PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS

UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERIA

SEGUNDA ESPECIALIZACION PROFESIONAL EN PROTECCION RADIOLOGICA

2004-I

USO DE LAS RADIACIONES

PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS EN REACTORES

PROFESOR: Ing. David Carrillo SeguraPLANTA DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS - IPEN

INTRODUCCION

• Los radioisótopos tienen un amplio rango de aplicaciones en varias áreas: Industria, investigación, agricultura y medicina entre otros.

• Dos fuentes principales de radioisótopos artificiales:Reactores y aceleradores.

• Radioisótopos de reactor representan un gran porcentaje del total de radioisótopos usados.

INTRODUCCION

• El programa de producción de radioisótopos comprende varias actividades interrelacionadas:

- Preparación del blanco

- Irradiación

- Transporte del blanco irradiado

- Procesamiento radioquímico (o encapsulado)

- Control de calidad

- Transporte hacia el usuario final

REACTORES PARA PRODUCCION

• IAEA: 278 en operación, 73 para producción

• Se pueden clasificar en dos tipos:

- Tipo piscina de Uranio enriquecido, moderado con agua ligera.

- Tipo tanque de uranio natural, moderado y refrigerado co agua pesada.

Reactor tipo piscina

Reactor tipo tanque

REACCIONES NUCLEARES

• Los radioisótopos son producidos en los reactores nucleares exponiendo un blanco apropiado al flujo neutrónico por un tiempo determinado, produciendose diferentes reacciones nucleares.

• El tipo de reacción nuclear y velocidad de producción depende de:

- energía de los neutrones y flujo neutrónico

- características del material blanco

- sección eficaz de activación para la reacción deseada.

• ENERGIA DE LOS NEUTRONES

- Neutrones térmicos: equilibrio térmico. E distribución Maxwelliana. E= 0.025 eV a 20ªC.

- Neutrones epitérmicos: energía intermedia, en la región de 1os keV. Distribución 1/E

- Neutrones rápidos: alta energía (1 MeV)

• SECCION EFICAZ

- Medida de la probabilidad de que una reacción dada tenga lugar.

- Se puede expresar como el área presenrtada por un núcleo al haz de neutrones, perpendicular a dicho haz, de modo que si y solo si los neutrones pasan através de dicho área, tiene lugar la reacción.

- Unidad de medida: barn = 10-24 cm2

• SECCION EFICAZ

Los valores de la sección eficaz varían con la energía del neutrón y de núcleo a núcleo.

Para neutrones témicos el valor es máximo.

En esta región el valor varía con 1/v, v= velocidad de los neutrones

En la región epitérmica, la sección eficaz muestra una pronunciada variación con la energía, con picos de resonancia

A altas energías los valores disminuyen pronunciadamente.

TIPOS DE REACCIONES NUCLEARES

• (n,γ), captura radiactiva, neutrones térmicos

59Co + n 60Co + γ (σ = 36 barn)

191Ir + n 192Ir + γ (σ = 370 barn)

98Mo + n 99Mo + γ (σ = 36 barn)

• (n,γ) β-

130Te + n 131Te* + γ (σ = 67 milibarn)

131Te* β- + 131I

• (n,p)

58Ni + n 58Co + p ( σ = 4.8 barn)

32S + n 32P + p (σ = 165 milibarn)

• (n,α)

6Li + n 3H + 4He ( σ = 980 barn)

32S + n 32P + p (σ = 165 milibarn)

• Doble captura:

186W (n, γ) 187W (nγ) 188W

• Fisión:235U + n p.f. + 2 n

Short lived p.f. 99Mo, 131I

Long lived p.f. 137Cs, 147Pm, 90Sr

CALCULOS DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS

(dN’/dt) = σactNT (1)

NT = número total de átomos en el blanco

= flujo neutrónico

σ = sección eficaz de activación

N’ = número de átomos activados

(dN’/dt) = σactNT - λN’ (2)

λN’ = velocidad de decaimiento del nucleo producto

Resolviendo:

S = (0.6σ / A)(1-e-λt) Bq/g (3)

Donde:

= flujo neutrónico en n/cm2s

σ = sección eficaz de activación neutrónica en barns

t = tiempo de irradiación

λ = constante de decaimiento = 0.693/T½

A = peso atómico del elemento blanco

Cuando t>>T½ saturación

S = 0.6σ / A Bq/g (4)

Correcciones a la ecuación de activación:

- Efecto de autoblindaje en el blanco

- Variación de potencia en el reactor

- Depresión de flujo debido a muestras adyacentes en el reactor (grandes absorvedores de neutrones

- Quemado del material blanco con el tiempo

- Destrucción del núcleo producto por subsecuentes capturas neutrónicas.

IRRADIACION

SELECCIÓN DEL MATERIAL BLANCO- Sustancias explosivas o volátiles no deben ser

irradiadas en un reactor.- No se permite irradiar mercurio elemental por formar

amalgama con el Al.- Blancos deben ser estables en las condiciones de

irradiación,- Emplear blancos de alta pureza para evitar

radioisótopos no deseados- Material blanco enriquecido mayor actividad

específica

IRRADIACION

SELECCIÓN DEL MATERIAL BLANCO

- Forma física y geometría del blanco adecuados para minimizar la autoabsorción.

- Forma química adecuada del blanco que permita un fácil procesamiento post irradiación. (metal, oxido).

- Secar blancos higroscópicos antes de encapsular.

IRRADIACION

ENCAPSULACION DEL BLANCO

- El blanco debe ser encapsulado en contenedores adecuados antes de ser introducido en el reactor.

- La selección del material de encapsulación y método de encapsulación dependen de varios factores:

IRRADIACION

- Forma física del blanco(sólido, líquido o gas)

- Características del blanco

- Duración de la irradiación

- Diseño del sistema de irradiación en el reactor

- Tipo de refrgerante usado en el reactor

- Manipulación post irradiación

- Uso final del radioisótopo

(más comun: Al, Zr, Ac. Inox)

IRRADIACION

El Al es el más utiliz<ado:

- Baja sección eficaz de absorción

- Producciónb de radioisótopos de periodo muy corto

- Buena conductividad térmica

- Buena estanqueidad por soldadura en frío

LABORATORIO DE PRODUCCION

- Facilidades para el procesamiento de radioisótopos de bajo nivel (dilución, dispensado, etc.)

- Facilidades para el procesamiento de radioisótopos de de nivel medio (procesos complejos:purificación)

- Facilidades par el procesamiento de radioisótopos de nivel alto: Co-60, Mo-99 de fisión

- Laboratorios de control de calidad, analíticos

- Radioprotección

- Lab. de investigación y desarrollo

- Instrumentación

- Bioterio (radiofármacos)

- Lab. de decontaminación de personal y equipos

- Almacenamiento de deschos radiactivos sólidos

- Embalado y emaque

- Almacenes

- Taller

- Oficinas

DISEÑO E INFRAESTRUCTURA BASICA

- Sistemas de doble puerta para separación de facilidades de diferentes niveles de actividad. Diferentes suministros de ventilación.

- Alto nivel parte central

- Bajo nivel en áreas periféricas. También areas inactivas, y oficinas.

- Entrada a áreas de alta actividad: barreras.

DISEÑO E INFRAESTRUCTURA BASICA

- Servicios: agua frí y caliente

- Aire comprimido

- Lineas de vacío

- Conecciones eléctricas

- Linea de aire o gases.

Además:

- Sistema apropiada de colección y disposición de residuos

- Tanque colector de efluentes de bajo nivel.

- Pisos cubiertos con plástico o resinas de fácil limpieza

- Paredes con pinturas: facil lavado y decontaminación

PROTECCION RADIOLOGICA

- Apropiadas normas de protección con el objeto de limitar la exposición a la radiación del personal.

- Manual de protección radiológica (Código de Prácticas)

- Plan de emergencia adecuado

- Procedimientos operativos. Entrenamiento del personal

- Blindaje de facilidades

- Sistema de ventilación

MANIPULACION DE RADIOISOTOPOS

- CAMPANAS

- CAJA DE GUANTES

- CELDAS BLINDADAS CON PINZAS

- CELDAS CALIENTES CON TELEMANIPULADORES

MANIPULACION DE RADIOISOTOPOS

EMBALAJE

PRODUCCION DE I-131

PRODUCCION DE EDTMP/Sm-153

PRODUCCION DE Mo-99

PRODUCCION DE Tc-99m

A partir su radioisótopo padre Mo-99mExisten diferentes métodos de separación:- Extracción con solventes- Generador cromatográfico con cama de alúmina- Sublimación- Generador de gel.

RADIOFARMACO

• DEFINICION:

Un radiofármaco es un compuesto radiactivo, que es administrado a un paciente con propósitos de diagnóstico o terapia, y que no produce respuesta fisiológica en el paciente.

Radiofármaco para diagnóstico es:

• Un agente:– que es diseñado para ser usado en el diagnóstico o

monitoreo de una enfermedad o manifestación de una enfermedad en seres humanos; y

– que presenta desintegración espontánea de un nucleido estable con emisión de partículas nucleares o fotones; o

• Cualquier conjunto de reactivos o generador de núclidos que está diseñado para ser usado en la preparación de tal agente.

RADIOFARMACO IDEAL

• Propiedades de un radiofármaco ideal para diagnóstico

• Propiedades de un radiofármaco ideal para terapia

RADIOFARMACO PARA DIAGNOSTICO

• Emisor gamma puro

• Energía gamma: 100 - 250 keV

• Vida media efectiva: 1.5xduración prueba– 1/t/eff) = 1/t(biol) + 1/t(fis)

• Relación blanco/no blanco: alta– 5:1 (planar)

– 2:1(SPECT)

• Dosis de radiación: mínima posible para buena imagen– Paciente– Personal

• Seguridad del paciente: crítico– No debe ser tóxico para el paciente– Ej: Tl: potente cardiotóxico (3 mCi, carrier free, 42 ng)

• Reactividad química– Facilidad para enlazarse a una amplia variedad de compuestos en

condiciones fisiológicas (ej. Tc-99m)

• Costo y disponibilidad

• Preparación y control de calidad– La preparación del radiofármaco debe ser simple y requerir

relativamente poca manipulación por parte del que lo prepara.

– In situ: cada lote preparado requiere control de calidad (buena imagen, mínima dosis al paciente)

“Una biodistribución alterada causada por una preparación inapropiada puede disminuir la calidad de la imagen y tener un impacto significativo en la dosis interna de radiación recibida por el paciente”.

RADIOFARMACO PARA TERAPIA

• Emisor beta(-) puro:– Alta LET: destrucción de tejidos

• Energía máxima: > 1 MeV

• Vida media efectiva: moderadamente larga (ej. días)

• Razón blanco/no blanco: alta

RADIOFARMACO PARA TERAPIA

• Mínima dosis de radiación para el paciente y personal de medicina nuclear

• Seguridad del paciente

• Costo y disponibilidad

• Preparación y control de calidad

DESARROLLO DE UN NUEVO RADIOFARMACO

Los radiofármacos empleados en los procedimientos de diagnóstico por imágenes:

• son conocidos como trazadores debido a las cantidades muy pequeñas de material que se emplean.

• pueden ser por si mismos radiactivos y ser dirigidos a procesos fisiológicos y bioquímicos específicos o a áreas funcionales del cuerpo.

• pueden consistir también de una combinación de una cantidad extremadamente pequeña de un fármaco que es dirigido específicamente a una región particular o función del organismo, y un elemento radioactivo con el cual el fármaco ha sido “marcado”.

• Son administrados generalmente a un nivel que no produce una respuesta farmacológica clínicamente relevante.

• se usan por lo general junto con datos clínicos para suministrar información sobre:anatomía, fisiología, función o patología, permitiendo a los médicos evaluar a un paciente y decidir sobre el diagnóstico final o plan de tratamiento

• raramente se usan sólo para el diagnóstico de una enfermedad específica.

• Al desarrollar un nuevo radiofármaco para diagnóstico se debe definir la indicación, dentro de un amplio rango que incluyen:

- delineación anatómica/estructural

- evaluación del funcionamiento de un órgano

- identificación de un tejido inespecífico, y

- evaluación de la función de un tejido en base a procesos metabólicos y de localización especíica de receptores celulares.

Los radiofármacos para diagnóstico también se usan en:

• planeamiento de un tratamiento específico

• pronóstico de una enfermedad y resultado de un tratamiento

• como guía en la práctica del manejo de un paciente.

• Indicaciones basadas en comparaciones de costo-utilidad o modelos farmacoeconómicos.

• Al desarrollar un radiofármaco para diagnóstico se deben considerar los siguientes datos:– Características químicas

– Dosis (radiación y química)

– Vía de administración

– Metabolismo y vía de excreción

– Vida media (física y biológica)

– Mecanismo(s) de acción

– Efectividad

– Frecuencia de uso

– Perfil de efectos colaterales

– Uso futuro

INDICACIONES:

La eficacia de un RF para diagnóstico se puede expresar como:

- su habilidad para suministrar información que contribuya al diagnóstico o tratamiento de un paciente, o

- el desempeño del agente en el diagnóstico (sensibilidad y especificidad)

INDICACIONES:

Las indicaciones para los radiofármacos de diagnóstico se pueden categorizar en los siguientes grupos no necesariamente exclusivos:

- Localización estructural

- Evaluación funcional

- Caracterización bioquímica

- Enfermedad específca

- Toma de decisiones para un tratamiento

Localización estructural

Ej: delineación del tracto gastrointestinal

- el agente debe se capaz de localizar y caracterizar la estructura.

- la imagen debe ser capaz de distinguir entre entre una apariencia normal o anormal de la estructura particular.

Evaluación funcional

Ej: caracterización de la fracción eliminada, movimiento de la pared miocardial o perfusión cerebral.

- Se enfocan en la determinación de si un parámetro evaluado está dentro de los límites normales y de esta manera incluir parámetros cualitativos, semicualitativos o cuantitativos y conocimiento de su rango normal y/o distribución.

Caracterización bioquímica

Ej: uso de un marcador para la utilización de glucosa o anticuerpo o péptido marcado que reconoce un tipo específico de receptor.

- Se enfoca en la determinación de si el parámetro estudiado se encuentra dentro de los límites, con respecto a la presencia de, cantidad de, y/o distribución del receptor.

- requiere un conocimiento cualitativo, semi cualitativo o cuantitativo del parámetro, junto con su variabilidad en tejido normal.

Caracterización bioquímica:

- El uso de RF de diagnóstico para dirigirlo hacia sustancias marcadoras, tales como hormonas, enzimas, o antígenos, alterados por una enfermedad, están incluidos en esta categoria. Ej: cuando varios tipos de tumores expresan o sobre expresan un marcador similar, el RF puede contribuir al diagnóstico o monitoreo de múltiples enfermedades que expresan este marcador.

Enfermedad especifica

Ej: uso de anticuerpo monoclonal para la detección de- un subtipo de tumor - varios órganos con reacciones inflamatorias - reacciones epecíficas de la célula a la infeccióno, uso de células o anticuerpos marcados para la detección de infecciónes o trombos. Requieren de ensayos clínicos para determinar sensibilidad y especificidad del RF para identificar, demostrar, o detectar la enfermedad.

Toma de decisiones para el tratamiento

- Evaluación del valor del pronóstico de una prueba para predecir las consecuencias de la post-vascularización en pacientes con enfermedad de arteria coronaria

- Evaluación de la receptabilidad de un paciente con carcinoma colorectal recurrente

La información obtenida permite tomar decisiones para el tratamiento del paciente (ensayos clínicos)

Factores que influencian en el diseño:

- Compatibilidad

- Estequiometría

- Carga de la molécula

- Tamaño de la molécula

- Enlace con proteínas

- Solubilidad

- Estabilidad

- Biodistribución

COMPATIBILIDAD

• Puede la “ marca” incorporarse en la molécula que se quiere marcar?

• Esto puede evaluarse con el conocimiento de las propiedades de la “marca” y la molécula.

Por ejemplo:

In-111 y DTPA forman enlaces covalentes coord.

In--111 y derivados de benceno No

I-131 y grupos tirosilo de proteinas forman enlaces

Hg y SH de proteinas.

ESTEQUIOMETRIA

• Conocer las cantidades a añadir de cada componente.

• Se trabaja a nivel de trazas.

Ejemplo:

La conc. de Tc-99m es de aprox. 10-9M.

Se añade Sn(+2) en exceso (1000-1 millón) p. reducción

“Cantidades altas o bajas de cualquier componente pueden afectar la integridad del preparado”

CARGA DE LA MOLECULA

• La carga de un radiofármaco determina su solubilidad en varios solventes.

• A mayor carga mayor solubilidad en soluciones acuosas.

• Moléculas apolares tienden a ser más solubles en solventes orgánicos y lípidos.

TAMAÑO DE LA MOLECULA

• Tamaño molecular es importante para determinar su absorción en sistemas biológicos.

• Moléculas grandes (PM > 60,000) no son filtradas por los de los glomérulos en el riñón.

• Esta información nos deberá dar una pista de cómo seleccionar rango de PMs del RF para un estudio dado

ENLACE A PROTEINAS

• Casi todas las drogas, radiactivas o no, se enlazan a proteínas del plasma.

• Principal =Albúmina. Otros = Globulinas

• In, Ga, se enlazan a transferrina en plasma.

• Enlace es influenciado por: carga, pH, naturaleza prot., concentración de aniones en plasma.

• El enlace afecta a la distribución en tejido y depuración plasmática del RF y su captación en el órgano de interés.

SOLUBILIDAD

• Los radiofármacos inyectables deben estar en solución acuosa a pH compatible conla sangre (7.4).

• La fuerza iónica y osmolaridad deben ser apropiadas para la sangre.

• Solubilidad en lípidos: a veces factor determinante en su localizacón en un órgano: membrana celular(fosfolípidos)

ESTABILIDAD

• Constituye uno de los mayores problemas en la química de la marcación de un compuesto.

• El compuesto debe ser estable tanto “in vivo” como “in vitro”.

• Se debe stablecer el rango óptimo de: T, pH y luz, para la preparación y almacenamiento.

• La descomposición “in vivo” biodistribución indeseable de la radioactividad.

• Ej.: dehalogenación de un compuesto radioiodado produce radioiodo libre.

BIODISTRIBUCION

• Esencial para determinar eficacia y utilidad.

- Distribución en tejido

- Depuración plasmática.

- Excreción urinaria

- Excreción fecal

- Efectos tóxicos:daño al tejido, disfunción fisiológica de órganos, inclusive muerte del animal.

• Se emplean animales: ratones, ratas y conejos.

Una vez que el radiofármaco se ha diseñado conceptualmente, se debe desarrollar un protocolo definitivo basado en las propiedades fisicoquímicas de los ingredientes básicos de la preparación radiofarmacéutica.

- Método simple, fácil y reproducible.

- No alterar las propiedasdes deseadas del compuesto marcado.

- Condiciones óptimas de T, pH, fuerza iónica, razones molares máxima eficacia.

Luego que un radiofármaco se ha formulado satisfactoriamente, se debe evaluar su eficacia clínica, primero en animales y luego en humanos.

Ej: En USA, para uso en humanos, uno debe solicitar una Autorización de Permiso de Investigación para una Nueva Droga (IND) ante la U.S. FDA, la cual regula estrictamente las pruebas de drogas en humanos.

“En caso de que ocurra algún efecto adverso severo en humanos debido a la administración de un radiofármaco, este debe ser descartado.”

ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO RADIOFARMACO

INVESTIGACION BASICA

- Identificación de un prototipo

- Manipulación molecular para su optimización

- Ensayos in vitro e in vivo

- ¿Mecanismos de acción?

ESTUDIOS PRE-CLINICOS

• Evaluación de la seguridad y parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos iniciales a varias dosis , cuando sea apropiado, en modelos animales:

- Perfíl farmacológico

- Perfíl toxicológico (más mutagenicidad)

- Perfil ADME (absorción, distrib., metabol., excrec.)

• Pueden realizarse estudios adicionales de deterioro funcional de órganos en animales (deterioro de las funciones renal, hepática o cardiaca)

• Evaluar los efectos de una mala administración a fin proponer la más apropiada vía (Ej. , en la adm. IV, se deben evaluar los efectos de una extravasacion)

• Incompatibilidad física de la droga con jeringas , tubos intravenosos, soluciones intravenosas, etc.

• Determinar las dosis de radiación absorbida en varios tejidos del cuerpo.

• La duración del estudio puede variar de unos pocos meses a dos años dependiendo de los resultados que se vayan obteniendo.

ESTUDIOS CLINICOS (en humanos)

- Fase I : seguridad en voluntarios sanos

- Fase II : dosis, tratamiento, indicación

- Fase III: perfíl de eficacia y seguridad comparada con otros disponibles

- Fase IV : estudios post-comercialización

ESTUDIOS CLINICOS – FASE I

• En esta fase se evaluan la seguridad, farmacodinamia y farmacocinética.

• Se pueden realizar estudios iniciales de eficacia.

• Registro de datos en el tiempo para los cálculos de dosimetría de radiación.

• La muestra: individuos sanos o en algunos casos pacientes, dependiendo de los mecanismos de acción del RF. (25 – 50)

ESTUDIOS CLINICOS – FASE I

• Los resultados de esta fase deberán demostrar que la administración del RF no produce efectos farmacológicos clínicamente significativos (Ej. incremento de la concentración de enzimas).

• Los resultados deben ser consistentes con los obtenidos en los estudios pre-clínicos (parámetros farmacológicos y dosimetría del paciente)

ESTUDIOS CLINICOS – FASE II

• El objetivo es confirmar la dosis y obtener una evaluación primaria de eficacia con la finalidad de seleccionar de entre varias dosis, aquella con el mejor balance de riesgo-beneficio para aquellos RFs con actividad farmacológica.

• En lo posible se deberán usar los mismos métodos que la siguiente Fase.

ESTUDIOS CLINICOS - FASE II

• Muestra: pacientes con enfermedad o entidad clínica de interés. El tamaño debe considerar factores estadísticos apropiados.(10 –200)

• En esta fase se deberán explorar la prueba de eficacia primaria de la droga. Esto es particularmente importante en radiofármacos con varios potenciales usos.

ESTUDIOS CLINICOS - FASE III

• El objetivo es proporcionar los suficientes datos para demostrar la seguridad y eficacia de la droga.

• El tamaño de la muestra debe ser aquella que permita una determinación razonable del desempeño y seguridad de la droga basado en principios estadísticos.(pacientes Fase-II)

ESTUDIOS CLINICOS - FASE III

• En esta fase se deberá incorporar la formulación final que será marketeada, puesto que la información resultante de esta fase será incluida en el etiquetado (inserto).

• Se establece la efectividad del RF (evaluación del diagnóstico de imágenes, o sensibilidad/especificidad).

ESTUDIOS CLINICOS - FASE IV

• Estudios que se realizan cuando el RF ya viene siendo comercializado.

• Vigilancia continua del la seguridad del nuevo RF en las condiciones de uso en gran número de pacientes.

• La autorización final de un RF debe ir acompañada de un programa de vigilancia post.comercialización

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