Resistencia a los antimicrobianos: la

amenaza del siglo XXI

Bruno González Zorn Belén Gutiérrez

Universidad Complutense de madrid

Lepra

Tuberculosis Peste

Cólera

Haensch et al. PLoS Pathogens. 2010

Mutreja et al. Nature 2011

Dominguez L. pers. comm.

Pandemia del siglo VI, Imperio Bizantino

10.000 muertes/día

30.000.000 muertes

Plaga de Justiniano

Yersinia pestis

Pandemia del siglo XIV

75.000.000 muertes

Peste

Una de las zoonosis conocidas más antiguas y letales de la historia

Peste negra

La tercera pandemia

Siglo XIX-XX

12.000.000 muertes

Lancet Infect Dis. 2014 Apr;14(4):319-26.

Penicilina (Fleming, 1928)

ANTIBIÓTICOS

Hongo

Staphylococcus spp.

Zona de inhibición

EL MAYOR DESCUBRIMIENTO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD

ANTIBIÓTICOS

EL MAYOR DESCUBRIMIENTO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD

1928

Mortalidad Infantil debida a sífilis congénita

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1910 1954 Cases per million

35

40

45

50

55

60

65

70

1960 1967

Expectativa de vida

Antimicrobial Agents: Antibacterial and Antifungals. ASM Press. 2005.

Estreptomicina (Waksman, 1944)

Tetraciclinas (1948), Cloranfenicol (1949), quinolonas (1962)…

RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS

Mutaciones

Adquisición de material genético de otras bacterias

Bacterias ambientales que producen antibioticos poseen mecanismos de resistencia

intrínsecos

- Los mecanismos de resistencia han existido siempre

- Gran capacidad de adaptación de las bacterias

Grandes poblaciones

La capacidad de supervivencia de una bacteria a los efectos de un antibiótico

Mal uso de antibióticos (uso clínico, producción animal)

Selección de mecanismos de resistencia y dispersión entre bacterias patógenas

RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS

Antibioticos introducidos en el mercado

Resistencia detectada

Aparición de resistencias

Descubrimiento de nuevos antibióticos

RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS

¿Era Post-antibiótica?

2014, Primer informe global acerca de la resistencia antimicrobiana

RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS

EL MAYOR DESAFÍO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD

Mecanismos de acción De los antimicrobianos

Mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos

Disminución de la acumulación intracelular

Modificación de la diana

Modificación enzimática del antibiótico

Aminoglucósidos

Acetiltransferasas AAC

Fosfotransferasas APH

Nucleotidiltransferasas ANT

E. coli

Gentamicina + Amikacina

Transformación

pMUR050

armA

tnpD tnpU orf513

? E . c ol i

MUR050

I N V a F ’

INVa F ’ (p MUR050 )

IN V a F ’ (p ar mA )

M I C ( m g /m l )

C ip ro fl oxac i na

> 256 > 256 > 256 > 256 > 32

0 . 5 0 . 5 0 . 5 0 75 0 . 002

> 256 > 256 > 256 > 256 0 . 002

> 256 > 256 > 256 > 256 0 . 002

> 256

0 . 5

> 256

> 256

Apramicina

> 256

0 . 5

> 256

Neomicina

0 . 5

armA

Amicacina Tobramicina Netilmicina Gentamicina

Metiltransferasas del ARNr 16S

Confieren alto nivel de resistencia a la gran mayoría los aminoclucósidos de uso clínico

Homólogas a metilasas de actinomicetos ambientales

Nuevo mecanismo de resistencia a aminoglucósidos en patógenos Gram negativos

E. coli

m7G1405

Producen aminoglucósidos y mecanismos de resistencia para proteger a sus propios ribosomas

armA

Streptomyces kanamyceticus kanamycin

Micromonospora purpurea gentamicin

Distribución mundial de las metilasas de resistencia a aminoglucósidos

2005

ArmA RmtA

E. coli K. pneumoniae

Aislados: mas de 1 Million

500.000 origen humano

500.000 animal/medio ambiente/alimentos

23 (1,64%) aislados con armA

ninguna en aislados animales

13 isolates of Klebsiella pneumoniae

4 isolates of Salmonella Oranienburg

3 isolates of Salmonella Enteritidis

1 isolate of Salmonella Typhimurium

2 isolates of Enterobacter cloacae

Poland

intI1 ant3”9-qacEΔ1-sul1-orf513 tnpU armA tnpD mel mph1 mph2

dhfr XII

IS26 IS26

Enterobacteriaceae

pCTX-M-3 IncL/M

90 kb

intI1 ant3”9-qacEΔ1-sul1-orf513 tnpU armA tnpD mel mph1 mph2 IS26 IS26

E. coli

pMUR050 IncN

56 kb

Tn1548

ArmA

insE cat rmtF IR IR

0.1

46%

Descripción de una nueva metilasa adquirida

BB1088

pJETΩrmtF

E. coli INVF’

140 aislados India

132 aislados UK

34 RmtF +

6 RmtF +

Diferentes perfiles PFGE

59% de las cepas con RmtF también tienen NDM

rmtF en diferentes plásmidos

Coproducción de una segunda metilasa ArmA, RmtB o RmtC en cepas con RmtF

Aisladas de pacientes que habían viajado

recientemente a India

ArmA

RmtA

RmtB/B2

RmtC

RmtD/D2

RmtE

RmtF

RmtG

RmtH

Distribución mundial de las metilasas de resistencia a aminoglucósidos

2015

ArmA RmtA RmtB/B2 RmtC RmtD/D2 RmtE RmtF RmtG RmtH NpmA

Number of isolates

1

2-20

> 20

Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.

3197.4

x

Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma

m7G1405

Metilación específica en G1405 en presencia y en ausencia de antibióticos

Plásmido

Cromosoma

rmtC

ISEcp1 rmtC

2 metilasas en un mismo plásmido

Metilasas plasmídicas Metilasas cromosómicas

3 metilasas/cepa

Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma

rmtC

BHI

KANA

+

BHI

KANA KANA

BHI

KANA

Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma

La adquisición de rmtC en el cromosoma no supone un coste biológico

significativo adicional para la bacteria

rmtC/D

Las bacterias están desarrollando ribosomas intrínsecamente resistentes a aminoglucósidos

m7G1405

m5C1407

m4Cm1402

H44

Metilaciones intrínsecas

Metilaciones adquiridas

P. aeruginosa

E. coli

Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma

Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.

Reservorio ?

Metiltransferasas adquiridas

Metiltransferasas intrínsecas

Actinomicetos

G+C 70%

G+C 30-67%

Acinetobacter spp. 39% Pseudomonas spp. 66%

Origen de las metilasas adquiridas

PLAZOMICINA

Enterobacterias

Resistentes a carbapenemas

Metiltranferasas

HOMBRE

ALIMENTOS

MEDIO

AMBIENTE ANIMALES

MUCHAS GRACIAS