Post on 14-Jan-2022
RADIOINMUNOTERAPIA EN
LOS TUMORES CEREBRALES
Ana Illescas Vacas
Hospital Universitario Virgen Macarena
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
COMBINACIÓN INMUNO-RT
SISTÉMICO
LOCAL
EFECTO INMUNE DE LA RADIOTERAPIA
RADIACIÓN
IONIZANTE
Muerte
celular
• Cáncer
• Inmunosupresor:
- Trasplantes alogénicos
- Segundos tumores
Antígenos tumorales
Señales inflamatorias:
ACTIVACIÓN DEL
SISTEMA INMUNE
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells
de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells
de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells Dendritic Cell
de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells Dendritic Cell
CTL activation
de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells Dendritic Cell
CTL activation
NKG2D receptor cells
-NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory
Proinflammatory cytokines
cytokines
de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells Dendritic Cell
CTL activation
NKG2D receptor cells
-NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory
Proinflammatory cytokines
cytokines Tumor cell death
TAAS
de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells Dendritic Cell
CTL activation
NKG2D receptor cells
-NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory
Proinflammatory cytokines
cytokines Tumor cell death
TAAS
HGMB 1
CTL activation
de la Cruz-Merino L, Illescas-Vacas A, Grueso-López A et al. Front Immunol. 2014 Mar 14;5:10.2
ZONA IRRADIADA GANGLIO LINFÁTICO
• Gradiente de quimiocinas
- CXCL 9, CXCL 10, CXCL 16 reclutan Linfocitos T citotóxicos a la zona
irradiada (Matsumura S et al. Radiat Res. 2010).
- CXCL 16 favorece el sinergismo entre RT y anti-CTLA4 (Matsumura S
et al. J Immunol. 2008; Demaria et al. Clin Cancer Res. 2005).
• Aumento VCAM-I en el endotelio tumoral (Lugade AA et al. J Immunol. 2008)
COMBINACIÓN INMUNO-RT
SISTÉMICO
LOCAL
RADIOINMUNOTERAPIA
Radiotherapy
Irradiated tumor cell
Tumor cells Dendritic Cell
CTL activation
NKG2D receptor cells
-NK cell -γδ T cells -NkT -CD8 Memory
Proinflammatory cytokines
cytokines Tumor cell death
TAAS
HGMB 1
CTL activation
EFECTO
ABSCOPAL
COMBINACIÓN INMUNO-RT
SISTÉMICO
LOCAL
RADIOINMUNOTERAPIA
Formenti S et al. JNCI. 2013
COMBINACIÓN INMUNO-RT:
Tipo tumoral Inmunoterapia Radioterapia
Dosis/fx
Resultado
Hepatocarcinoma
metastásico
CD 8 Gy x 2 Inducción
inmunidad innata
y adquirida
LNH bajo grado CpG 2 Gy x 2 Efecto abscopal
Cáncer próstata
localizado
rv-PSA ≥70 Gy Inducción linf T
antitumorales
Tumores sólidos
metastásicos
(pulmón, tímico,
mama, vejiga,
ecrino)
GM-CSF 3,5 Gy x 10 Efecto abscopal
Chi KH. J Immunother. 2005 Brody JD. JCO. 2010
Formenti SC. IFROBP. 2008 Gulley JL. Clin Cancer Res. 2005
COMBINACIÓN INMUNO-RT:
EFECTO INMUNE DE LA RADIOTERAPIA
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
GBM pronóstico pobre, a pesar del
tratamiento (CIA, RT Y TMZ)
Stupp et al. N Engl J Med. 2005/ Lancet Oncol. 2009
GBM pronóstico pobre, a pesar del
tratamiento (CIA, RT Y TMZ) Gliomas de alto grado generan
un microambiente inmunosupresor, obstáculo
importante para la eficacia de los tratamientos
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
Albesiano et al. Neurosurg Clin N. 2010
GBM pronóstico pobre, a pesar del
tratamiento (CIA, RT Y TMZ)
Los gliomas malignos presentan bordes
indefinidos que impiden su eliminación completa con
tratamientos locales
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
Gliomas de alto grado generan un microambiente
inmunosupresor, obstáculo importante para la eficacia de
los tratamientos
RT-IT TUMORES CEREBRALES:
Estudios
FACTORES DE CRECIMIENTO TERAPIA GÉNICA
SUICIDA
AGONISTAS RECEPTOR TIPO
TOLL (TLR)
ESTIMULACIÓN FUNCIÓN EFECTORA DE LOS LTCs
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
RT-IT TUMORES CEREBRALES:
Estudios
AGONISTAS RECEPTOR TIPO
TOLL (TLR)
FACTORES DE CRECIMIENTO: TERAPIA GÉNICA
SUICIDA - Newcomb et al. Clin Cancer Res. 2006
Modelo murino de gliomas GL261
Resultados:
- Supervivencia a 75 días:
WBRT + GM-CSF 80% vs control 0% vs WBRT 40%
o GM-CSF 20% (p < 0.002)
- RT aumentó MHC clase I, linfocitos CD4 y CD8
en el microambiente tumoral
Brazos (n=9 por grupo):
- GM-CSF
- WBRT (4 Gy × 2)
- WBRT (4 Gy × 2) + GM-CSF
- Control
80%
(p < 0,002)
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
AGONISTAS RECEPTOR TIPO TOLL (TLR)
- Agonista TLR-3: Poly ICLC
- Agonista TLR-7: Imiquimod
FACTORES DE CRECIMIENTO
TERAPIA GÉNICA SUICIDA
Medzhitov R. Nat Rev Immunol. 2001
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
AGONISTAS RECEPTOR TIPO TOLL (TLR):
- Agonista TLR-3: Poly ICLC
- Agonista TLR-7: Imiquimod
FACTORES DE CRECIMIENTO
TERAPIA GÉNICA SUICIDA
n=97 GBM
Estudio en fase II multicéntrico, no comparativo y abierto del tratamiento con RT/TMZ/Poly-ICLC en GBM recién diagnosticado
FASE III EORTC (Stupp. NJEM. 2005)
FASE II RT + TMZ + Poly-ICLC
El estudio sugiere que la combinación de Poli-ICLC + TMZ + RT mejora la supervivencia de
RT + TMZ, sin toxicidad significativa adicional
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
AGONISTAS RECEPTOR TIPO TOLL (TLR):
- Agonista TLR-3: Poly ICLC
- Agonista TLR-7: Imiquimod
FACTORES DE CRECIMIENTO
TERAPIA GÉNICA SUICIDA
Gliomas pontinos intrínsecos difusos tratados con RT 55,8 Gy y RMN post-RT sin progresión
Edad: 3-25 años
Vacuna con células tumorales lisadas
1º) cada 2 sem x 4 dosis 2º) cada 4 sem 1 año
Imiquimod (12,5 mg)
1ª aplicación: día vacuna 2ª aplicación: a las 24 h.
RT 1,8 Gy x 2
Día 1 vacuna Día 3 vacuna
Tratamiento
Objetivo primario: seguridad del tratamiento
Objetivo secundario: SLP
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
AGONISTAS RECEPTOR TIPO
TOLL (TLR)
FACTORES DE CRECIMIENTO
TERAPIA GÉNICA SUICIDA
Kwiatkowska A. et al. Cancers. 2013
GENES CITOTÓXICOS
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
AGONISTAS RECEPTOR TIPO
TOLL (TLR)
FACTORES DE CRECIMIENTO
TERAPIA GÉNICA SUICIDA:
- Chiocca et al. JCO. 2011
- Chiocca (in process)
- Kieran (in process)
n=12 10 Glioblastoma multiforme/ 2 Astracitoma anaplásico
Gen de la timidina-cinasa vector adenovirus (AdV-TK)
VALACICLOVIR
PROFÁRMACO
GEN SUICIDA
12,4 m 9,1 m
SG a los 2 años: 33% SG a los 3 años: 25%
33% 25%
Tratamiento combinado aumentó linfocitos T infiltrantes CD3+
y macrófagos CD68+ en el microambiente tumoral
El estudio sugiere que la combinación de terapia génica + RT puede mejorar la supervivencia en gliomas de alto grado.
El incremento de linfocitos T en el tumor indica un efecto antitumoral mediado por el sistema inmune.
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
AGONISTAS RECEPTOR TIPO
TOLL (TLR)
FACTORES DE CRECIMIENTO
TERAPIA GÉNICA SUICIDA:
- Chiocca et al. JCO. 2011
- Chiocca (in process)
- Kieran (in process)
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
PROMOCIÓN DE LA PRESENTACIÓN CRUZADA
ESTIMULACIÓN FUNCIÓN EFECTORA DE LOS LTCs
MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T BLOQUEO DE CHECKPOINT
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
ESTIMULACIÓN FUNCIÓN EFECTORA DE LOS LTCs
MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T:
- Newcomb et al. Radiat Res. 2010
BLOQUEO DE CHECKPOINT
T-cell
Demaria et al. Radiat Res. 2014
Modelo murino GL261
Brazos (n=9 por grupo):
- Control
- CD137 mAb
- WBRT (4 Gy × 2)
- WBRT (4 Gy × 2) + CD137 mAb
Modelo murino GL261
Brazos (n=9 /grupo):
- Control
- CD137 mAb
38%
(p < 0,001)
- WBRT (4 Gy × 2)
- WBRT (4 Gy × 2) + CD137 mAb
Resultado: Mediana de supervivencia (días): 114 RT + CD137 mAb vs 37 RT vs 42 CD137 mAb vs 31 control (p<0,05)
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
ESTIMULACIÓN FUNCIÓN EFECTORA DE LOS LTCs
MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE
LINFOCITOS T
BLOQUEO DE CHECKPOINT:
- Zeng et al. IJROBP. 2013
ANTI-PD-1/ANTI-PD-L1: MECANISMO DE ACCIÓN
Modelo murino GL261
Brazos (n=4/grupo)
-Control
-SRS 10 Gy sesión única
-Anti-PD-1
-SRS 10 Gy sesión única + Anti-PD-1
SUPERVIVENCIA mediana (días)
25
27
28
53
53 días
(p < 0,05)
Los resultados sugieren que SRS + Anti-PD-1 superan el microambiente supresor del tumor, principalmente a través del aumento de linfocitos T citotóxicos
RT-IT
TUMORES CEREBRALES
ESTIMULACIÓN FUNCIÓN EFECTORA DE LOS LTCs
MEJORA CO-ESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T
BLOQUEO DE CHECKPOINT
T cell
TCR CTLA4
APC
MHC B7
T-cell
inhibition
T cell
TCR
CTLA4
APC
MHC B7
T-cell
activation
T cell
TCR
CTLA4
APC
MHC B7
T-cell
potentiation
IPILIMUMAB blocks
CTLA-4
CD28 CD28
IPILIMUMAB: MECANISMO DE ACCIÓN
Modelo murino GL261
Brazos (n=18/grupo)
-Control
-RT 10 Gy sesión única
-Anti-4-1BB + anti-CTLA-4
-Triple tratamiento
GL261
El estudio sugiere que RT junto al doble tratamiento inmune con anti 4-1BB y anti-CLTA-4 aumenta la supervivencia y genera una memoria inmunológica específica
RT-IT
METÁSTASTIS CEREBRALES
DE MELANOMA
RT (8Gy x 3fx) tumor primario regresión metástasis en tránsito. Metástasis ganglionares y cerebral: SRS + ipilimumab RC
36 meses
• n=77 (metástasis cerebrales de melanoma tratadas con radiocirugía)
• Análisis retrospectivo (ipilimumab vs no ipilimumab)
• n=70 (metástasis cerebrales de melanoma tratadas con RT holocraneal o radiocirugía)
• Análisis retrospectivo (ipilimumab vs no ipilimumab)
METÁSTASIS CEREBRALES MELANOMA IPILIMUMAB + RT: Estudios prospectivos
País y número de centros: España, 12 centros
Los pacientes con melanoma y
metástasis cerebrales, ipilimumab añade un beneficio
clínicamente relevante a la radioterapia
HIPÓTESIS
CONCLUSIONES
Los datos disponibles apoyan la hipótesis de una actividad anti-tumoral
inmune mediada por RT
La combinación inmuno-RT tiene un efecto sinérgico y puede provocar
la eliminación de células tumorales no irradiadas (Efecto abscopal)
En los gliomas de alto grado la RT-IT parece ser útil para la vencer el
microambiente inmunosupresor y provocar la muerte tumoral de
células no eliminadas con la cirugía y la radioterapia exclusiva,
pudiendo de esta manera mejorar la supervivencia
Son necesarios estudios sobre el impacto inmunológico de la dosis
administrada, el fraccionamiento aplicado y la asociación de
inmunomoduladores para evaluar la efectividad del tratamiento