Post on 14-Oct-2014
1
1
DISEÑO DE FARMACOS: VARIACION ESTRUCTURAL 2
Cap. 6
“The Practice of Medicinal Chemistry”C. G. Wermuth
2
VARIACION ESTRUCTURAL 2
3. OPTIMIZACION, RECURSOS
3.1. VARIACION HOMOLOGA3.1.1. DERIVADOS ALIFATICOS3.1.2. DERIVADOS CICLICOS3.1.3. TIPOS DE EFECTO
3.2. TRANSFORMACIONES DE ANILLO3.2.1. APERTURA-CIERRE DE ANILLO3.2.2. CONTRACCIÓN Y EXPANSIÓN DE ANILLO3.2.3. REORDENACION DE ANILLO3.2.4. APROX. DISYUNTIVA Y CONJUNTIVA3.2.5. RESTRICCION CONFORMACIONAL
3.3. VARIACION VINILOGA3.4. VARIACION BIOISOSTERA
3.4.1. CONCEPTO3.4.2. INTERCAMBIO DE ATOMO3.4.3. INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL3.4.4. INTERCAMBIO DE ANILLO3.4.5. ISOSTEROS NO CLASICOS
3.5. FARMACOS SIAMESES3.5.1. TIPOS
2
3
BUSQUEDA DE PROTOTIPOS
PROTOTIPOCABEZA DE SERIE
P1
VALORACIONBIOLOGICA
FARMACOPOTENCIAL
1
6
32
5
4
PROTOTIPOAREA DIFERENTE
SINTESIS
VARIACION ESTRUCTURAL,METODOLOGIA
RELACIONES ESTR.-ACTIVIDAD
HIT
LEAD
4
VARIACION ESTRUCTURAL 2
VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados alifáticos
NN
NCH3
OR
VALORES IC50 PARA EL RECEPTOR MUSCARÍNICO M1 (nM)
0 200 400 600 800 1000
Me
Et
n-Pro
n-Bu
n-Pent
n-Hex
n-HeptIC50
3
5
VARIACION ESTRUCTURAL 2
VARIACIÓN HOMÓLOGA derivados alifáticos
AFINIDAD POR EL RECEPTOR A2 DE TROMBOXANO
N
N
Cl
Cl
(CH2)n
CH3CH3
COOHTAMAÑO IC50(nM)
n=0 1700n=1 7.8n=2 20
6
VARIACION ESTRUCTURAL 2
N+ N
+CH3
CH3CH3
CH3
CH3CH3
N+
OCH3 OH
CH3CH3
H
OOH
N+O
H
CH3 H
O CH3
N+
CH3
CH3CH3
N+CH3
CH3CH3
decamethoniumbloqueante neuromuscular
hexamethoniumbloqueante ganglionar
(+)-tubocurarine
VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados alifáticos
CURAREChondrodendron tomentosumParts Used: Leaf, Root
4
7
VARIACION ESTRUCTURAL 2
VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados cíclicos
VALORES IC50 PARA INHIBIDORES ECA (nM)
NHO
OH N
OOH
On
n IC50(nM)
0 190001 17002 193 4,84 8,1
8
VARIACION ESTRUCTURAL 2
VARIACIÓN HOMÓLOGA, derivados cíclicos
ANALOGOS DE COLECISTOQUININA (nM)
n Log P IC50(nM)
4 3.88 121005 4.44 51706 5.00 5207 5.55 1908 6.11 1259 6.67 8510 7.23 24712 8.34 1437
O
O
NH
CH3 O
NH(CH2)n
5
9
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: curva con un máximo
ANALOGOS DE PAF-ACETER COMO ANTIAGREGANTES
CH3 O
O O
OP O
O ON
+ CH3
CH3
CH3
CH3n
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 5 10 15 20
LONGITUD DE CADENA n
AC
T. A
NTI
AG
REG
AN
TE
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 5 10 15 20
LONGITUD DE CADENA n
AC
T. A
NTI
AG
REG
AN
TE
10
VARIACION ESTRUCTURAL 2
DURACION DEL EFECTO ANESTESICO SOBRE CORNEA DE CONEJO (Min)
NH
CH3
CH3
OR
N
TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: incremento continuo
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
Nº CARBONOS DE R
AC
TIV
IDA
D A
NES
TES
ICA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
Nº CARBONOS DE R
AC
TIV
IDA
D A
NES
TES
ICA
6
11
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: incremento continuo
ACTIVIDAD ESPASMOLÍTICA SOBRE INTESTINO AISLADO DE COBAYA
OH
O
OR
0
100
200
300
400
500
600
0 2 4 6 8
Nº CARBONOS DE R
AC
TIV
IDA
D E
SP
AS
MO
LITI
CA
0
100
200
300
400
500
600
0 2 4 6 8
Nº CARBONOS DE R
AC
TIV
IDA
D E
SP
AS
MO
LITI
CA
12
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA, curva no simétrica
AFINIDAD CON EL RECEPTOR GABAA COMO ANTAGONISTAS
NN
CH3
NH
(CH2)n OH
O
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3 4 5 6
n
AFI
NID
AD
DE
GA
BA
a A
NTA
GO
NIS
TAS
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3 4 5 6
n
AFI
NID
AD
DE
GA
BA
a A
NTA
GO
NIS
TAS
7
13
VARIACION ESTRUCTURAL 2
QUINOLINAS CON ACTIVIDAD ANTIMALÁRICA
NHN
OCH3
NCH3
CH3n
TIPOS DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA: con actividad alternante
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10 12
nA
CTI
VID
AD
AN
TIM
ALA
RIC
A
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10 12
nA
CTI
VID
AD
AN
TIM
ALA
RIC
A
14
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TIPO DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA, con actividad alternante
AFINIDAD SOBRE NEUTROFILOS PERIFERICOS HUMANOSCOMO DESPLAZAMIENTO DE [3H]LTB4 A 0,1 Mm
NH
NNN
O
CH3
OH
CH3 O
CH3CH3
n
0
10
20
30
40
50
60
2 3 4 5 6 7 8
n
INH
IBIC
ION
DE
BIN
DIN
G D
E LT
B4
0
10
20
30
40
50
60
2 3 4 5 6 7 8
n
INH
IBIC
ION
DE
BIN
DIN
G D
E LT
B4
8
15
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TIPO DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA, inversión de actividad
INVERSION DE ACTIVIDAD EN FENETILAMINAS
OH
OHOH
NH
R
R HIPERTENSOR HIPOTENSOR
HIDROGENO ++ --METILO ++ --ETILO + +PROPILO -- +ISOPROPILO -- ++BUTILO -- ++ISOBUTILO -- ++
16
VARIACION ESTRUCTURAL 2
HN O
N+ CH3
H
O CH3
CH3
N ON
+ CH3
O CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 ON
+ CH3
O CH3
CH3
Carbachol Dibutoline
Agonista colinérgico Colinolítico
Acetylcholine
TIPO DE EFECTO, VARIACIÓN HOMÓLOGA con inversión de actividad
9
17
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
Cl
NH
NH
NH
NH2N
CH3 CH3
Cl
N NH
NH
NH2NCH3
CH3
O
O
CH3
H
H
CH3
H
O
OH
O
CH3
H
H
CH3
H
OO
oxid.
Proguanilo(antimalárico,inactivo in vitro)
Cicloguanilo(antimalárico)
Canrenona
K+
Canrenoato potásico
¿Por que un sistema cíclicoSe parece a uno acíclico?
in vivo
(antagonista aldosterona)
18
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH
CH3OH H
OH
CH3
OH
O
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
OH
O
CH3OH
CH3 OH
estradiol bisdehydro-doisynolic acid
allenestrol diethylstilbestrol
Open analogues of estradiol
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
Pseudociclos
(estrógeno)
10
19
VARIACION ESTRUCTURAL 2
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
NN
ClO
CH3H
*
CH3
NSCH3 N
O
O
CH3
CH3
H
O ONS
NH2 N
O
O
CH3
CH3
H
HOO
NN
O
O
CH3
CH3
H
HBr
OCH3
tiapride sulpiride
remoxipridecyclic analogue
The typical sulpiride side-chain results formally from a ring closure of the diethylaminoethyl side-chain of earlier prepared derivatives such as tiapride. Observe the intramolecularhydrogen bond that creates a pseudocycle and which can be mimicked by a covalent analogue.
*
*
20
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OHOH
NH2
OHOH
NH2
OH
NH2OH
OH
NH2OH
rotamer α
rotamer β
"5,6-ADTN"
"6,7-ADTN"
Ring-closed analogues of the two rotamers of dopamine.
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
11
21
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OOH
NH2
OOH
NH2
OOH
NH
NH
ON
OH
N
NH
CH3N
NCH3
H
H
GABA trans-4-amino-crotonic acid
isoguvacine THIP
GABAergic agonists
Natural (S)-(-)-nicotine and its bridged analogue
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analogía apertura/cierre de anillo
22
VARIACION ESTRUCTURAL 2
N
N
Et
O H
O
O HN
N
Et
O H
O
O HNCH3
CO2Et CO2Et
NCH3
cyclobarbital heptabarbital meperidine ethoheptazine
Six-membered rings exchanged for seven-membered rings
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: expansión y contracción
12
23
VARIACION ESTRUCTURAL 2
N
ONCH3
CH3 N
N
ON
N
O
N
NR1
R2
O
O
H
H
ON
NR1
R2
O
H
H
O
Oxo-2 oxotremorine Oxo-pip
Oxotremorine yields ring-opened and ring-extended analogues.
Barbiturates Hydantoins
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: expansión y contracción
24
VARIACION ESTRUCTURAL 2
N NH
NH2
NH
NNH
NH2
NHN N
HNH2
NH
N NH
NH2
NH
NNH
NH2
NH
N
NH
NH2
NHN
NH
NH2
NH
Ciba: GuanethidineDausse: a
Dausse: b
Dausse: c
Dausse: d
Takeda Lumière
Alternative possibilities in the design of guanethidine analogues
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: reorganización
13
25
VARIACION ESTRUCTURAL 2
N
F
ON
NHO
N
NH
N
F
O
Obenperidol
spiroperidol
Splitting of fused rings often yields drugs with similar activity, sometimes with improved solubility and/or less toxicity.
TRANSFORMACIONESDE ANILLO: reorganización
26
VARIACION ESTRUCTURAL 2
NH
N
S
N
N
N
S
OH
OH
NHH
NH
HOH
OH
thiabendazole tetramisole
DPTI SKF 38 393
Restructured ring systems
A B AB
TRANSFORMACIONESDE ANILLO: reorganización
14
27
NCH3O
O
H3CO2C
NHO
O
CH3
CH3
NH2
O
ON CH3
CH3
cocaine
eucaine
procaine
Progressive simplification of the cocaine molecule
TRANSFORMACIONESDE ANILLO:Aproximación disyuntiva
Simplificaciónprogresiva del prototipo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
28
O
N
OH
OH
HH
CH3
NCH3
H
OH
NCH3
H
OH
R NCH3
CO2C2H5
morphine morphinanes
benzomorphanes phenylpiperidines
Progressive simplification of the morphine molecule
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: aproximación disyuntiva
VARIACION ESTRUCTURAL 2
15
29
N CH3
CH3CH3
OHH
H
NF
OOH
Cl
NNHF
H H
NH2
H
haloperidol
(+)-butaclamol compound Ro 14-8625
The conjunctive method applied to the design of haloperidol-derived dopaminergic antagonists
Refuerzo de laconformacióny funcionalidadidónea delprototipo
TRANSFORMACIÓN DE ANILLO: aproximación conjuntiva
VARIACION ESTRUCTURAL 2
30
NH2
CO2H
CO2H NH2
PO3H2
CO2H NH
PO3H2
CO2H NH
PO3H2
CO2H
NH
H
H
H
CO2H
PO3H2
NH
H
H
H
CO2H
PO3H2NH
NNN
NH
H
H
H
CO2H
(S)-glutamic acid D-AP5 CGS 19755 PD 134705
Compound 7 Compound 8 Compound 9
The conjunctive method applied to the design of NMDA and AMPA receptor antagonists
TRANSFORMACIÓN DE ANILLO: aproximación conjuntiva
VARIACION ESTRUCTURAL 2
16
31
NN
NCH3
O
CH3
NN
N
O
CH3
cilansetronOndansetron(1986, Glaxo)
Cilansetron, an annelated analogue of ondansetron
TRANSFORMACIONES DE ANILLO: aproximación conjuntiva
VARIACION ESTRUCTURAL 2
32
O
OH
O
OHNH2
O
OH
O
OHNH2 CH2
OH
O
NH2
O
OH
O
OH
NH2
O
OH
NH
OHO
OH
O
OHO
NH2
OOH
ON
OH
NH2
O
OHNH
CH3
CH2
OH
O
OH
O
Ac. Glutámico 1 2 3
4 5 6 7Ac. kaínico
agonista NMDA agonista metabotrópico
UN CONCEPTO MAS AMPLIO: RESTRICCION CONFORMACIONAL
Aminoácidos excitatoriosGlu actúa sobre receptores inotrópicos (canales iónicos, 17 subtipos)
y metabotrópicos (rel proteína G, 8 subtipos)
Selectivo sobresubtipo r. inotrópico
VARIACION ESTRUCTURAL 2
17
33RESTRICCION CONFORMACIONAL, mas selectivos y con mayor actividad
OH
NH2O
OH
OH
ON
OHNH2
OOH
CH3
NH
N
O
OH
PO
OHOH
NH POH
OOH
O
H
H
OH
8antagonista NMDAcompetitivo(anticonvulsivante)
9 LY235959AMPA antagonistacompetitivo(neuroprotector)
10 AMPAagonista ionotropico
11agonista metabotrópico
O
OH
O
OHNH2
Ac. GlutámicoAMINOÁCIDOS EXCITATORIOS
VARIACION ESTRUCTURAL 2
34RESTRICCION CONFORMACIONAL, mas selectivos y con mayor actividad
NH2OHO NH2
OHONH2
COOH NH2
COOH
NH2OHO
CH3
NH2OHO
CH3CH3
NH2OHO
CH3
NH2OHO
CH3
NH
O
OH
NH
O
OH NH
O
OHNH
OH
O
GABA
gabapentinaconformación bioactiva
2a (440 nM) 3a (143 nM) 4a' (42 nM) 4a' (73 nM) 6a (120 nM)
5 (1500 nM) 7 (>10 µM) 8 (>10 µM)
Análogos de Gabapentina(anticonvulsivante)
Binding frente a[3H]gabapentina
VARIACION ESTRUCTURAL 2
18
35
CH3
O
H
O
CH3
O
OH CH3 OH
O
O O
OH
OH
OHOH
Formylacetone (enolic form) and vitamin C are comparable in acidity to carboxilic acids.
Similares en acidez
VARIACION VINÍLOGA: Vinílogos y Benzólogos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
36
YX ethynologue
NX
Y¨ azavinylogue
YX
ZX Y
arenologue or
cyclovinylogue
X Y X Y
benzologue
X
Y
X Y
vinylogue
Vinílogos y Benzólogos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
19
37
NN
CH3O
OHNN
CH3O
OH
NO
O CH3CH3
NO
O CH3CH3
phenylbutazonestyrylbutazone
pethidine (meperidine) vinylogue
VARIACIÓN VINÍLOGA
VARIACION ESTRUCTURAL 2
38
CH3 O
ONCH3
CH3
CH3 CH3 ON
CH3
O CH3CH3
Comp. Act. nicotínica Act. muscarínica Acetilcolinesterasa
Ac.colina + + sensibleVinílogo + Inactivo resistente
acetylcholine
+
ACh vinylogue
+
VARIACIÓN VINÍLOGA
VARIACION ESTRUCTURAL 2
20
39Vinílogos y Benzólogos
NH2
NH
ON
CH3
CH3
NH2
NH
O
NCH3
CH3Procainamida
Ciclovinílogos
PRODUCTO ANEST. LOCAL ANTIARRITMICO PROCAINAMIDA 1 1 CLV ORTO 0 0,17 CLV META 47 0 CLV PARA 35 0 Actividad con respecto a procainamida patrón.
VARIACION ESTRUCTURAL 2
40
PSEUDOATOMO
El concepto de pseudoatomo. Grimm (1925)
O2-
Proton fijado sobre la superficie
F -
OH -
Similitud
VARIACIÓN BIOISÓSTERA: Isostería.
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ISÓSTEROS
“…Moléculas son isósteras si contienen el mismo número y ordenamientode electrones. Las moléculas de isósteros deben por tanto, contener elmismo número de átomos…”
Langmuir (1919)
21
41ISOSTERÍA, isósteros clásicos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
1 2 3 4 Anillo
H3C- -H2C- =HC- =C=
H2N- -HN- =N- =Si=S
HO- -O- N
HS- -S- O
F- NH
Cl- Br-
Isósteros son equivalentes
Bioisósteros son moléculas equivalentesen cuanto a su actividad farmacológica
Bioisósteros clásicos se pueden explicar en función de conceptos de isostería
Bioisósteros no clásicos son todos los demás
42
O NH
O
OR1
R2
I
NH NH
O
OR1
R2
II
NH
NH
O
O
NH
N
O
O
CH3 NH
N
O
O
CH3
CH3
ONH
O
OCH3
CH3ON
O
OCH3
CH3
CH3
NH
O
OR1
R2
N
O
O
CH3 N
O
O
CH3
CH3
NH
O
O
CH3
CH3
Oxazolidin-dionas (I)
Fenitoinaanticonvulsivante Etotoína Mefentoína
Trimetadiona Dimetadiona
III
Succinimidas IIIHidantoinas (II)
Fensuximida Metsuximida Etosuximida
ISOSTEROS CLÁSICOS
VARIACION ESTRUCTURAL II
Anticonvulsivantes
22
43
N
OOH
H
H
GABA
N
OOH
H
isoguvacine
N
ON
OH
H
THIP
Aº
GABA, isoguvacine and THIP, all agonists at the GABAA receptor.
Distanciaintercarga(a pHfisiológico)
5.1
Similar al g. carboxilo
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
VARIACION ESTRUCTURAL II
44
NN O
N CH3
CH3CH3
CH3
4-dimethylamino-antipyrine
NN O
CH3
CH3CH3
CH3
4-isopropil-antypirine
N
NCH3
H
desipramine
NCH3
H
nortriptyline
NCH3
H
protriptiline
N
Cl
NCH3
CH3
N NN
CH3
CH3
Intercambio de atomos y grupos trivalentes.
Antihistamínicos H1
Antidepresivos
Antiinflamatorios
chlorpheniraminetripelennamine
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
Intercambio de átomo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
23
45
NH
OOH
O
CH3
NH
OOH
CH3 CH3
CH3
N
NH
O
OH
Cl
CH3O
CH3
R OH
O
R NH
OOH
Bufexamac Ibuproxam Oxametacin
Hydroxamate isosteres of anti-inflammatory drugs.
ac. carboxílico ac. hidroxámico
VARIACIÓN BIOISÓSTERA Intercambio de grupo funcional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Análogos de ácidos carboxílicos
46
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Análogos de ésteres
R O
OR1
R NH
OR1
O O O SNH
O
Lactama Lactona tiolactona
O
ONH2
NCH3
CH3
NH
ONH2
NCH3
CH3
Procaina Procainamida(análogo "duro")
Anéstesicos locales
O
O OH
CH3
O
NH
O OH
CH3
O
S
O OH
CH3
O
CH2
O OH
CH3
O
AspirinaBioisósteros(inactivos)
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
24
47
NO
SO
NH2
O
NO
SO
NH2
O
SN
NH
N
O
ON
NCH3
N
NHO
ON
NCH3
S
CH3
Isosteros de anillo
Zonisamide(anticonvulsant)
Thiopheneisostere(inactivo)
Pirenzepina(Inhibidor de secrecion gastricaantiulceroso)
Telenzepina
VARIACIÓNBIOISÓSTERA
Intercambio de anillo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
48
NH2 SO
ON
HR
NN
CH3
CH3
phenbenzamine
NN
CH3
CH3N
tripelennamine
N N
NN
S
Classical ring equivalents.
sulfapyridine sulfapyrazinesulfathiazole
VARIACIÓN BIOISÓSTERA
Intercambio de anillo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
25
49
SNH
NH
CH3NHN
CH3
SS
NH
NH
CH3NHN
CH3
NN
SNH
NH
CH3SN N
NNH2
NH2 SNH2
O O
SNH
NH
CH3SN N
NNH2
NH2 N
SNH
NH
CH3O
NCH3
CH3 NO
O
SNH
NH
CH3SN
NCH3
CH3 NO
O
Antiulcer H2-receptor histamine antagonists: evolution of structures in the course of the time. Note theprogressive use of a furan, a thiazole, and finally a phenyl ring in place of the original imidazole ring.
Metiamide(1973, SK&F)
Cimetidine(1974, SK&F)
Ranitidine(1978, Glaxo) Famotidine
(1980, Yamanouchi)
Nizatidine(1982, Ely&Lilly)
Tiotidine(1982, DuPont)
VARIACIÓN BIOISOSTERA
Intercambio de anillo y de grupo funcional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
50
OO
NO
F
CH3 ON
CH3
OCH3
CH3
+
5.16 Aº
O
N
N
H
SCH3
OHO
O5.22 Aº
O
NHN
H
NN
CH3
NH
N
H
H
H
OHO
OCH3
(a) Replacement of ester oxygen by a fluoronitrogen. (b) Exo-endo amidine in place of a carboxylic ester functionally. (c) N-Methylsulphonamide analogue of α-yohimbine (rauwolscine).
(a) (b) (c)
+
Rauwolscine
MinaprinaAntidepresivo
Acetilcolina
VARIACIÓN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clásicos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ANÁLOGOS DE ÉSTERES
26
51
VARIACION ESTRUCTURAL IIVARIACION ESTRUCTURAL 2
Análogos de amidas
R NH
OR1
RS
NH
R1O O
SNH NH
NH
OCl
OCH3
O OO S
NH NH
NH
S
Cl
OCH3
OO
O
OO
Glibenclamidasulfonil isostero
Sulfonilureas hipoglicemiantes
VARIACIÓN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clásicos
52
SN N
NH
NH
O O
NH
NH
O2N
NH
NH2
O_
+
NH
NH
X
X=O, S, NH,NH-CN, NH-NO2CH-NO2
VARIACION ESTRUCTURAL 2
VARIACIÓN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clásicos
Análogos de urea y tiourea
27
53
OHNH2
OOCH3
NH2OH
OOCH3
NH2
OON
CH3
CH3
O
CH3
NH2
OON CH3
CH3
O
CH3orthoform "old" orthoform "new"benoxinate benoxinate isomer
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión posicional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Isostería en anestésicos locales
54
N
O
O
CH3
CH3
meperidine
N
OCH3
CH3
O
"inverted ester"
Meperidine and the corresponding inverted ester.
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión de grupo funcional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
28
55
N
O
Cl
CH3
CO2H
OCH3
NCH3
O Cl
OCH3
CO2H
O
Cl
CH3
OCH3
N
CO2H
Indomethacin Clometacin
Functional inversion applied to indomethacin
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversión posicional
VARIACION ESTRUCTURAL 2
56
XY
Antidepressants α = 55 - 65ºNeuroleptics α = 25º
α
NCH3
CH3maprotiline
N
NCH3
CH3imipramine
S
Cl
NCH3
CH3chlorprothixene
N
S
Cl
NCH3
CH3chlorpromazine
The tricyclic antidepressants (imipramine and maprotiline) are characterized by a dihedral angle of 55-65º This angle is only 25º for the tricyclic neuroleptics (chlorpromazine, chlorprothixene).
VARIACION ESTRUCTURAL 2
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, similitud en parámetros estructurales
29
57
NH
CH3
OH
OH
NH
CH3
OH
NHMeSO2
An example of bioisosterism; the methylsulphonamide substituent hascomparable acidity to the phenolic hydroxyl group.
pKa=9.6 pKa=9.1
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por similitud físico-química
VARIACION ESTRUCTURAL 2
58
N N
F
O
OH
O
OCH3
N N
F
F
O
OH
O
OCH3
In Flunarizine and in Flufenisal, fluorine atoms in para position prevent metabolic hydroxylation.
Flunarizine Flufenisal
Cinnarizina
Antagonistas de canales de Ca2+
Vasodilatadores cerebrales
Ac. acetilsalicílico
Antiinflamatorios
BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por introducción de grupos F
VARIACION ESTRUCTURAL 2
30
59
OOH
OH
O OH
OH O
O
OHO
OH
O
OHO
CH3
O
OH
NH
CH3
OO
OO
CH3
ONH
CH3
O
Fármacos siameses analgésicos idénticos y no idénticos
Ac. salicílico
Aspirina Paracetamol Benorylate(1965, Sterling)F. siamés no idéntico
SalsalatoAnalgésico, antiinflamatorioFármaco siamés idéntico
FÁRMACOS SIAMESES
VARIACION ESTRUCTURAL 2
60FÁRMACOS SIAMESES: tipos
A = B, fármacos siameses idénticosA = B, fármacos siameses no idénticos
A B
A B
A B
A B
linker
A B
Si A y B se regeneranBiorreversibles
Si no, No Reversibles
VARIACION ESTRUCTURAL 2
31
61
FÁRMACOS SIAMESESidénticos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH
O
OO
O OH
NN
O
O
O
O
OHO
OOH
OH
O
OOH
OH
OH
glycol salicylate
dibozane
amentoflavone
cabeza-cabeza
cola-cola
cabeza-cola
Formas de asociación de fármacos siameses idénticos
62
OH OH
CH2CH2
NCH3
CH3
NCH3
CH3
O
O OOH
O
O
O
CO2HHO2C
S
OH
CH3CH3CH3
CH3CH3CH3
OH
CH3CH3CH3
CH3 CH3CH3
S
CH3 CH3
SH
OH
CH3
CH3CH3 CH3CH3
CH3
OHCH2N
CH3CH3
O
O OH
HO2C
Various identical twin drugs
CromolynAntialérgico
BialamicolAmebicida
ProbucolAntihiperlipoproteinémico
Fenol antioxidante
Amebicidamoderado
Antialérgico moderado
FÁRMACOS SIAMESESIdénticos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
32
63
S
Cl
SO
NH2
O
NH
OO
NH OH
O NH
S
Cl
SO
NH2
O
NH
OO
NNH OH
O NHCH3
CH3
fragmento β-bloqueante (derivado pindolol)
fragmento diurético(deriv. clorotiazida)
linker
FARMACO DUAL ASOCIATIVO
ClorotiazidaDiurético
Pindololβ-bloqueanteadrenérgico
FÁRMACOS SIAMESESNo idénticos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
En un producto de este tipoes posible diferenciar fácilmenteque parte actúa sobre cada receptor
64FÁRMACOS SIAMESES
VARIACION ESTRUCTURAL 2
N
N
Cl
CH3 O
N
N
Cl
O OCH3
PAF Antag. H1 Antag. IC50(mM) Ki (mM)
R = OEt (Loratadina) >50 0,35R = Me 0,6 0,30
FARMACO DUAL INTRINSECO
Loratadina
PAF: Factor de agregación plaquetariaH1: Receptor H1 de histamina
En un producto de este tipoes difícil diferenciar que fragmento actúa sobre cadareceptor.
33
65
NN
CH3
NH
NO
NN
NH
NCH3
OH
N
NH
NN
MinaprineAntidepresivoestimula transmisión serotoninérgicay dopaminérgica
SR 42559-AAgonista M1 potente y selectivo
PCS 1055inhibidor de AChEligando M1/M2
M1: receptor muscarínico M1M2: receptor muscarínico M2AChE: acetilcolinesterasa
FÁRMACOS SIAMESES
VARIACION ESTRUCTURAL 2
FARMACO DUAL INTRÍNSECO
66
N
OOH
NN
N
OOH
NH
NH
S
Cl
SO O O
NH2
ONN
NH
OOH
NH
CH3
CH3
CH3
NH2
N N
X
RR
OOH
NH
R
S
Cl
SO
NH2
O
NH
OO
N
NN
NHNH2
Fármacos duales derivados de beta-bloqueantes
beta-bloqueante + diurético
beta-bloqueante + diuretico
Cinnarizinavasodilatador
Estructura generalβ-bloqueante adrenérgico
ClorotiazidaDiurético
beta-bloqueante + vasodilatador
HidralazinaDiuretico
FÁRMACOS SIAMESES, duales asociativos
VARIACION ESTRUCTURAL 2
34
67
N
SR'CONH
OCO2CHPh2
NN N
FO
CO2H
N
SR'CONH
ON
N N
FO
CO2H
O OH
NHN N
FO
CO2H
N
SR'CONH
O
CH2
O OH
Nu
N
S
ON
+
O OH
NH
OS
NHN N
FO
CO2H
Nu_
Cefaloridinaantimicrobiano
Ciprofloxacinaantimicrobiano
Farmaco dual asociativo
Activo frente a G+
Activo frente a G-
Farmaco dual por asociación de cefalosporina y quinolona
FÁRMACOS SIAMESES, duales asociativos
Péptidoglicanosintetasade Gram+
VARIACION ESTRUCTURAL 2
68
35
69
OH
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3CH3
SN
O
NH2 NN
CH3
NH
NO
Hybrids acting on two different enzymes
Cl-1004 MinaprineAntidepresivo
FÁRMACOS SIAMESES
VARIACION ESTRUCTURAL 2