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Q.F. LUIS JOSÉ TORRES SANTILLAN
TOXICOCINÉTICA
Q.F. LUIS JOSE TORRES SANTILLAN Docente de Toxicología
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EXPOSICIÓN
AIRE
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Alimentos
Tratados conNitratos
Ricos enNitratos
Algunas aguassubterráneas
PRINCIPALES FUENTES DE NITRATOS PARA EL HOMBRE
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TOXICOCINÉTICA
DEFINICIÓN
La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo
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TOXICOCINÉTICA
OBJETO DE ESTUDIO
Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.
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FASES
ABSORCIÓN
METABOLISMO
DISTRIBUCIÓN
ELIMINACIÓN
FIJACIÓN
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ABSORCIÓN
Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal,respiratoria (alveolar), vascular, etc.
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VÍAS DE ABSORCIÓN
INHALATORIA
PIEL Y MUCOSAS
GASTROINTESTINAL
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PIEL Y MUCOSAS
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MUCOSA VAGINAL
MUCOSA URETRAL
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UÑAS
PELO
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Piel Y Mucosas
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VÍA INHALATORIA
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VÍA GASTROINTESTINAL
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TOXICOCINÉTICA
ABSORCIÓN
Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana
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FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Es la relación entre la concentración delagente en la fase lipídica y la fase acuosa
Determina el grado de liposolubilidad deun compuesto
Cp = ------------------------------------------------------
Concentración en disolvente orgánico(aceite de oliva, heptano o n-octanol)
Concentración en agua
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FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP)
Un CP alto indica gran liposolubilidad
Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa.
Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos
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FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidrofílicas:
y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
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Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
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BENCENO
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS
TOLUENO
-CH3
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3
n-OCTANO
Clorurode Bencilo
Nitrobenceno
Cl Cl C Cl
Cl
Tetracloruro de Carbono
CH2C1 NO2
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2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH
Butanol
Isopropanol
CH3
CH3 C OH
H
OHNH2 COOH
CH3 - CH2 - CH2 - C = O
OH
Ac. Butírico
Anilina Fenol Ac. Benzoico
Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
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2. Grado de ionización
El grado de ionización depende del pKa delcompuesto y del pH del medio.
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.
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PH Ácidobenzoico
% noinoizado
Anilina % noionizado
1
2
3
4
5
6
7
99,9
99
90
50
10
1
0,1
0,1
1
10
50
90
99
COO
COOH
NH2
NH3+
Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)
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3. Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
> dificultad < dificultad
Moléculas esféricas > facilidad
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN
Difusión o transporte facilitado
Difusión simple o pasiva
Transporte Activo o Especial
Filtración a través de porosde la membrana
Endocitosis
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
a) Difusión simple o pasiva
Es proporcional a:
gradiente de concentración
espesor de la membrana
superficie disponible para la difusión
liposolubilidad
grado de ionización
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DIFUSIÓN PASIVA
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b) Difusión o transporte facilitado
Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana.
Se realiza a favor de un gradiente deconcentración.
NO requiere energía.
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
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DIFUSIÓN FACILITADA
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c) Transporte Activo o Especial
Requiere de un “transportador”
Se realiza en contra del gradiente deconcentración o electroquímico
Implica gasto de energía (ATP)
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas
Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes
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TRANSPORTE ACTIVO
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d) Filtración a través de poros de la membrana
Está regulado por:
tamaño de las moléculas
carga eléctrica
configuración
hidrosolubilidad
interacción químico-membrana
tamaño de los poros
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
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d) Filtración a través de poros de la membrana
MEMBRANA
CELULAR
Medioextracelular
Mediointracelular
Agentequímicohidrosoluble
Agente químicohidrosoluble
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
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f) Endocitosis
La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en elotro lado de la misma.
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
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ENDOCITOSIS
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PIEL Y MUCOSAS
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Del contacto del agente químico con el tejido,pueden tener lugar cuatro hechos:
La epidermis actúa como barrera efectivay el agente químico no es capaz de dañarla
Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación
1
2
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El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica
El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas
Del contacto del agente químico con el tejido,pueden tener lugar cuatro hechos:
3
4
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada)
2. Hidratación
3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto:
SolubilidadPeso molecularTamaño
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
4. Tiempo de contacto
5. Irrigación sanguínea
6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.
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Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Plaguicidas organoclorados
Tetraetilo de plomo
Compuestos aromáticos
Disolventes clorados
Fenol y sus derivados
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VÍA GASTROINTESTINAL
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ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
Aceleran el vaciamiento:
La condición de ayuno
Administración de solucionesalcalinizantes
Ansiedad
Antieméticos (Metoclopramida)
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Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta
Comidas abundantes y/o muy viscosas
Alta concentración de electrolitosy de hidrógeno
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
Retardan o prolongan:
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Administración de fármacos como:
antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina, desipramina)
Retardan o prolongan:
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO
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VÍA INHALATORIA
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Extensa área pulmonar, más o menos90 m2 y amplitud del área de los alveólos, entre 50-100 m2
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización
FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:
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Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo
El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC yotros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio
FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:
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ABSORCIÓN PULMONAR
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
Características físicas de las partículas(dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan sucomportamiento aerodinámico
Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio
Depende de:
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ABSORCIÓN PULMONAR
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
Depende de:
Características de la ventilación:
- volumen - flujo- velocidad del aire inspirado.
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El depósito ocurre en tres regiones fundamentales:
Nasofaringe(5-30 µ m)
impacto inercial
Velocidad del aireCambio dedirección
Brusco
Menosbrusco
Pequeño
Tráquea
Bronquios
Bronquiolos(1-5 µ m)
Sedimentación
Alvéolos(<1 µ m)
Difusión
+ + + +
+ + +
+ +
+
0
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ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:
Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos:
traqueobronquial, son transportadashacia la faringe por los cilios, se ingiereno se expectoran
Disolución en el sitio de depósito(partículas solubles)
desintegraciónfagocitosispaso a la sangre
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DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN INICIAL
Propiedades fisicoquímicas de lasustancia (liposolubilidad, etc.)
Flujo de la sangre a los diversosórganos
Concentración relativa en sangre
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN FINAL
Tasa de penetración de la sustancia,a través de las membranas
Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos
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FIJACIÓN
Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,nucleoproteínas y fosfolípidos.
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficierelativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes.
La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de laintensidad de fijación del enlace fisicoquímico,
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Existe un equilibrio entre el tóxico en suforma libre y ligado.
La fracción libre es la activa
La fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos
Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica
Organofosforados y organoclorados
Tetracloruro de carbono
Cloroformo
Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales
Mercurio
Arsénico
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Placenta
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol
Grasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados(BPC)
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METABOLISMO
Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)
Transformar el producto original en compuestos mas activos
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Metanol Ácido fórmico
Parathión Paraoxón
Anilina Fenilhidroxilamina
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BIOTRANSFORMACIÓN
Implican la incorporaciónde grupos funcionales reactivos como son:
OH, NH+2, COOH, COO=, epóxido, SH, etc.
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BIOTRANSFORMACIÓN
Requieren la participación de enzimas oxidasas, reductasas, deshidrogenasas, etc. (se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos)
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Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida (NADPH)
BIOTRANSFORMACIÓN
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Se produce en:
BIOTRANSFORMACIÓN
Hígado
Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
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FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases:
Fase I, o presintética:
Comprende reacciones de oxidación,reducción e hidrólisis
Fase II, o sintética:Comprende reacciones de conjugación.
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BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO
Fase I
Benceno
Fase II
OH
Fenol
OSO3H
Sulfato defenilo
Bencilglucurónido
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ELIMINACIÓN
Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.
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ELIMINACIÓN
VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de:
Orina
Bilis
Heces
Aire expirado Leche
Sudor
Saliva
Secreciones del TGI
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Excreción Renal
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Excreción renal:
Los riñones son la ruta más importante para laexcreción
Factores que influyen en la excreción renal detóxicos:
filtración glomerular
flujo plasmático renal
pH de la orina
pKa del agente químico
reabsorción tubular
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Los tres mecanismos de excreciónrenal son:
Filtración glomerular
Transporte o difusión tubular pasiva
Transporte tubular activo
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TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO
PLACENTA
APARATOGASTROINTESTINAL
HECES
HÍGADO
SANGRE
SNC
FETO (SNC)
RIÑÓN
ORINA
ÓRGANOCRÍTICO
INDICADORBIOLÓGICO
PELO
Hg++ demeti-lación
~95%
MeHg
Hg++Hg++principalmente
Fuente: G. Corey ECO/1998
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Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico
Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace alorganismo
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