CIMA

José A. PáramoServicio de Hematología

¿¿QuQuéé hay de nuevo en hay de nuevo en anticoagulacianticoagulacióón?n?

Estrategias y fEstrategias y fáármacosrmacos

Trombosis arterial y venosa

Mackman N. Nature 2008;451:914

TVP EPIAM IctusEAP

TromboembolismoTromboembolismo venoso (TEV)venoso (TEV)

o Magnitud del problema

o Trascendencia

o Población vulnerable

Mortalidad por TEV en EuropaMortalidad por TEV en Europa

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

600.000

87.000 64.000 53.0005.800

543.000

TEVcáncer

mama

cáncer

próstata

Acci.

tráficoSIDA

Muertes/ año

Cohen, AT et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764

TEV:TEV:Magnitud del problemaMagnitud del problema

� Cada año en USA� 900.000 sujetos con TVE

� Frecuentemente asintomático� 300.000 muertes por EP

� Presentación inicial: muerte súbita (25%)� 300.000 afectados por síndrome postrombótico� 1.400 casos nuevos de hipertensión pulmonar

tromboembólica� Incremento exponencial a partir de 45 años

� 2050: España el país con más ancianos de Europa

TEV:TEV:Magnitud del problemaMagnitud del problema

Factores de riesgo- Inmovilización

- Vuelos prolongados

- Deshidratación

- FVLeiden

Tapson V. N Engl J Med 2008;358:1037

TEV: TrascendenciaTEV: Trascendencia

Secuelas:

� HPTC

� S. Postrombótico

““NuncaNunca”” deberdeberíía ocurrira ocurrir

• Objeto “extraño” retenido postoperatoriamente

• Embolismo gaseoso tras retirada de CVC

• Transfusión de sangre incompatible

• Octubre 2008: TEV tras artroplastia decadera o rodilla

Geerts WH et al. ACCP 8th edition. Chest 2008;133:381S-453S

NIVEL DE RIESGO RIESGO TEVSIN PROFILAXIS

RECOMENDACIÓNTROMBOPROFILAXIS

Riesgo bajo- Cirugía menor en pacientescon movilidad conservada

- Pacientes médicos con movilidad conservada

Riesgo moderado- Cirugía general y cirugía

abierta urológica y ginecológica

- Pacientes médicos, encamamiento

- Alto riesgo hemorrágico

Riesgo alto-Artroplastia de cadera y rodilla,

cirugía por fractura de cadera

-Traumatismo mayor, lesión

médula espinal

- Alto riesgo hemorrágico

<10%

10-40%

40-80%

- No tromboprofilaxis

- Deambulación precoz y“agresiva”

-HBPM, HNF, Fondaparinux

- Métodos mecánicos

- Métodos mecánicos

-HBPM, Fondaparinux oAntivitaminas K

PoblaciPoblacióón vulnerablen vulnerable

TEV¡1ªcausa de muerte hospitalaria prevenible!

RIETE: 28% pacientes médicos habían recibido

tromboprofilaxis, frente 67% en pacientes qx.(Monreal M, et al. J Thromb Haemost 2004; 2:1892-8)

InfrautilizaciInfrautilizacióón profilaxis TEVn profilaxis TEV

- 51,8% pacientes hospitalizados

con riesgo alto de TEV (64,4%

quirúrgicos/41,5% médicos).

- Profilaxis antitrombótica

adecuada en pacientes con

riesgo:

• 58,5% quirúrgicos

• 39,5% médicos

ENDORSE study(Lancet 2008;371:387)

¿ Cómo optimizar los beneficios de la tromboprofilaxis?

Geerts WH et al. ACCP 8th edition. Chest 2008;133:381S-453S

ProfilaxisProfilaxis antitrombantitrombóóticatica

Recomendaciones generales

o Estrategia activa de prevención en cada centro (1A)o Protocolo de tromboprofilaxis escrito como política

institucional del centro (1C)o Aumentar la adhesión a la tromboprofilaxis

• Guías de práctica clínica (1A)• Herramientas informáticas (1A)• Órdenes preimpresas (1B)• Auditorías con feedback (1C)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

Población global

Pacientes médicos

Pacientes quirúrgicos

2005

2006

2007

2008

1000X1000X

Población global

Pacientes médicos

Pacientes quirúrgicos

**

* p<0,05

OR: 0,49 (0,28 - 0,84) OR: 0,46 (0,23 - 0,92) OR: 0,65 (0,26 - 1,59)

TEV en pacientes hospitalizados

Lecumberri R, et al. ISTH 2009

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

Pre-intervención

Post-intervención

1000X1000X

ConclusionesConclusioneso Infrautilización profilaxis antitrombótica en pacientes médicos, a pesar de evidencia científica• Elevada proporción de pacientes con TEV tras admisión no han recibido adecuada profilaxis durante el ingreso

o Un sistema de alerta electrónica en pacientes hospitalizados:• Mejora utilización profilaxis del TEV por los clínicos

• Se asocia con una reducción mantenida durante la hospitalización

Cambios en Cambios en tromboprofilaxistromboprofilaxis

o Nuevo paradigma en TEV: el hospital, no sólo el médico, monitoriza la profilaxis

o Sensibilización por todo el personal hospitalarioo Alertas electrónicaso Política “agresiva” de profilaxis farmacológica: más alláde la hospitalización

o Diseminar la informacióno Aplicar las guías

Es el médico y no el ordenador quien debe asumir las decisiones que estime oportunaspara el mejor cuidado de sus pacientes

AntitrombAntitrombóóticos actualesticos actuales

o Inhibidores indirectos del factor Xa y de la trombina• HNF-HBPM-Fondaparinux

o Inhibidores directos trombina • Via parenteral: Hirudina-Lepirudina-Argatroban

o Antivitaminas K

Características Consecuencias

Inicio acción rápido

Farmacocinética predecible

Respuesta anticoagulante predecible

Cese rápido acción

Antídoto específico

Dosis fija

Coste razonable

No solapamiento anticoagulación parenteral

Regímenes simplificados

No interacciones con fármacos/No monitorización

Manejo simplificado en hemorragia y/o cirugía

Reversibilidad en caso de hemorragia/intervención

No monitorización

Accesible sistema sanitario

Características del anticoagulante ideal

Nuevos anticoagulantesNuevos anticoagulantes

Coágulo

Xa

Protrombina(II)

Trombina (IIa)

Fibrinógeno

Vía extrínsecaIntrinseca VIII, IX, XI, XII

Inhibición directa del Factor Xa:

RivaroxabanApixaban

Inhibidores directos Inhibidores directos FXaFXa

FarmacocinFarmacocinéética y farmacodintica y farmacodináámicamica

o Alta biodisponibilidad vía oral (>80%)o Inicio rápido de acción (pico 2 horas)o Efecto anticoagulante predecibleo No precisa monitorización rutinariao Bajo potencial de interacción con fármacos (AINES, AAS,

digoxina, clopidogrel) o alimentoso Semivida: 5-9 h jóvenes y 11-13 h ancianos

o Eliminación dual renal/biliar-heces

o Dosis fijas, independiente de edad, sexo, peso

o Valorar I. renal e I. hepática

RivaroxabanRivaroxaban ((XareltoXarelto®®))

RivaroxabanRivaroxaban::Indicaciones y posologIndicaciones y posologííaa

o Prevención TEV tras prótesis de cadera y rodilla

o Dosis profilaxis: 10 mg vía oral

o Primera dosis 6-10h después de la IQ

o Duración del tratamiento 4-6 sem PTC y PTR

o Aprobado agencias sólo para esta indicación

Enoxaparin 40 mg od sc

Rivaroxaban 10 mg od orally

Mandatorybilateral

venographyR

S

U

R

G

E

R

Y

F

O

L

L

OW

U

P

6–8 hours post wound closure

12 hours before

Day 36±6 Day 70Day 1

Last dose, 1 day

before venography

6–8 hours post wound closure

PROTOCOLO RIVAROXABAN

Artroplastiacadera

Rivaroxaban 10 mg35±4 días

vs

Enoxaparina 40 mg 35±4 días

N=4,541

Artroplastiacadera

Rivaroxaban 10 mg35±4 días

vs

Enoxaparina 40 mg 35±4 días

N=4,541

Artroplastiacadera

Rivaroxaban 10 mg35±4 días

vs

Enoxaparina 40 mg12±2 días seguidode placebo

N=2,509

Artroplastiacadera

Rivaroxaban 10 mg35±4 días

vs

Enoxaparina 40 mg12±2 días seguidode placebo

N=2,509

Artroplastiarodilla

Rivaroxaban 10 mg12±2 días

vs

Enoxaparina 40 mg 2±2 días

N=2,531

Artroplastiarodilla

Rivaroxaban 10 mg12±2 días

vs

Enoxaparina 40 mg 2±2 días

N=2,531

Artroplastiarodilla

Rivaroxaban 10 mg12±2 días

vs

Enoxaparina 30 mgbid,12±2 días

N=3,148

RECORD: programa fase III para la RECORD: programa fase III para la prevenciprevencióón del n del tromboembolismotromboembolismo en cirugen cirugíía a

ortoportopéédicadica

Eriksson BI et al., 2008; Kakkar AK et al., 2008; Lassen MR et al., 2008;

Turpie AGG et al., 2007/2008

RECORD 1RECORD 1--3:3:AnAnáálisislisis conjuntoconjunto

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Incidencia(%)

Enoxaparina

Rivaroxaban

0,4%0,8% 0,2% 0,2% 1,3% 0,5% 0,2% 0,3%

RRR 56%

TEV sintomático+muerte

Hemorragiagrave

p=0,3

Hemorragiagrave

p<0,005 p=0,66 p<0,001

TEV sintomático+muerte

RRR 62%

Tratamiento activo (2 sem) Período total

39 vs 17 9 vs 11 61 vs 23 9 vs 14

Eriksson BI, et al. J Bone Joint Surg 2009;91:636

N=9.581

RECORD 4RECORD 4

0

2

4

6

8

10

12

Incidence (%)

Enoxaparin 30 mg twice daily

Rivaroxaban 10 mg once daily

6,9%10,1% 2,0% 1,2% 1,2% 0,7% 0,3% 0,7%

RRR 31%

Total VTE

Major VTE

p=0,11

Major bleeding

p=0,012 p=0,12 p=0,18

SymptomaticVTE

Turpie AG, et al. Lancet 2009;373:1673-80

ARTROPLASTIA DE RODILLA

N= 3.148

Nuevos anticoagulantesNuevos anticoagulantes

DabigatranDabigatran etexilatoetexilato(PRADAXA(PRADAXA®®))

o Profármaco que se transforma en Dabigatrano Vía oralo Inhibidor reversible de trombina libre y unida al trombo

FarmacocinFarmacocinéética y farmacodintica y farmacodináámicamica

o Inicio rápido de acción (pico 2 horas)

o Semivida: 12-17 h

o Efecto anticoagulante predecible

o No precisa monitorización (T. de ecarina)

o Eliminación renal en el 80%

o No participa el CYP (p450)

o Interacciones con IBP, quinidina, amiodarona

o Contraindicado en I. hepática

o Alteración agregación plaquetar

DabigatranDabigatran

Indicaciones y posologIndicaciones y posologíía a DABIGATRANDABIGATRAN

o Indicado sólo en profilaxis de PTC y PTR

o Dosis recomendada 220mg/24h, primer día 110mg comenzando 1-4h postcirugía

o Si IR Ccr 30-50ml/min o mayor de 75 años o tratamiento con amiodarona: 150mg/día

o No existe antídoto

Aleatorización

EnoxaparinaInicio la tarde antes de la intervención

Inicio 1-4 horasdespués de la intervención

40 mg 1 vez al día

110/220 mg 1 vez al día

FlebografíaDías 28-35

Seguimiento12-14

semanas

Dabigatrán etexilato

A75/150 mg 1 vez al día

PROTOCOLO DABIGATRAN

TEV total + mortalidad por cualquier causa

8,6

6,06,7

0

2

4

6

8

10

150 mg (75/874)

220 mg(53/880)

Enoxaparina(60/897)

Pacientes (%

)

Dabigatrán etexilato

p < 0,0001 para la

no inferioridad

p < 0,0001 para la

no inferioridad

ARTROPLASTIA DE CADERA

N= 3.494

Eriksson BI, et al. Lancet 2007; 370: 949-56

Hemorragia mayor

1,62,0

1,3

0

1

2

3

4

150 mg 220 mg EnoxaparinaPacientes (%

)

Dabigatrán etexilato

TEV total + mortalidad por cualquier causa

37,736,440,5

051015202530354045

150 mg(213/526)

220 mg(183/503)

Enoxaparina(193/512)

Pacientes (%

)

Dabigatrán etexilato

p < 0,017 para la no

inferioridad

p < 0,0003 para

la no inferioridad

Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-85

3,82,6

3,5

0

2

4

6

8

10

150 mg 220 mg EnoxaparinaPacientes(%

)Dabigatrán etexilato

TEV grave o mortalidad causada por TEV

ARTROPLASTIA DE RODILLA

no inferioridad, doble ciego

N= 2.076

25,3

31,133,7

051015202530354045

150 mg 220 mg Enoxaparina30 mg/12 h

Pacientes (%

)

Dabigatrán etexilato

No se demostró la no-inferioridad de ambas dosis de dabigatran

TEV total + mortalidad por cualquier causa

Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2009; 24: 1-9

ARTROPLASTIA DE RODILLA

no inferioridad, doble ciego

N= 2.615

Antitrombóticos y anestesia regional (neuroaxial)

Dabigatran

Rivaroxaban

Tiempo última dosis-

punción/retirada catéter*

Punción/retirada catéter

siguiente dosis*

* * OrientativosOrientativos, no hay estudios, no hay estudios

36 h

18 h

12 h

6 h

RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82)

p<0.001 (sup)

Ictus/embolismo sistIctus/embolismo sistéémicomico

1,53

1,11

1,69

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11)

p<0.001 (NI)

% per year

182 / 6,015 134 / 6,076 199 / 6,022

RRR34%

RRR9%

Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:1139-51

Estudio RE-LY

18.113 ptes con FA

RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)

p<0.001 (sup)

Ictus hemorrIctus hemorráágico*gico*RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)

p<0.001 (sup)

Numberof events

6,015 6,076 6,022

1412

45

0

10

20

30

40

50

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

0.10%

0.38%RRR69%

RRR74%

0.12%

Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:1139-51

*Dyspepsia occurred more commonly on dabigatran p<0.001

• Randomizado doble ciego, no inferioridad

• TEV agudo

• Anticoagulación parenteral inicial x 9 días

• Dabigatran 150 mg X2/día vs Warfarina (INR=2-3)

(N=1.274) (N=1.265)

• Seguimiento: 6 meses

• Objetivo: Incidencia de TEV recurrente y mortalidad

Dabigatran(n=1.274)

Warfarina(n=1.265)Resultados

TVE recurrente

Hemorragia mayor

Cualquier hemorragia

Muertes

Alt. Hepática (ALT+Bi)

SCA

Discontinuación

2,4%*

1,6%

16,1%

1,6%

0,2%

0,4%

9%

2,1%

1,9%

21,9%

1,7%

0,4%

0,2%

6,8%

* p<0,001 para no inferioridad

15 mg b.i.d.

TVP

confirmada

objetiva-

mente sin

EP

sintomático

R

N = 2900Rivaroxaban

Día 1 Día 21

Enoxaparin bid durante al menos 5 días

VKA, INR 2.5 (INR rango 2–3)

EP

confirmada

objetiva-

mente sin

TVP

sintomática

Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses

20 mg o.d.

N = 3300

30-días

Periodo de

observaciónRivaroxaban

INR, international normalized ratio

VKA, vitamin K antagonist

Presentación

de resultados

en:

ASH 2010

EXTENSION StudyEXTENSION Study

Confirmed symptomatic DVT or PE completing6 or 12 months of rivaroxaban or VKA in EINSTEIN VTE

program

Rivaroxaban 20 mg od

PlaceboDay 1

R

N=1,197

Treatment period of 6 or 12 months

30-day observational period

Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months

of VKA

~53%

~47%

Randomized, double-blind, placebo-controlled,

event-driven (n=30), superiority study

EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725

Presentación

de resultados

en:

ASH 2009

Variable Variable primariaprimaria de de eficaciaeficacia

Placebo(n=594)

Rivaroxaban(n=602)

Symptomatic recurrent VTE 42 7.1% 8 1.3%

Recurrent DVT 31 5.2% 5 0.8%

Non-fatal PE 13 2.2% 2 0.3%

Fatal PE 1 0.2% 0

Unexplained death (where PE cannot be excluded)

0 1 0.2%

EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725

Incidencia acumulada de eventos (%)

Tiempo hasta evento (días)

Número necesario de

pacientes a tratar para

prevenir un evento de la

variable principal de

eficacia=15

EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725

Placebo Rivaroxaban

Major bleeding 0 4 (0.7%)* Bleeding contributing to death 0 0Bleeding in a critical site 0 0

Associated with fall in hemoglobin ≥2 g/dL and/or transfusion

Gastrointestinal bleeding 0 3 (0.5%)Menorrhagia 0 1 (0.2%)

ComplicacionesComplicacioneshemorrhemorráágicasgicas

*p=0.11

Tratamiento de la Tratamiento de la hemorragiahemorragia

o Carecen de antídoto específico.o Supresión del fármaco.o Tratamiento local y de soporte (mantener diuresis).

o Aumentar generación de trombina• PFC• CCP• r-FVIIa

Futuro abordaje de la Futuro abordaje de la trombosis: Inhibicitrombosis: Inhibicióón de n de la vla víía intra intríínsecanseca

o Inhibidores de• Factor IX• Factor XI• Factor XII

Mackman N. J Thromb Haemost 2005;25:2273-81Gailani D, Renné T. J Thromb Haemost 2007:5:1106-12Eikelboom JW et al. ATVB 2010:30:382-7

Ratones deficientes XI y XII* Hemostasia normal* Protección trombótica

Mensajes claveMensajes clave

o Importancia de una estrategia hospitalaria activa en la prevención del TEV

o Nuevas oportunidades para reducir la incidencia de TEV en cirugía mayor

o Los nuevos anticoagulantes orales pueden a corto plazo reemplazar a las AVK en el tratamiento antitrombótico

ME de un ME de un trombotrombo