra compuesta por
células secretoras parenquimatosas
conocidas como pinealocitos.
– PINEALOCITO (85% del total de
células): núcleo alargado y
considerablemente grande, rodeado de
un citoplasma granular.
– Emiten en la mayoría de los casos
procesos citoplasmáticos que
terminan en los espacios perivasculares
o intercelulares a través de los cuales
pueden alcanzar la cavidad ventricular .
GLÁNDULA PINEAL Y RITMOS
BIOLÓGICOS• La glándula pineal cumple en la especie humana la función de elemento
pasivo del sistema circadiano.
– No posee autorritmicidad, pues en ausencia de los núcleos supraquiasmáticos pierde su actividad.
– Necesita INSTRUCCIONES del núcleo supraquiasmático para ejercer alguna acción en el sistema circadiano.
• Se le considera una glándula maestra:
– Capaz de controlar la secreción rítmica de las demás glándulas del organismo.
– Esto le sirve para modular todas las acciones que se atribuyen a la melatonina.
MELATONINA
N-acetil-5-metoxitriptamina: Indolamina amarilla
soluble en etanol, benceno, ligeramente soluble en
agua y casi insoluble en éteres de petróleo con un
peso molecular de 232,28 g/mol
SÍNTESIS DE MELATONINA
ENZIMAS:
•Triptófano-5-
hidroxilasa
•5-hidroxitriptófano
descarboxilasa
•N-acetil transferasa
•Hidroxindol-O-metil
transferasa
METABOLISMO DE LA
MELATONINA• La melatonina en plasma circula unida a la albúmina.
• Éste complejo es fácilmente disociable y la albúmina no modifica la función biológica de la melatonina.
• METABOLISMO HEPÁTICO/RENAL
– Melatonina hidroxilada a 6-hidroximelatonina (inactivo) que se conjuga con ácido sulfúrico o ácido glucorónico y se excreta por orina.
– El hígado es capaz también de descarboxilar la melatonina a 5-metoxitriptamina por la acción de una arilacilamidasa específica.
• METABOLISMO EXTRAHEPÁTICO
– existencia demostrada por diversos estudios, aunque su incidencia y grado de importancia es mucho menor que el caso del hígado.
RECEPTORES DE MELATONINA
ML 1
Distribuidos por todo el
cuerpo. Elevada
afinidad
ML 2
Receptores de baja
afinidad, en el cerebro.
ML 3
Inhiben la secreción
de prolactina.
Vasoconstricción
cerebral y de las
arterias periféricas.
Regula la expresión
del gen per (ritmos
circadianos).
Fisiología retiniana.
Vasodilatación.
Liberación de
dopamina en la
retina.
Mejora de la
proliferación de los
esplenocitos.
Regulación de la
presión intraocular.
Respuestas
inflamatorias.
Aumento de la
secreción de
fosfatidilinositol.
SÓLO EN ANIMALES
DE
EXPERIMENTACIÓN
Superfamilia de los siete dominios de receptores acoplados de
transmembrana de proteína G.
RITMO CIRCADIANO DE
SECRECIÓN• Niveles bajos durante el día y
elevados por la noche.
• Cumple un ciclo de secreción que varía en función de la alternancia de luz/oscuridad.
• La actividad de la glándula pineal responde pues:
– Estímulos lumínicos (regulación de tipo neural).
– Estímulos hormonales provenientes de otros tejidos periféricos (regulación de tipo hormonal).
FOTORRECEPTORES RETINIANOS, NÚCLEO
SUPRAQUIASMÁTICO, ASTAS INTERMEDIOLATERALES DE LA
MÉDULA (vía multisináptica), GANGLIO CERVICAL SUPERIOR,
PINEALOCITO (fibra postganglionares noradrenérgicas de los
GCS).
NEJM – January 1997Daniel P. Cardinalli: Introducción a la
cronobiología
USOS DE LA
MELATONINA
MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
ESTUDIO GRADO DE
RECOMENDACIÓN
Desfase horario (jet lag) A
Síndrome de la fase retardada del sueño B
Alteraciones del sueño en niños con trastornos neuro-psiquiátricos B
Insomnio en los ancianos B
Mejoría del sueño en individuos saludables B
Enfermedad de Alzheimer (trastornos de sueño) C
Antioxidante (captación de radicales libres) C
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad C
Tratamiento contra el cáncer C
Reordenamiento del ritmo circadiano (en personas ciegas) C
Efectos secundarios de la quimioterapia C
Glaucoma C
Prevención de dolores de cabeza C
Enfermedad de Parkinson C
VIH / SIDA C
SINCRONIZADOR
CRONOBIOLÓGICO• El control de los ritmos circadianos se lleva a
cabo, en mamíferos, por medio de los núcleos
supraquismáticos.
• Estos núcleos están sincronizados con el
ambiente a través de impulsos lumínicos
(receptores retinianos).
• Extienden la ritmicidad al resto del organismo por
medio de la síntesis rítmica de melatonina por
medio de la glándula pineal.
• La melatonina a su vez reactúa sobre los núcleos
supraquiasmáticos, favoreciendo su
resincronización.
INGESTA DE MELATONINA
• Últimas horas del día –
avance de fase
• Final de la noche – retraso
de fase
APLICACIONES:
• Vuelos trasmeridianos
• Turnos de trabajo
• Desincronizaciones
internas (DIT; DIF;)
MELATONINA Y SUEÑO• La administración de melatonina
mejora la predisposición al sueño
y su consolidación.
• Resincroniza el ciclo sueño-vigilia
en pacientes con el síndrome de
fase retarda del sueño y en
ciegos.
EFECTOS DE LA MELATONINA:
• Papel cronobiótico sobre los
núcleos supraquismáticos.
• Efecto sobre los centros
termorreguladores y
cardiovasculares:
• Descenso de la FC.
• Favorece el alcance de la
temperatura mínima.
EFECTOS REGULADORES
SOBRE LA REPRODUCCIÓN
• ANIMALES CON CICLOS REPRODUCTIVOS ESTACIONALES
– Adaptación (peso, migración, predisposición a la hibernación, aspecto de la piel).
– Los animales pinealectomizados pierden la sincronización con el ciclo anual y la recuperan al administrarles melatonina exógena.
• HUMANOS
– Interviene en la maduración y desarrollo puberal (descenso de los niveles de melatonina).
– Tendencias “estacionales” para la reproducción aunque de muy poca importancia.
– “En latitudes septentrionales ( 2 horas extra de noche) aparecen descensos invernales en la concentración de esteroides y en el número de embarazos”.
EFECTOS SOBRE EL
ENVEJECIMIENTO
• La síntesis de melatonina no es constante a lo largo de la vida:
• Empieza a los 4 meses de edad.
• Aumenta hasta los 8 o 10 años.
• Con la pubertad comienza a descender.
• Por encima de los 70 años, los niveles de melatonina no superan el 10% (con respecto a la etapa puberal).
• En animales de investigación, la pinealectomía acorta la longevidad entre un 10% y un 15%.
ACCIONES QUE REPERCUTEN
SOBRE EL MEJOR
ENVEJECIMIENTO
• Efecto antitumoral
• Mejor sincronización de los ciclos
biológicos.
• Efecto inmunomodulador.
• Efecto antioxidante ….
ACTIVIDAD ANTITUMORAL
• EN HUMANOS: – La melatonina reduce el
crecimiento tumoral.
– Prolonga la supervivencia del paciente, especialmente en cánceres hormono-dependientes.
– Importante adyuvante en tratamientos antitumorales con agentes quimioterapéuticos.
EFICACIA DEMOSTRADA
• Cáncer de mama
• Cáncer de ovario
• Cáncer de cervix
• Coriocarcionoma
• Cáncer de próstata
• Cáncer de colon
• Melanoma
• Neuroblastoma
EFECTO INMUNOMODULADOR
• La administración de melatonina en modelos de ratones con el virus de la
encefalopatía del mono verde africano contrarresta los efectos
inmunosupresores del estrés que provoca el virus, con la reducción
correspondiente de la mortalidad.
• La relación entre la glándula pineal y el sistema inmune se ha corroborado
de dos formas:
• Modelos animales pinealectomizados en los que se observa descenso en
el peso del bazo, timo y nódulos linfáticos y una disminución de la
respuesta inmune.
• Observación de la sincronización entre la respuesta inmune y la síntesis
de melatonina.
• La melatonina es capaz a su vez de modular la respuesta inmune innata y
adaptativa por medio de:
• Aumento de peso de los órganos de la inmunidad.
• Estimula los macrófagos, neutrófilos, células NK, linfocitos B y T.
MELATONINA COMO
ANTIOXIDANTE• La melatonina:
– Neutraliza el radical hidroxilo con una efectividad mayor a la de los demás antioxidantes:
• 14 veces más que el manitol.
• 5 veces más que el glutatión.
– Neutraliza el peróxido de hidrógeno.
– Neutraliza el anión peroxinitrito.
– Neutraliza el radical peroxilo.
– Neutraliza el HClO.
ADEMÁS:
• Proteje del daño oxidativo
por vía indirecta:
• Activa los enzimas
antioxidantes (glutatión
reductasa, superóxido
dismutasa y glucosa-6-
fosfatodeshidrogenasa).
• Potencia el efecto de
otros antioxidantes.
•Aumento de la eficacia
de la cadena respiratoria.
FUNTES BIBLIOGRÁFICAS
• MONOGRAFÍAS:
– P. MICHAEL CONN, and MARC E. FREEMAN: “Neuroendocrinology
in Physiology and Medicine” 1ª Ed, New Yersey, Human Press Inc,
año 2000.
– L. MARTINI, M. MOTA, A. ORIOL BOSCH, J. A. F. TRESGUERRES:
“O. Schiaffini: Neuroendocrinología, Aspectos Básicos y Clínicos” 1ª
Ed, Barcelona, Salvat editores, año 1985
– JUAN ANTONIO MADRID Y ÁNGELES ROL DE LAMA:
“Cronobiología Básica y Clínica” 1ª Ed, Londres, Editec Red, año
2000.
– DANIEL P. CARDINALI, JUAN J. JORDÁ CATALÁ Y EMILIO J.
SÁNCHEZ-BARCELÓ: “Introducción a la cronobiología. Fisiología de
los ritmos biológicos”, 4ª Ed, Santander, Servicio de Publicaciones de
la Universidad de Cantabria, año 1994.
FUENTES BIBLIOGRÁFICAS• ARTICULOS:
– A. SLOMINSKI, T. W. FISCHER, M. A. ZMIJEWSKI, J. WORTSMAN, B. ZBYTEK, R. M. SLOMISKY et al: “On the role of
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– FRANKLIN H. EPSTEIN, M. D: “Melatonin in Humans”, N Engl J Med, 1997, January, (16**), pp. 186 – 195.
– KARL DOGHRAMJI, M.D: “Melatonin and its Receptors: a New Class of Sleep-Promoting Agents”, J Clin Sleep Med, 2007, Vol. 3
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– JUAN M, GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO y PATRICIA J. LARDONE: “La melatonina”, Sci. Am. (Inestigación y
Ciencia), 2007, octubre, pp.30 – 38.
– PUI-KAI LE, GUO-HUA CHU, MEGAN L. GILLEN, TEJAL PAREKH AND PAULA A. WITT-ENDERBY: “The Developement of a
Charged Melatonin Receptorligand”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, Vol. 7 (18**), pp. 2409 – 2414.
– ROBERT L. SACK, ALFRED J. LEWY, KEITH PARROT, CLIFFORD M. SINGER, ANGELA J.McARTHUR, MARY L. BLOOD et
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– JAMES E. JAN, ROGER D. FREEMAN, DIANE K. FAST: “Melatonin Treatment of Sleep-Wake Cycle Disorders in Children and
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– MARLENA JUSZCZAK, LUCIANO DEBELJUK, ANDRZEJ BARTAKE AND BOZENA STEMPNIAK, “Melatonin Inhibits Oxytocin
and Vasopressin Release from the Neurointermediate Lobe of the Hamster Pituitary”, Neuroendocrinology, 1995, vol.6 (18**), pp
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– RUSSEL J. REITER, DUN-XIAN TAN: “Melatonin: a Novel Protective Agent against Oxidative Injury of the Ischemic/reperfused
Heart”, Cardiovasc Res, 2003, Vol. 58, pp.10-19.
– BRUNO CLAUSTRANT, JOCELYNE BRUN, MARTINE GEOFFRIAU AND GUY CHAZOT: “Melatonin: from the Hormone to the
Drug”, Restor. Neurol. Neurosci., 1998, Vol. 12, pp. 151 – 157.