UNIVERSIDAD AUTONOMA DE TAMAULIPAS

FACULTAD DE MEDICINA DE TAMPICODR. ALBERTO ROMO CABALLERO

ONCOLOGIADR. FRANK BONILLA

“QUIMIOTERAPIA”8° B

INTEGRANTES:AMARO ESTRADA YASMIN

CONCEPCION CARRASCO MORENO IVETH

HERNANDEZ SANCHEZ RUBY

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

HISTORIA PAUL EHRLICH

AGENTES ALQUILANTES HIPOPLASIA MEDULAR Y LINFOIDE

SIDNEY FARBER,patólogo de la Escuela Médica de Harvard. ACIDO FOLICO EN

PACIENTES CON LEUCEMIA.

SOLO AQUELLAS DROGAS DE LAS QUE SE SABE SON PARCIALMENTE EFECTIVAS CONTRA EL MISMO TUMOR EN SU EMPLEO AISLADO DEBEN SER SELECCIONADAS PARA COMBINACIONES.

ELEGIRSE UN FARMACO DETERMINADO TENIENDO EN CUENTA SU TOXICIDAD.

EMPLEARSE EN SUS DOSIS Y ESQUEMAS DE TRATAMIENTO OPTIMOS.

SER ADMINISTRADAS EN INTERVALOS ADECUADOS.

DE GRAN IMPORTANCIA: FACTORES ESTIMULANTES DE

COLONIAS PUEDEN ACELERAR LA RECUPERACION

MEDULAR PREVENIR LA APARICION DE NADIRES

SEVEROS.

TABLAS UNIVERSALES PARA AJUSTE DE DOSIS PUBLICADAS CON LA MAYOR PARTE DE LOS NUEVOS

TRATAMIENTOS.

PROPORCIONAR GUIAS PARA LA REDUCCION DE DOSIS.

PROPORCIONAN HOMOGENEIDAD ENTRE LOS PACIENTES Y ENTRE LOS ESTUDIOS

DESARROLLO ESPONTANEO DE RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA

LURIA Y DELBRUCK,EN 1943. DESCRIBIERON UN PRINCIPIO DE LA GENETICA BACTERIANA.

GOLDIE Y COLDMAN, EN 1979. APLICARON ESTE PRINCIPIO AL DESARROLLO DE

RESISTENCIA DE LAS CELULAS CANCEROSAS A FARMACOS ANTINEOPLASICOS SIN PREVIA EXPOSICION A LOS MISMOS.

PROPUSIERON QUE LOS CAMBIOS CITOGENETICOS NO ALEATORIOS, PROBABLEMENTE ESTABAN RELACIONADOS CON EL DESARROLLO DE CAPACIDAD DE RESISTENCIA .

DAY EN 1986: SUGIRIO UNA FORMA DIFERENTE DE SECUENCIAR

LAS COMBINACIONES

REGLA DEL PEOR FARMACO APROXIMACION NO INTUITIVA

DE LA BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA DESARROLLADOS POR SKIPPER EN LA LEUCEMIA L1210 (en ratones)

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS CÁNCERES EN HUMANOS

DETERMINAR LAS TASAS DE CRECIMIENTO DE LOS TEJIDOS NORMALES EN RATONES Y

HUMANOS

LEUCEMIA L1210• TUMOR DE RÁPIDO

CRECIMIENTO

• ELEVADO % DE CELULAS SINTETIZANDO DNA

• FRACCIÓN DE CRECIMIENTO AL 100%

• TODAS SUS CÉLULAS PROGRESAN ACTIVAMENTE AL CICLO CELULAR

• CICLO DE VIDA ESTABLE Y PREDECIBLE

FRACCIÓN DE CRECIMIENTO AL 100%

TIEMPO DE DUPLICACIÓN DE 12 HRS.

MUERTE = INTERVALO REQUERIDO PARA ALCANZAR UNA POBLBACIÓN DE 10⁹ CELULAS

19 DÍAS TRAS LA INYECCIÓN DE UNA SOLA CÉLULA

10 DÍAS TRAS LA INYECCIÓN DE 10⁵

5 DÍAS TRAS LA INYECCCIÓN DE 10⁸

SKIPPER Y COL.

TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA, EL INCREMENTO DE LA ESPERANZA DE VIDA SE DEBE EN GRAN PARTE AL EFECTO CITOTÓXICO DEL TRATAMIENTO EN LA POBLACIÓN DE CÉLULAS TUMORALES

NÚMERO RESIDUAL DE CÉLULAS POST – TRATAMIENTO

SEGÚN LA PROLONGACIÓN DE VIDA TRAS UN ÚNICO TRATAMIENTO

ADMINISTRACIÓN DE MÚLTIPLES MEDICAMENTOS

MUERTE CELULAR NETA POR

TRATAMIENTO

=

NO. DE CELULAS SUPERVIVIENTES

+

NO. DE CELULAS QUE RECRECEN

ANTES DEL PRÓXIMO

TRATAMIENTO

EFECTOS DESTRUCTIVOS DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS = MUERTE LOGARÍTMICA

MUERTE LOGARÍTMICA

DOSIS LOGARITMO(DESTRUCIÓN)

CARGA TUMORAL

(REDUCCIÓN)

ÚNICA 3 - LOG 10¹⁰ - 10⁷

3 - LOG 10⁵ - 10³

“MUERTE CELULAR ES PROPORCIONAL (SIN

TENER EN CUENTA LA CARGA TUMORAL)”

PRINCIPIO CARDINAL DE LA QUIMIOTERAPIA:

RELACIÓN INVERSA ENTRE EL NÚMERO DE CÉLULAS Y LA CURACIÓN

LEUCEMIAS EN ROEDORES = CRECIMIENTO EXPONENCIAL

TUMORES EN HUMANOS= CRECIMIENTO Y REGRESIÓN GOMPERTIZIANO

FRACCIÓN DEL CRECIMIENTO DEL TUMOR NO ES CONSTANTE

DISMINUYE EXPONENCIALMENTE CON EL TIEMPO = EL CRECIMIENTO EXPONENCIAL

ESTA EMPAREJADO CON EL RETRASO EXPONENCIAL DEL CREMIENTO

MODELO GOMPERTIZIANO PACIENTE CON CÁNCER AVANZADO + TRATAMIENTO:

MASA TUMORAL GRANDE FRACCIÓN DE CRECIMIENTO BAJA PROPORCIÓN DE CÉLULAS ELIMINADAS : PEQUEÑA

RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA DEPENDE DE LA PARTE DE LA CURVA DE CRECIEMIENTO EN QUE ESTÉ EL TUMOR

TUMOR CLÍNICAMENTE INDETECTABLE:

FRACCIÓN DE CRECIMIENTO AL MÁXIMO REDUCCIÓN EN EL NÚMERO DE CÉLULAS: MUY ALTA

CRECIMIENTO GOMPERTIZIANO:

AFECTA A LOS PATRONES DE RECRECIMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALES RESIDUALES

RESISTENCIA FARMACOLÓGICA Y LA VÍA

DEL GEN SUPRESOR TUMORAL P53

CAPACIDAD DE RESISTENCIA TUMORAL

EFECTOS CITOTÓXICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLASICA

SECUNDARIA A: PÉRDIDA DE REGULACIÓN SOBRE LOS GENES

REGULADORES DEL CICLO CELULAR

RASGO MÁS DESTACABLE TANTO DE LA RADIOTERAPIA COMO DE LA QUIMIOTERAPIA:

TEJIDO NORMAL NUNCA DESARROLLA RESISTENCIA

TRATAMIENTO EN TUMORES SENSIBLES

EFECTOS TÓXICOS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS SUPERIORES EN CÉLULAS NEOPLÁSICAS

QUE EN LOS TEJIDOS CORPORALES MÁS SENSIBLES: SISTEMA HEMATOPOYÉTICO Y EL TRACTO GI.

AQUELLLAS DOSIS CAPACES DE ERRADICAR ALGUNOS TUMORES SENSIBLES

NO TENDRÁN EFECTO ABLATIVO SOBRE LA MÉDULA ÓSEA

NI DESTRUIRÁ LA CAPACIDAD DE REGENERACIÓN DE LA MUCOSA GI

ÍNDICE TERAPÉUTICO

MECANISMOS CELULARES QUE PERMITEN SU RENOVACIÓN TRAS EXPONERESE A AGENTES ANTINEOPLÁSICOS:

DETECTAR SU ADN DAÑADO Y REPARARLO

DESTRUIR AQUELLAS CÉLULAS CON LESIONES IRREPARABLES EN SU ADN

EVITANDO SU PREGRESIÓN EN EL CICLO CELULAR

EVITANDO REPRODUCCIÓN DE SU ADN DAÑADO

LAS CÉLULAS NORMALES PUEDEN RECUPERARSE CASI SIEMPRE DE LA EXPOSICIÓN A AGENTES ANTICANCEROSOS QUE DAÑAN EL DNA

EXCEPTO A DOSIS MUY ALTAS

EMPLEADAS EN LOS PROGRAMAS DE TRANSPLANTE

DESTRUCCIÓN DE LAS CÉLULAS EXPUESTAS MEDIANTE NECROSIS DIRECTA

GEN P53 DETIENE EL CICLO CELULAR ENLA FASE G1

MEDIA LA ACTIVACIÓN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA: APOPTOSIS DE LA CÉLULA CUYO DNA HA SIDO DAÑADO

APOPTOSIS OCURRE: CUANDO LA CÉLULA INTENTA LA SÍNTESIS DEL DNA TRAS LA EXPOSICIÓN DE DICHA CÉLULA NORMAL A

RADIACIÓN O QUIMIOTERAPIA

INDUCCIÓN DE LA APOPTOSIS:

SEGÚN EL GRADO DE DAÑO EN EL DNA FASE DEL CICLO CELULAR EN EL CUÁL LA LESIÓN DEL DNA

OCURRE MUTACIONESEN EL APARATO REGULADOR DEL CICLO CELULAR EXISTENCIA EN ALGUNAS CÉLULAS DE MECANISMOS PARA LA

APOPTOSIS COMO PARTE DE SU DESARROLLO NORMAL

MUTACIÓN PUNTUAL EN LA PROTEÍNA P53

EVITA APOPTOSIS MEDIADA POR EL DAÑO AL DNA EN LA FASE DE SÍNTESIS

DEL DNA DEL CICLO CELULAR

RESISTENCIA A QUIMIOTERAPIA EN TUMORES

SÓLIDOS

• PERDIDA FUNCIONAL EN 2 FORMAS:

• DIRECTA• INDIRECTAMENTE

INHIBICIÓN DE UNA P53 NORMAL POR UNA P53

MUTANTE :INHIBICIÓN

TRANSDOMINANTE NEGATIVA

LA INACTIVACIÓN FUNCIONAL DE LA P53 TAMBIÉN PUEDE OCURRIR POR LA MODIFICACIÓN POSTTRALACIONAL DE DICHA PROTEÍNA

LMA

SU UNIÓN A MDM – 2 REDUCE LOS NIVELES DE P53 FUNCIONAL DENTRO DE LA CÉLULA

DOSIS DE TRATAMIENTO ALTOS: MUERTE CELULAR NO APOPTÓTICA NECROSIS CELULAR DEBIDA A DAÑO AL DNA

DOSIS DE TRATAMIENTO INTERMEDIOS: MUERTE CELULAR APOPTÓTICAS DEPENDIENTES O NO DE P53

P53 FUNCIONAL NIVEL DE SUS

INHIBIDORES BAJOS CÉLULA ESCAPA A LA

INTERRUPCIÓN DE LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR QUE OCURRE TRAS EL DAÑO AL DNA

APOPTOSIS DEPENDIENTE DE

P53

ALTERACIONES EN EL ALTERACIONES EN EL GEN P53:GEN P53:

MUTACIONES PUNTUALES

INACTIVACIÓN POSTTRASLACIONAL DE LA P53

UNIÓN DE LA P53 A MOLÉCULAS QUE LA INACTIVAN: MDM

O QUE INTENSIFICAN SU DEGRADACIÓN: PROTEINA E6 DEL VPH

NO OCURRIRÁ APOPTOSIS TRAS EL

DAÑO AL DNA

INACTIVACIÓN FUNCIONAL DE LA P53 HACE POSIBLE:

ACUMULACIÓN DE MUTACIONES EN EL GENOMA

PROGRESIÓN A CÁNCER

“CÉLULAS CANCEROSAS CON P53 FUNCIONANTE SON MÁS SENSIBLES A LA QUIMIOTERAPIA QUE LAS CÉLULAS

NORMALES”:

GEN RAS MUTADO

APOPTOSIS RELACIONADA CON P53 (ACTIVADOS POR EL DAÑO AL DNA) PERMANECEN INTACTOS

CÉLULAS TUMORALES DESTRUIDAS CON LA QUIMIOTERAPIA, MIENTAS LAS CÉLULAS NORMALES SOBREVIVEN

MUTACIONES EN P53: PEOR PRONÓSTICO (LINFOMA)

¿CÓMO PUEDE INCREMENTARSE LA RESISTENCIA A DROGAS, ADEMÁS DEL FRACASO DE LA INDUCCIÓN DE APOPTOSIS?

GENES SUJETOS A LA INDUCCIÓN POR P53

PROTEÍNA P21 (WAF – 1 Y CIP – 1)

INHIBICIÓN DE KINASAS DEPENDIENTES DE

CICLINA

INHIBICIÓN DE LA

SÍNTESIS DEL DNA

FORMAR COMPLEJO CON

PCNA

INHIBICIÓN DE CDK

LA ACTIVACIÓN DEL CICLO CELULAR PROMUEVE Y FAVORECE LA INCORPORACIÓN DE LA CÉLULA A LA FASE S

CUANDO LA P53 NORMAL ES ACTIVADA DESPUÉS DE UN DAÑO AL DNA:

LOS NIVELES DE P21, P27, MDM – 2, GADD 45 SE HACEN MUY ALTOS

EFECTO INHIBITORIO EN LA FORMACIÓN DE CDK

SÍNTESIS DEL DNA INHIBIDA

PERDIDA DE LA VÍA P53:

IMPORTANTE MECANISMO DE RESISTENCIA A DROGAS

SECUNDARIA A: SOBREPRODUCCIÓN DE PRODUCTOS GENÉTICOS RESPONSABLES DE LA ENTRADA EN FASE S Y EL RÁPIDO CRECIMIENTO CELULAR

PRODUCTOS GÉNICOS

(RESISTENCIA)

• METOTREXATE• 2 – CLORODEOXIADENOSINA• HIDROXIUREA• FLUDARABINA• ARABINÓSIDO DE CITOSINA• 5 – FLUOURACILO

FACTOR QUE LIMITA LA CAPACIDAD DE CURACION

DISMINUCION DE TASA DE CURACION SIN REDUCCION EN LA TASA DE REMISION COMPLETA

AUMENTO= 10 VECES MUERTE CELULAR

DATOS UTILES: CONSECUENCIAS DE LAS REDUCCIONES DE DOSIS Y

LOS RETRASOS NECESARIOS EN EL TRATAMIENTO QUE SUCEDEN EN LA PRACTICA REAL.

• INTENSIDAD DE DOSIS.– CANTIDAD DE DROGA ADMINISTRADA

POR UNIDAD DE TIEMPO (MG/M2/SEM)

CELULAS NORMALES RELACION DOSIS-RESPUESTA = TOXICIDAD

CELULAS NEOPLASICAS

INDICE TERAPEUTICO

TOXICIDAD LIMITANTE DE DOSIS MAXIMA DOSIS TOLERADA

RELACION DOSIS-RESPUESTA LINEAL

DISMINUCION DOSIS = DISMINUCION CAPACIDAD CURATIVA

AUMENTO INTENSIDAD DE DOSIS, FORMA UTIL DE MEJORAR LOS EFECTOS.

DOSIS UMBRAL DE RESPUESTA: DOSIS MÍNIMA EFECTIVA QUE PRODUCE UNA

RESPUESTA DEL TIPO TODO O NADA.

AGENTES ALQUILANTES MIELOSUPRESION

• INTENSIDAD DE DOSIS RELATIVA.– CANTIDAD DE FARMACO ADMINISTRADA POR

UNIDAD DE TIEMPO CON RELACION A UN FARMACO SIMPLE ESTANDAR ELEGIDO ARBITRARIAMENTE O PARA REGIMENES COMBINADOS, LA FRACCION DECIMAL DE LA PROPORCION ENTRE LA INTENSIDAD DE DOSIS MEDIA DE TODOS LOS FARMACOS DEL REGIMEN ANALIZADO COMPARADO CON EL REGIMEN ESTANDAR.

IDENTIFICAR EL FARMACO MAS EFECTIVO EN UNA COMBINACION Y SU IMPORTANCIA.

EVITAR AJUSTES QUE ALTEREN RADICALMENTE LA EFICACIA DE UN PROGRAMA.

SON NECESARIOS LOS DATOS SOBRE LA DOSIS TOTAL DE CADA FARMACO USADO Y DE LAS DOSIS ACUMULADAS DE CADA FARMACO.

SE HA DEMOSTRADO UNA RELACION POSITIVA ENTRE LA INTENSIDAD DE DOSIS Y LA TASA DE RESPUESTA EN CANCERES AVANZADOS DE OVARIO, MAMA, PULMON Y COLON, ASI COMO EN LINFOMAS.

SUMACION DE INTESIDAD DE DOSIS

INFLUENCIA DE MULTIPLES FARMACOS EFECTIVOS EN EL RESULTADO EN CIERTOS TUMORES QUE RESPONDEN AL TRATAMIENTO.

VIAS DE ADMINISTRACION VÍA ORAL COMO VÍA DE ELECCIÓN.

SIEMPRE QUE SEA POSIBLE, DE UTILIDAD HASTA LAS ÚLTIMAS HORAS DE VIDA PARA MÁS DEL 85% DE LOS ENFERMOS.

VÍA ENDOVENOSA.

VÍAS ALTERNATIVAS DE ELECCIÓN: SUBLINGUAL(10-20%), SUBCUTÁNEA(40-70%), RECTAL(10-30%) Y OTRAS (INHALATORIA, TRANSDÉRMICA, VAGINAL)

VÍA INTRAMUSCULAR. EXCEPCIONAL Y RESTRINGIDA POR YATRÓGENA Y DOLOROSA.

VÍA ESPINAL Y OTROS MÉTODOS INVASIVOS.

INDICE DE KARNOFSKY: DISEÑADO PARA CUANTIFICAR EL DESEMPEÑO DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD MALIGNA VA DE 0 A 100.

ECOG (EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP) ES UNA FORMA PRÁCTICA DE MEDIR LA CALIDAD DE VIDA DE UN PACIENTE EXCLUSIVAMENTE CON CÁNCER U ONCOLÓGICO

ECOG 0: SE ENCUENTRA TOTALMENTE ASINTOMÁTICO Y ES CAPAZ DE REALIZAR UN TRABAJO Y ACTIVIDADES NORMALES DE LA VIDA DIARIA.

ECOG 1: PRESENTA SÍNTOMAS QUE LE IMPIDEN REALIZAR TRABAJOS ARDUOS, AUNQUE SE DESEMPEÑA NORMALMENTE EN SUS ACTIVIDADES COTIDIANAS Y EN TRABAJOS LIGEROS.

LA PRINCIPAL FUNCIÓN DE ESTA ESCALA ES LA DE OBJETIVAR LA CALIDAD DE VIDA DEL PACIENTE

ECOG 2: NO ES CAPAZ DE DESEMPEÑAR NINGÚN TRABAJO, SE ENCUENTRA CON SÍNTOMAS QUE LE OBLIGAN A PERMANECER EN LA CAMA DURANTE VARIAS HORAS AL DÍA, ADEMÁS DE LAS DE LA NOCHE.

ECOG 3: EL PACIENTE NECESITA ESTAR ENCAMADO MÁS DE LA MITAD DEL DÍA POR LA PRESENCIA DE SÍNTOMAS. NECESITA AYUDA PARA LA MAYORÍA DE LAS ACTIVIDADES.

ECOG 4: PERMANECE ENCAMADO EL 100% DEL DÍA Y NECESITA AYUDA PARA TODAS LAS ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA.

ECOG 5: ESTÁ MORIBUNDO O MORIRÁ EN HORAS

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