Post on 22-Oct-2021
MEMORIA
Presentada para optar al grado de DOCTOR EN CIENCIAS QUÍMICAS
POR
José Luis Gadea Pacheco
Directores del trabajo:
Luis Carlos Cesteros Iturbe Issa Antonio Katime Amashta
Leioa, Noviembre de 2010
Síntesis de nuevos hidrogeles de PVA entrecruzados
químicamente con PEG: Aplicaciones en biomedicina
UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA
FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FÍSICA
GRUPO DE NUEVOS MATERIALES Y ESPECTROSCOPIA SUPRAMOLECULAR
ZTF – FCT Zientzia eta Tecnologia Fakultatea
Facultad de Ciencia y Tecnología
Agradecimientos
Este trabajo de investigación ha sido realizado en el laboratorio del Grupo de
Nuevos Materiales (GNM) del Departamento de Química Física en la Universidad del
País Vasco. Esta Memoria es el resultado final de tres maravillosos años donde
esfuerzo, dedicación y trabajo han sido los pilares para el cumplimiento del mismo. Los
méritos en ningún momento son personales, es por ello que quiero extender mi más
sincero agradecimiento a cada una de las personas que a continuación citaré muchas de
las cuales han sido un soporte muy importante en los momentos difíciles. Perdón si
omito a alguien y de antemano les extiendo también mis agradecimientos.
Primero, y antes que nada, quisiera dar un eterno agradecimiento a Dios, por
estar conmigo siempre y por haber puesto en mi camino a personas muy valiosas
durante todo este tiempo de estudio.
Entre las personas más implicadas en esta Memoria destacan los directores de
la misma los Doctores: Luis Carlos Cesteros Iturbe e Issa Antonio Katime Amashta, a
los que agradezco sinceramente por brindarme la oportunidad de trabajar con ellos y
realizar este trabajo de investigación. Por la inestimable ayuda y dedicación prestada en
el desarrollo de este trabajo y sobre todo por la calidad de la relación humana y amistad
que me han brindado. Así como también por la confianza y la enseñanza que mediante
su ejemplo han permitido que crezca en mí un progresivo cariño hacia el conocimiento
científico.
Agradeceré siempre a mis padres y hermanos porque a pasar de no estar
físicamente presentes en este lugar siempre se han preocupado por mi bienestar y a ellos
les debo todo el ánimo que en momentos difíciles me otorgaron. También a todos mis
sobrinos, por la alegría que me brindaron cuando iba a visitarlos en las vacaciones de
verano.
Un sincero agradecimiento a mis compañeros y amigos del laboratorio de
investigación donde se realizó este trabajo: Lissette Agüero L., Arturo Álvarez B.,
Maite Artetxe P., Emilio Castro O. y desde luego a las Doctoras Leyre Pérez A y
Estíbaliz Hernáez L. También aunque ahora no se encuentran en el laboratorio pero en
su tiempo lo estaban a Xabier Hervías, Carolina Ospina, Oscar Valdés, y Alejandro
Arzac. Gracias a todos por los consejos y el apoyo durante la experimentación, ya que
en ocasiones la situación se volvía un poco desesperante al no obtener resultados
satisfactorios lo que originó tener más trabajo y sobre todo a buscar conjuntamente una
interpretación científica.
Igualmente quiero extender mi agradecimiento a los Doctores: Sergio Manuel
Nuño Donlucas y Luis Guillermo Guerreo Ramírez, porque fueron las personas que me
apoyaron y me motivaron en tomar la decisión de realizar los estudios en el extranjero.
A Sergio porque desde que me dirigió la tesis de Máster siempre me ha dado consejos
muy buenos y acertados, a Guillermo (mi compadre) por ser un gran apoyo durante el
tiempo que coincidimos con los estudios de tercer ciclo en esta Universidad y también
por los momentos que pasamos dentro y fuera del laboratorio de investigación.
Así también quisiera agradecer al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología
de México, (CONACyT) por la beca otorgada en el marco de la convocatoria
“DEMANDA LIBRE Y CONVENIOS 2007” para la realización de mis estudios de
doctorado en esta Universidad.
Un agradecimiento especial a mis amigos que se encuentran del otro lado del
charco: Ma. Cristina Rodríguez M., Saira L. Hernández O., Agustín Pacheco S.,
Mirthala Flores G., Alicia Zagal A., Sebastián Villanueva M., Judith Cornejo B., Paul
M. Sánchez O., Rocío Zumaya Q., Edmundo Olmeda R., Alejandro Arredondo P.,
Mariana Chit e Ismael Carrillo, por su amistad sincera y buenos consejos.
También un agradecimiento a mis amistades que se encuentran de este lado del
charco: Manuela Armenteros G. y Tere Aranzo Z., por su cariño incondicional y por
haberme hecho sentir como en casa, a Jaime Ribes, a la familia Gilo (Francisco y
Mercedes), a Nagore Peréz P., a Tomas Larrión y su esposa Isabel Casi, a Emilia (grupo
CEA), a Eugenio Gilo y su esposa Seida. Gracias porque hicieron más llevadero mi
permanencia en este país.
Finalmente, y no por eso menos importante, un agradecimiento a los Servicios
Generales de Investigación (Sgiker) de esta Universidad que con su asesoría y apoyo
instrumental permitieron caracterizar las muestras obtenidas y así obtener resultados en
este trabajo de investigación.
ÍNDICE
“El mejor maestro, el tiempo; la mejor ciencia, la experiencia”.
Anónimo.
Índice i
ÍNDICE
Pág.
1. Introducción.
1.1 Antecedentes. 3
1.2 Objetivos. 7
2. Marco teórico.
2.1 Hidrogeles: definición. 11
2.2 Clasificación. 12
2.3 Métodos de síntesis. 13
2.3.1 Polimerización vía radicales libres. 14
2.3.2 Entrecruzamiento químico de polímeros. 16
2.3.3 Entrecruzamiento por irradiación. 16
2.3.4 Formación de geles por interacciones físicas. 17
2.4 Propiedades de los hidrogeles. 18
2.4.1 Contenido de agua en equilibrio. 20
2.4.2 Contenido de agua libre y agua asociada. 21
2.4.3 Cinética de hinchamiento. 22
2.4.4 Propiedades de algunos hidrogeles de PVA y de PEG. 24
2.5 Métodos de caracterización. 25
2.6 Teoría sobre el hinchamiento. 27
2.7 Factores que afectan al hinchamiento. 29
2.8 Sensibilidad a la temperatura y el pH. 31
2.9 Geles sensibles a otros estímulos. 35
2.10 Sistemas de liberación controlada de fármacos. 35
ii Índice
2.10.1 Sistemas controlados por difusión. 37
2.10.2 Sistemas controlados por hinchamiento. 39
2.10.3 Sistemas controlados químicamente. 41
2.11 Otras aplicaciones de los hidrogeles. 43
2.12 Algunas propiedades y características de la teofilina, el triamtereno
y el clorhidrato de buflomedilo. 45
2.12.1 Teofilina. 46
2.12.2 Triamtereno. 47
2.12.3 Clorhidrato de buflomedilo. 48
3. Materiales, procedimientos y técnicas experimentales.
3.1 Materiales. 51
3.2 Procedimientos experimentales. 52
3.2.1 Modificación de PEGBCOOH. 52
3.2.2 Síntesis de PVA a partir de PV-OAc. 54
3.2.3 Síntesis de hidrogeles. 55
3.2.3.1 Purificación. 57
3.2.4 Estudios de hinchamiento. 58
3.2.4.1 Cinética de hinchamiento en solución tampón. 58
3.2.4.2 Cinética de hidrólisis. 59
3.2.4.3 Hinchamiento a diferentes pH y temperaturas. 59
3.2.5 Estudios de liberación de fármacos. 60
3.2.5.1 Incorporación de fármaco en el hidrogel. 60
3.2.5.2 Estudios de liberación de fármacos. 60
3.3 Técnicas experimentales. 62
3.3.1 Espectroscopia infrarroja (FTIR). 62
3.3.1.1 Fundamento e instrumentación. 62
3.3.1.2 Preparación de muestras. 65
3.3.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC). 66
3.3.2.1 Fundamento e instrumentación. 66
3.3.2.2 Preparación de muestras. 69
3.3.3 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). 69
Índice iii
3.3.3.1 Fundamento e instrumentación. 69
3.3.3.2 Preparación de muestras. 72
3.3.4 Análisis termogravimétrico (TGA). 72
3.3.4.1 Fundamento e instrumentación. 72
3.3.4.2 Preparación de muestras. 75
3.3.5 Espectroscopia UV-Vis. 76
3.3.5.1 Fundamento e instrumentación. 76
3.3.5.2 Preparación de muestras. 77
4. Resultados y discusión.
4.1 Introducción. 81
4.2 Modificación y obtención de precursores (PEGBCOCl y PVA). 83
4.2.1 Modificación de PEGBCOOH. 83
4.2.1.1 Caracterización mediante FT-IR. 85
4.2.2 Obtención de PVA con diferentes grado de hidrólisis. 86
4.2.2.1 Valoración química. 86
4.2.2.2 Caracterización por RMN cuantitativo. 88
4.2.2.3 Caracterización por FTIR. 91
4.3 Caracterización del xerogel. 93
4.3.1 Caracterización por RMN. 95
4.3.2 Caracterización por FTIR. 98
4.3.3 Caracterización por DSC. 101
4.3.4 Caracterización por TG. 105
4.4 Comportamiento y estudios en hidrogeles. 112
4.4.1 Equilibrio y cinética de hinchamiento. 113
4.4.1.1 Hinchamiento en disolución tampón. 113
4.4.1.2 Equilibrio de hinchamiento de acuerdo al contenido
y grado de hidrólisis. 115
4.4.1.3 Cinética de hinchamiento. 118
4.4.2 Influencia de pH. 121
4.4.3 Proceso de hidrólisis. 125
4.4.4 Influencia de la temperatura. 128
iv Índice
4.4.5 Agua libre y agua asociada. 134
4.4.6 Análisis del mecanismo de difusión en disolución tampón. 139
4.5 Estudios de liberación de fármacos. 143
4.5.1 Liberación de teofilina. 146
4.5.2 Liberación de clorhidrato de buflomedilo. 152
4.5.3 Liberación de triamtereno. 156
4.5.4 Comportamiento en la liberación de los fármacos en función
del carácter hidrófilo y la estructura de la red. 161
5. Conclusiones. 169
6. Bibliografía. 175
7. Anexos. 193
7.1 Figuras. 193
7.2 Tablas. 199
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
“Todos somos muy ignorantes. Lo que ocurre es que no todos
ignoramos las mismas cosas”.
Albert Einstein.
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Introducción y Objetivos 3
1.1 Antecedentes.
Actualmente, a pesar de haberse producido grandes adelantos tecnológicos en
la administración de fármacos, las técnicas convencionales más utilizadas para la
administración proporcionan, frecuentemente, un control muy pobre de las
concentraciones de dichas sustancias en el plasma sanguíneo, ya que dan lugar a
variaciones en la concentración de producto bioactivo una vez aplicada una dosis
determinada. Una vez suministrada la dosis, la concentración de fármaco aumenta
rápidamente, para posteriormente disminuir exponencialmente, debido a que el fármaco
puede ser metabolizado, eliminado, o destruido [1]
. Si la concentración de fármaco
alcanza valores inferiores (subterapéuticos) a los que se requieren para que tenga
efectividad, es necesario aplicar dosis mayores para mantener la concentración en un
nivel óptimo durante el tiempo requerido. Otra alternativa sería la administración de
dosis sucesivas. De ambas formas, se puede llegar a sobrepasar el nivel mínimo de
toxicidad ocasionando efectos nocivos para el organismo [2]
.
De esta manera, los sistemas convencionales de dosificación pueden dar lugar a
periodos de ineficacia o de toxicidad. Estos inconvenientes han exigido el desarrollo de
nuevas técnicas de administración de compuestos bioactivos, encaminados a conseguir
que con una única dosis la concentración de fármaco en el organismo se mantenga fuera
de los límites de ineficacia o toxicidad. En el caso ideal, este objetivo debe conducir a la
existencia de una concentración uniforme del fármaco, a la utilización de dosis más
pequeñas y a evitar la aparición de efectos secundarios [3]
.
Los primeros intentos para regular la acción de los fármacos implicaron el
empleo de revestimientos, recubrimientos que se disolvían lentamente, suspensiones,
emulsiones, etc. Estos métodos se consideraron sistemas controladores de la
incorporación de agentes bioactivos y servían para prolongar el periodo de tiempo que
transcurría desde la administración de la dosis hasta que la concentración del producto
en el lugar de la acción fuera efectiva. Sin embargo, estos métodos no permiten realizar
dicho control durante periodos de tiempo prolongados y, además, están sujetos a
4 Capítulo 1
variaciones significativas de la velocidad de incorporación del producto por degradación
del soporte, la cual depende de las condiciones fisiológicas del organismo [4]
.
Las investigaciones iniciadas en la década de los cincuenta, por parte de la
industria agrícola, para liberar de forma controlada fertilizantes y pesticidas de bajo
peso molecular [5]
, fueron aplicadas por primera vez en la siguiente década en el campo
de la medicina y, a mediados de los setenta, se diseñaron formulaciones para la
liberación controlada de fármacos de peso molecular más elevado [6]
. Desde entonces,
han sido numerosos los avances científicos llevados a cabo en estos campos. Un gran
número de sistemas de liberación controlada de fármacos se basan en polímeros
sintéticos.
Los hidrogeles resultan especialmente adecuados para aplicaciones en las que
se requieren materiales que tengan buena compatibilidad con disolventes acuosos pero
sin disolverse en ellos. Este tipo de aplicaciones incluyen biomateriales, dispositivos de
liberación controlada, rellenos cromatográficos y geles para electroforesis, entre otros.
Muchas propiedades de los hidrogeles sintéticos los hacen especialmente adecuados
para aplicaciones biomédicas que requieren el contacto con tejidos vivos. Su habilidad
para absorber y contener medios acuosos los hace permeables a moléculas pequeñas
como el oxígeno, nutrientes y metabolitos. Por otro lado, la naturaleza blanda y elástica
de los hidrogeles hinchados minimiza la irritación por fricción que sufren las células y
los tejidos vecinos; mientras que su baja tensión interfacial con disolventes acuosos
reduce la adsorción de proteínas y su desnaturalización. Pero además, los hidrogeles
sintéticos pueden someterse a procesos de limpieza de productos colaterales
indeseables, residuos de iniciadores o de monómeros, y se pueden fabricar con una
amplia variedad de geometrías.
La acusada permeabilidad de los solutos en los hidrogeles ha llevado a su
empleo en dispositivos de liberación controlada de fármacos u otros agentes activos.
Uno de los mecanismos más empleados en la preparación de este tipo de dispositivos
implica la dispersión de un fármaco hidrosoluble en el interior de la red hinchada,
procediéndose posteriormente a su secado. En la red polimérica seca (xerogel) el
fármaco es incapaz de desplazarse. Cuando esta red cargada del fármaco se coloca en un
medio acuoso, el hidrogel se hincha, y el fármaco comienza a difundirse fuera de la red.
La velocidad de liberación del fármaco depende de dos procesos simultáneos: la
Introducción y Objetivos 5
difusión del agua en la red polimérica y la difusión del fármaco fuera de ella. El efecto
global es una liberación gradual del fármaco en un intervalo de tiempo bien definido, lo
que permite mantener durante el mismo los niveles de fármaco dentro de los límites
terapéuticos, evitando las dosis masivas e intermitentes que se consiguen con los
métodos tradicionales como son las inyecciones. Por otro lado, algunos hidrogeles
pueden degradarse y, eventualmente, desintegrarse y disolverse. Este último aspecto
puede aprovecharse ventajosamente en las aplicaciones de liberación de fármacos,
particularmente cuando los productos de degradación son fácilmente excretados por el
organismo.
En este trabajo se obtienen nuevos hidrogeles basados en el entrecruzamiento
químico de cadenas de poli(alcohol vinílico) (PVA) y poli(etilenglicol) (PEG), este
último modificado químicamente en sus extremos. Se han elegido estos dos materiales
por ser de gran importancia tecnológica y comercial, debido a su biocompatibilidad y
biodegradabilidad. El PVA es uno de los polímeros más empleados en la producción de
hidrogeles por entrecruzamiento químico directo de sus cadenas. Esto se debe a la
relativa facilidad con la que reacciona el grupo hidroxilo presente en su unidad
repetitiva con agentes de condensación bifuncionales y polifuncionales, además de que
es el único polímero conocido de cadena completamente carbonada que es sensible a la
degradación por la acción de enzimas bacterianas. Por otra parte, el PEG es uno de los
polímeros hidrosolubles con mayor interés y aplicación en el área biomédica, ya que
posee una elevada resistencia térmica, gran flexibilidad de cadena, lo que permite
obtener hinchamientos muy elevados, toxicidad nula, además de que no es reconocido
por el sistema inmunológico y su eliminación por el organismo es rápida.
La combinación química de ambos polímeros, para formar redes de PEG/PVA,
permite obtener nuevos materiales cuyas propiedades combinen las de los dos polímeros
y puedan modularse, simplemente, cambiando la composición de alimentación de
ambos componentes durante el proceso de síntesis. En este sistema también resulta
posible actuar sobre las propiedades de las redes mediante la modulación del grado de
hidrólisis del PVA empleado. En efecto, este polímero se obtiene habitualmente
mediante la hidrólisis del poli(acetato de vinilo), de manera que los productos
denominados comercialmente como PVA son realmente copolímeros acetato de vinilo-
6 Capítulo 1
alcohol vinílico cuyas propiedades, y en particular su hidrofilia, dependen del contenido
(% de hidrólisis) de ambos tipos de unidades [7,8]
.
La modificación de la estructura química de los extremos de cadena en el PEG
está bien establecida [9]
, así como el uso de estas cadenas modificadas (“telechelic
polymers”) en la modificación de otras macromoléculas o bien en la formación de redes
macromoleculares [10]
. De esta manera, es fácil la introducción de grupos funcionales
del tipo: carboxilo, cloruro de ácido o isocianato en la estructura del compuesto y una
vez que el PEG esta modificado puede unirse fácilmente por sus dos extremos a
polímeros que tengan grupos hidroxilo en su estructura, como es el caso del PVA. De
esta forma, las cadenas de PEG actuarían como agentes entrecruzantes del PVA,
obteniéndose así una red química hidrófila (hidrogel) en la que se combinarían ambos
polímeros.
Como hemos dicho anteriormente, los hidrogeles basados en el poli(alcohol
vinílico) y el poli(etilenglicol) han sido objeto en el pasado de amplias investigaciones
debido a las características químicas de sus componentes y su biocompatibilidad. Sin
embargo, no se ha realizado ningún estudio relevante sobre la posibilidad de combinar
ambas estructuras químicas dentro de una misma red. El trabajo más parecido
encontrado en la bibliografía corresponde al acoplamiento de cadenas de PEG-
monoetoxilado modificadas con grupos aldehído o isocianato con redes de PVA ya
formadas, para conseguir que éstas disminuyan su carácter trombogénico [11]
. En
investigaciones recientes se han empleado cadenas de PEG con grupos finales de tipo
alquino para conseguir redes de PVA entrecruzadas con PEG, pero sometiendo
previamente al PVA a modificación química para introducirle grupos azida [12]
.
Igualmente, se han obtenido con éxito redes de β-ciclodextrina empleando como
agentes entrecruzantes cadenas de PEG modificadas en su extremos con grupos
isocianato que son capaces de ligarse a los grupos hidroxilo presentes en la
ciclodextrina [13,14]
.
Como se ha puesto de manifiesto, hoy en día los hidrogeles juegan un papel
muy importante como biomateriales y en dispositivos de liberación de fármacos. En este
sentido, la síntesis de nuevos tipos de hidrogeles que permitan mejorar sus propiedades
y, por tanto, extender sus aplicaciones, es un área de investigación de gran relevancia.
Introducción y Objetivos 7
1.2 Objetivos.
Por todas las razones expuestas anteriormente, se ha considerado de gran
interés científico y tecnológico realizar esta investigación, cuyo objetivo principal es la
obtención y caracterización de nuevos hidrogeles donde se combinen las propiedades
tanto del PVA como del PEG, buscando su aplicación en la liberación controlada de
fármacos a partir de las redes hinchadas.
El objetivo general que anteriormente se ha citado puede concretarse en la
obtención sucesiva de los siguientes objetivos parciales:
1. Síntesis de nuevas redes hidrófilas basadas en el poli(alcohol vinílico) y
el poli(etilenglicol). Estableciendo condiciones adecuadas de reacción y
purificación para la obtención de geles de PEG/PVA con diferentes
composiciones, considerando el grado de hidrólisis de PVA empleado.
2. Caracterización del comportamiento físico-químico de las redes
sintetizadas: se estudiará el hinchamiento, la estabilidad térmica, así
como también la respuesta que presenta a estímulos de cambios de pH y
temperatura del medio, y los procesos de hidrólisis que sufre la red.
3. Estudio del comportamiento del hidrogel en el proceso de liberación de
fármacos: se estudiará la cinética de liberación de tres fármacos con
diferentes propiedades hidrófilas.
La estructura que se ha seguido para la presentación de los estudios realizados
en esta Memoria se encuentra organizada de acuerdo a los siguientes capítulos:
En el primer capítulo, como se ha podido corroborar, se describen algunos
antecedentes y los objetivos planteados para la realización de este trabajo.
En el capítulo segundo se recogen algunos aspectos teóricos sobre las
características, métodos de síntesis, clasificación, propiedades y algunas aplicaciones
que tienen en general los hidrogeles.
8 Capítulo 1
El tercer capítulo se dedica completamente al estudio experimental,
describiéndose en él las técnicas y materiales que fueron empleados, así como el
desarrollo experimental que permitió cumplir con los objetivos planteados.
En el capítulo cuarto se describen todos los resultados obtenidos, y se
encuentra dividido en cuatro secciones. La primera se refiere a la modificación y
obtención de los polímeros precursores para la síntesis de los hidrogeles de PEG/PVA.
En la segunda se estudian las propiedades de las redes en su estado seco. En la siguiente
se hace un estudio sobre el comportamiento químico-físico del gel en estado hinchado.
En la cuarta y última, se hace un estudio de la liberación de fármacos in vitro, para este
fin, se emplearon tres fármacos con diferentes características con el objetivo de poner de
manifiesto el comportamiento de la red del gel.
Finalmente, en el último capítulo se describen las conclusiones obtenidas en
este trabajo experimental. Al final de esta Memoria se encuentra un apartado con los
anexos, que incluyen tablas y figuras que complementan los resultados mostrados en el
capítulo cuatro.
MARCO TEÓRICO
“Un científico debe tomarse la libertad de plantear cualquier
cuestión, de dudar de cualquier afirmación, de corregir
errores”.
Max Planck.
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2
Marco Teórico 11
El desarrollo de los hidrogeles comenzó en los años sesenta, cuando Wichterle
y Lim [15]
publicaron algunas aplicaciones biomédicas con hidrogeles de
poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) y sus derivados. Hoy día son ampliamente utilizados
gracias a su biocompatibilidad, biodegradabilidad, naturaleza inerte, buenas propiedades
mecánicas y resistencia química y térmica, siendo particularmente útiles para la
liberación controlada de productos farmacéuticos y fertilizantes agrícolas [16]
.
Muchas de las investigaciones en el área de hidrogeles se ubican dentro de las
siguientes tres categorías:
Síntesis y caracterización del gel.
Modelos teóricos del hinchamiento.
Aplicaciones.
La capacidad de los hidrogeles para absorber agua proviene de los grupos
químicos hidrófilos presentes en las cadenas moleculares que constituyen la red.
Mientras que su incapacidad por disolverse viene dada por la presencia de los
entrecruzamientos entre las cadenas macromoleculares que originan la estructura
reticulada del material [17]
.
2.1 Hidrogeles: definición.
La definición de hidrogel tiene diferentes connotaciones, dependiendo de la
variable de referencia que empleen. Algunos autores definen a los hidrogeles de las
siguientes maneras:
Un gel se define como una red tridimensional de cadenas flexibles, constituida
por unos elementos conectados de una determinada manera e hinchada por un líquido.
Un organogel es aquel que contiene un disolvente orgánico. Entonces se puede deducir
que un hidrogel es un gel que contiene agua [18]
.
12 Capítulo 2
Los hidrogeles son materiales poliméricos entrecruzados de origen natural o
sintético que son capaces de hincharse en contacto con el agua y retenerla en su
estructura molecular sin disolverse [19]
.
Un hidrogel es un material insoluble en agua (aunque algunos de ellos son
hidrófilos), blando, elástico y que en presencia de agua se hinchan, aumentando
considerablemente su volumen, pero conservando su forma macroscópica y alcanzando
al cabo de un cierto tiempo un equilibrio de hinchamiento físico-químico [20]
.
En cambio el término xerogel se utiliza para definir un gel seco, que adquiere
un estado vítreo y no posee casi ninguna de las anteriores propiedades.
2.2 Clasificación.
Existen varias formas de clasificación de los hidrogeles, dependiendo de las
características y propiedades que se tomen como referencia. Algunas de estas
clasificaciones se describen a continuación:
a. Tipo de carga.
Hidrogeles neutros.
Hidrogeles aniónicos.
Hidrogeles catiónicos.
Hidrogeles anfolíticos.
b. Características mecánicas y estructurales.
Red afín.
Red o malla fantasma.
c. Origen.
Naturales.
Sintéticos.
Marco Teórico 13
d. Estabilidad.
Biodegradables.
Biodesgastables.
No degradables.
e. Modo de preparación.
Red copolimérica.
Red homopolimérica.
Red multipolimérica.
Red polimérica interpenetrada.
f. Estructura física de la red.
Hidrogeles amorfos.
Hidrogeles semicristalinos.
Estructuras por enlace de hidrógeno.
Red supramolecular.
Agregados hidrocoloidales.
g. Naturaleza de las uniones de la red.
Físico.
Químico.
2.3 Métodos de síntesis.
Las técnicas de polimerización empleadas para la obtención de hidrogeles
sintéticos se pueden resumir en los siguientes grupos:
14 Capítulo 2
2.3.1 Polimerización vía radicales libres.
El entrecruzamiento mediante polimerización por radicales libres es una ruta
preferente en la preparación de hidrogeles basados en acrilatos, amidas y
vinilpirrolidonas, así como también para preparar hidrogeles con redes interpenetradas
(IPNs) para polímeros sintéticos o naturales. En este tipo de polimerización, es
necesario añadir un agente entrecruzante bifuncional en el medio de reacción. Hay una
gran variedad de agentes entrecruzantes para elegir. Por ejemplo, para la polimerización
de sistemas con acrilamida y metilen bis-acrilamida, el agente entrecruzante más común
es el dimetacrilato de etilenglicol [21]
, que se añade en concentraciones de 0,1 – 1,0%;
para sistemas basados en amidas cíclicas el agente entrecruzante más empleado es la
etilen-divinil urea. La polimerización por radicales libres involucra etapas de iniciación,
propagación, transferencia de cadena y terminación. Independientemente de los
monómeros que se utilicen, es necesario emplear un agente desencadenante de la
reacción de polimerización o iniciador. Los sistemas de iniciación más habituales en la
síntesis de polímeros son: temperatura, iniciadores iónicos, radiación gamma o pares
redox.
Las polimerizaciones pueden ser realizadas en disolución o en bloque. La
primera forma se emplea cuando se preparan cantidades grandes de hidrogel, pues los
procesos exotérmicos en la polimerización puede ser mejor controlados mediante la
elección adecuada del disolvente [22]
. El disolvente en la mayoría de las reacciones es
agua; sin embargo, se pueden emplear una amplia variedad de disolventes polares,
preferentemente aquellos que resultan miscibles con el agua, lo que facilita los procesos
de purificación e hidratación de los geles sintetizados. La polimerización en bloque se
realiza comúnmente en moldes formados por platos de metal o vidrio, separados
mediante un espaciador flexible. Se emplean unas pinzas para asegurar el sellado. Los
platos de metal o de vidrio son previamente tratados con un polímero fluorado o con
clorometilsilano que actúan como agentes desmoldeantes, facilitando la separación de
los platos. Los moldes llenos se colocan en el horno o bajo radiación ultravioleta o
visible, dependiendo del modo que se desee iniciar la polimerización. La película es
posteriormente removida y lavada con un disolvente apropiado. Este tipo de
polimerización es muy rápida, solo requiere de unos minutos para la conversión total de
monómeros, sin embargo, la cantidad de la reacción es limitante ya que es difícil
Marco Teórico 15
controlar los procesos exotérmicos. Su principal ventaja es que no hay necesidad de
remover el disolvente.
Las polimerizaciones en emulsión y suspensión son también importantes rutas
en la obtención de hidrogeles por la vía de los radicales libres [23]
, para algunas
aplicaciones este método es muy usual, particularmente por el tamaño de partículas que
se generan en este sistema. Este tipo de hidrogeles son importantes para aplicaciones en
la liberación de fármacos. El iniciador, disolvente y monómeros son añadidos junto con
un agente emulsificante, también se añadirá el agente entrecruzante que puede ser
añadido o no, dependiendo de las características del polímero deseado. La desventaja
principal es que, en ocasiones, el agente emulsificante es difícil de eliminar.
Otro tipo interesante de sistemas son los hidrogeles basados en redes
interpenetradas (IPNs), que están formados por dos redes químicas independientes e
inseparables, que mejoran notablemente las propiedades mecánicas del sistema. Este
tipo de redes se forma de manera secuencial: se sintetiza la primera por cualquiera de
las vías ya mencionadas y, posteriormente, se carga con el medio reactivo que permite
obtener la segunda red en su seno; o bien simultánea: haciendo reaccionar los
monómeros que constituyen cada una de las redes mediante un método que evite su
copolimerización. En ambos casos, esto conduce a un sistema constituido por dos redes
químicas independientes pero inseparables, salvo por su degradación química.
Independientemente del método de síntesis empleado, los monómeros que
comúnmente se utilizan para la obtención de hidrogeles se pueden clasificar en tres
categorías:
Monómeros con sustituyentes laterales no ionizables. Como, por
ejemplo, la acrilamida, N-vinilpirrolidona, metacrilato de 2-hidroxietilo,
etc.
Monómeros con grupos funcionales ionizables. Como por ejemplo, los
ácidos acrílicos, metacrílicos, itacónico, sulfónicos y aminas.
Monómeros zwiteriónicos o sales internas en los cuales el sustituyente
lateral consiste en dos grupos cargados y unidos a la cadena principal. Su
característica primordial es que para el polímero entrecruzado el
16 Capítulo 2
hinchamiento de la red es mayor en disolución salina que en agua (efecto
antipolielectrolítico).
En general, el agente entrecruzante que se necesita en la síntesis de un hidrogel
es el responsable de su estructura reticulada. Las fuerzas cohesivas que producen el
entrecruzamiento del polímero no solo son de carácter covalente, sino también
intervienen otras fuerzas, como son las fuerzas electrostáticas, hidrófobas, interacciones
dipolo-dipolo o enlaces de hidrógeno [24]
. Se ha comprobado que tanto el grado como la
naturaleza del entrecruzamiento, la tacticidad y la cristalinidad del polímero son los
responsables de las características que aparecen durante el proceso de hinchamiento del
hidrogel [25]
.
2.3.2 Entrecruzamiento químico de polímeros.
Otro método importante usado para la preparación de hidrogeles es por
entrecruzamiento químico de polímeros hidrófilos [26]
. Este método se emplea tanto para
polímeros sintéticos como naturales. En esta metodología, simplemente se añade un
agente de entrecruzamiento bifuncional (o multifuncional) a una disolución diluida del
polímero hidrófilo. El polímero hidrófilo debe tener grupos químicos capaces de
reaccionar con el agente de entrecruzamiento, de manera que éste establece puentes
químicos entre las cadenas, generando una red. La reacción se lleva a cabo
generalmente en disolución; pero también puede ser realizada mediante una reacción en
suspensión cuando se desea la formación de micropartículas. Empleando esta técnica se
obtienen geles transparentes y con contenidos de agua muy altos (90% o más) [27]
.
2.3.3 Entrecruzamiento por irradiación.
Los hidrogeles también pueden ser obtenidos por técnicas de ionización–
radiación. Este método puede ser utilizado tanto para polímeros naturales como
sintéticos, se basa en someter al polímero a una radiación que posee suficiente energía
para ionizar moléculas simples ya sea en aire o en agua [28]
. Las radiaciones más
empleadas suelen ser los haces de electrones o la radiación gamma. La reacción de
entrecruzamiento puede ser realizada por irradiación de un polímero hidrófilo en masa o
Marco Teórico 17
en disolución. Generalmente, este tipo de reacciones son realizadas en agua permitiendo
la formación de radicales hidroxilo que atacan a la cadena polimérica y, con ello, la
formación de macro-radicales. El método de síntesis en disolución es el más habitual,
requiere menos energía para la formación de un macro-radical y la eficiencia del radical
se incrementa porque la viscosidad de la mezcla de reacción no aumenta. Muchos
polímeros en disolución experimentan simultáneamente entrecruzamiento y reacciones
de degradación. Cada sistema polimérico es único y las condiciones óptimas de
irradiación necesaria son determinadas experimentalmente para minimizar la
degradación de cadena y maximizar las reacciones de entrecruzamiento [29]
.
2.3.4 Formación de geles por interacciones físicas.
Los hidrogeles pueden formarse también a través de una serie de interacciones
físicas. Los métodos típicos para preparar películas utilizando interacciones físicas
involucra la elección del disolvente o técnicas de precipitación. Estas interacciones
físicas incluyen: Complejos polielectrolíticos [30]
: la formación de los enlaces se produce
por interacción entre grupos cargados a lo largo de la estructura del polímero (aniónico
o catiónico). Los hidrogeles formados con este tipo de complejos son insolubles en agua
y los enlaces electrolíticos pueden ser muy estables, dependiendo del pH del sistema.
Enlaces de hidrógeno: un enlace de hidrógeno se forma por la asociación de un átomo
de hidrógeno deficiente electrónicamente y un grupo funcional con alta densidad
electrónica, este tipo de asociación ocurre en muchos sistemas biológicos. Estos
sistemas son afectados por varios factores, como la relación molar de cada polímero, la
temperatura, tipo de disolvente y la estructura del polímero. Asociaciones hidrófobas y
cristalinas [31,32]
: este tipo de asociación le confiere al material propiedades mecánicas
deficientes (poca adhesión interfacial), las películas son generalmente opacas, el control
de la cantidad de la fase hidrófoba tiende a impedir íntegramente la transparencia óptica
y mecánica. Una de las mayores ventajas es el bajo costo del sistema.
En la tabla 2.1 se resumen las principales técnicas para la obtención de
hidrogeles. Como se puede observar la técnica que se utiliza para la síntesis del hidrogel
condiciona el empleo final que se obtendrá de él.
18 Capítulo 2
2.4 Propiedades de los hidrogeles.
Las propiedades de los hidrogeles determinan la aplicación de los mismos y
pueden verse afectadas por variables de formulación, tales como la cantidad del agente
entrecruzante, el tipo de monómero y el tratamiento de post-gelación [33]
.
Tabla 2.1 Descripción breve de las técnicas para obtención de hidrogeles.
TÉCNICAS DESCRIPCIÓN
Moldeo Monómeros, iniciador y agente entrecruzante se
inyectan conjuntamente en el molde.
Interpenetración de dos
redes
Se sintetizan dos redes a la vez, que son
independientes pero inseparables. Mejora la
resistencia mecánica del sistema.
Formación de
microesferas
Polimerización en emulsión. Pequeñas gotas de la
disolución acuosa de monómero, entrecruzante e
iniciador se dispersa sobre la segunda fase y luego se
calienta hasta la temperatura de polimerización.
Entrecruzamiento de
cadenas preformadas
Primero se forman las cadenas de polímero lineal
insoluble y en un segundo paso se hacen reaccionar
con el entrecruzante adecuado.
Espumas de hidrogeles
Son hidrogeles sintetizados en presencia de burbujas
de gas. Permite cinéticas de hinchamiento más
rápidas y grados de hinchamiento mayores.
Formación de películas
por evaporación de
disolvente
Se emplean en recubrimientos de otros materiales,
generalmente luego se entrecruzan covalentemente.
“Spin casting”
Para la fabricación de lentes de contacto. Consiste en
inyectar la mezcla de monómeros líquida en un
molde abierto. La polimerización se inicia con calor
o con radiación UV.
Marco Teórico 19
Las características particulares de los hidrogeles dependen, principalmente, de
los siguientes factores:
a). Su carácter hidrófilo que es debido a la presencia en su estructura molecular
de grupos funcionales hidrófilos como, por ejemplo: OH, COOH, CONH2, CONH,
SO3H, etc.
b). Su insolubilidad en agua es originada por la existencia de una malla o red
tridimensional en su estructura polimérica. Este entrecruzamiento puede ser debido a la
existencia de fuerzas cohesivas débiles (como fuerzas de van de Waals y enlaces de
hidrógeno) y enlaces covalentes o iónicos.
c). Su tacto suave y consistencia elástica se encuentra determinada por el
monómero hidrófilo de partida y su baja densidad de entrecruzamiento.
d). El estado de equilibrio del hidrogel hinchado es el resultado del balance
entre las fuerzas osmóticas originadas por el agua al entrar en la red molecular y las
fuerzas cohesivas ejercidas por las cadenas macromoleculares que se oponen a esa
expansión.
En lo que respecta al hinchamiento, la diferencia esencial entre los polímeros
entrecruzados y no entrecruzados son:
Polímeros entrecruzados. La entrada de disolvente no es capaz de separar
las cadenas macromoleculares que forman el gel por estar covalentemente
unidas.
Polímeros no entrecruzados. El mecanismo de solvatación puede
desenredar y separar unas de las otras a medida que progresa la entrada de
disolvente en la red macromolecular.
La entrada de disolvente alcanza un límite o grado máximo de hinchamiento ya
que la estructura covalente no puede deformarse indefinidamente. La figura 2.1 muestra
un ejemplo del hinchamiento de un gel en agua y en estado xerogel.
20 Capítulo 2
Figura 2.1 Hinchamiento de un hidrogel en agua. Izquierda en estado xerogel y derecha estado
hinchado en el equilibrio y conservando su forma.
2.4.1 Contenido de agua en equilibrio
El contenido de agua en equilibrio es una característica fundamental en los
hidrogeles, que controla gran número de propiedades. El hinchamiento se puede
expresar en peso, volumen o en unidades de longitud. La cantidad de agua absorbida por
un hidrogel en el equilibrio puede expresarse como el porcentaje de agua en peso según
la siguiente ecuación:
pesohúmedo-peso seco% W = x100 W < 100
pesohúmedo
(2.1)
El hinchamiento relacionado con el estado seco es también llamado
hidratación, de esta manera el porcentaje de hidratación o también, índice de
hinchamiento en peso, se puede expresar como:
pesohúmedo-peso seco%H = x100 H >100
pesoseco
(2.2)
Por su parte, el grado de hinchamiento en peso viene dado por:
peso hinchadoD = D 1
pesoseco
h h (2.3)
Marco Teórico 21
2.4.2 Contenido de agua libre y asociada
El papel que tiene el agua al actuar como plastificante, como medio de
transporte en la matriz polimérica y como puente entre superficies de diferente energía
de polímeros sintéticos y fluidos del cuerpo, es el responsable de la posición que los
hidrogeles tienen en el campo de los biomateriales [18]
.
El contenido de agua en el equilibrio, no proporciona ninguna información de
los posibles estados en los que se encuentra el agua dentro del gel. Estudios de
calorimetría diferencial de barrido (DSC) muestran que el agua existe en una serie de
estados cuyos extremos corresponden a un estado fuertemente asociado con el polímero
entrecruzado (agua asociada o no libre, Wnf) y otro completamente inafectado por la
naturaleza del polímero (agua no asociada o agua libre, Wf). Estos estados del agua en
el gel, aparentemente triviales, condicionan importantes propiedades del hidrogel.
Yasuda et al. [34]
al estudiar el poli(metacrilato de glicerol) mediante DSC y
con mediciones de permeabilidad, demostraron la existencia de dos tipos de agua con la
primera técnica; sin embargo, en sus determinaciones de permeabilidad pusieron de
manifiesto la existencia de un estado intermedio del agua en el hidrogel. Sus
observaciones experimentales sugieren que el agua en los polímeros hinchados es
diferente del agua libre y que no es posible asignar un estado de agua preciso. El agua
parece cambiar gradualmente de estado a medida que aumenta su interacción con las
moléculas del polímero.
Se ha sugerido que en el agua asociada las moléculas de agua están unidas
mediante enlaces de hidrógeno a los grupos hidrófilos de las cadenas poliméricas,
mientras que las moléculas de agua libre lo hacen mediante enlaces de hidrógeno a las
moléculas de agua libre y de agua asociada.
Las curvas calorimétricas obtenidas mediante la técnica de DSC, tanto de
enfriamiento como de calentamiento, son muy similares, pero difieren en que las
transiciones de las primeras se desplazan a temperaturas menores proporcionando
valores menores que las obtenidas por calentamiento. La forma del pico y su
temperatura máxima dependen de las velocidades de enfriamiento y calentamiento, ya
22 Capítulo 2
que los picos obtenidos a 5 grados/minuto tienen distinta forma que los obtenidos a 1
grado/minuto. Ahmad et al. [35]
estudiaron, mediante DSC, hidrogeles de poli(MMA-co-
NVP) obteniendo dos picos bien resueltos al emplear una velocidad de calentamiento de
2,5 grados/minuto. Si la velocidad aumenta, los picos resueltos se fusionan para dar un
pico ancho a mayor temperatura [36,37]
.
Se ha reportado también que la forma de los picos de fusión y cristalización
cambia después de repetir varias veces los ciclos de enfriamiento y calentamiento,
debido a problemas de evaporación del agua en el hidrogel y su condensación dentro del
crisol de medida del equipo [38]
.
2.4.3 Cinética de hinchamiento.
En los hidrogeles, no sólo es importante el estado de hinchamiento en
equilibrio, sino también la cinética del proceso. Por ejemplo, la cinética de
hinchamiento es importante en la desintegración de cápsulas duras y blandas, así como
también en la liberación de fármacos [39]
. Se pueden observar distintos tipos de cinéticas
de hinchamiento, pero las más habituales suelen ser:
a) Cinética de hinchamiento de orden cero.
La condición necesaria y suficiente para observar una cinética de este tipo es
que el número de interfase de hinchamiento (Sw) sea mucho menor que 1, el criterio es
que la penetración del medio en la matriz debe seguir un transporte cinético relajacional
(caso II) y la difusividad desde el gel hinchado debiera ser suficientemente grande para
que la liberación sea controlada. El número de interface de hinchamiento se explica
ampliamente en la sección 2.10.2.
En muchos sistemas de interés el coeficiente de difusión del analito en la
región vítrea del polímero es considerada de orden cero, la concentración del analito en
la región vítrea permanece a su valor inicial y se origina un gradiente de concentración
en la región solvatada. Usando la ley de Fick, el flujo de la superficie del analito puede
expresarse como:
Marco Teórico 23
i ii
x=0
d M c (x, t)= -D
A dt x
(2.4)
donde ci es la concentración del analito; Di es el coeficiente de difusión del analito en el
polímero solvatado en la dirección x, medido en un tiempo t de liberación, y A es el
área superficial de la muestra [40]
.
b) Cinética de hinchamiento de primer orden.
En este caso, la velocidad de hinchamiento en un momento dado es
directamente proporcional a la capacidad de hinchamiento disponible, es decir, a la
cantidad de disolvente que queda por absorber antes de que la red llegue a su estado de
absorción máxima o de equilibrio (Hp∞). Si Hp es la absorción a un tiempo t, Hp∞ – Hp
es la absorción no realizada del medio de hinchamiento. Si k es la constante de
proporcionalidad entre la velocidad de hinchamiento y la absorción no realizada del
medio, se tiene:
d Hp
= κ Hp - Hpd t
(2.5)
Integrado esta ecuación se llega a:
H pln = κ t
H p - Hp
(2.6)
Una práctica común es usar esta ecuación para la etapa inicial y, algunas veces,
también para la parte media del proceso de hinchamiento.
c) Cinética de hinchamiento de segundo orden.
Es un caso muy frecuente, ahora la velocidad de hinchamiento es directamente
proporcional al cuadrado de la absorción no realizada del medio de hinchamiento [41]
.
2
Hp
t 1 1= t
Hp Hp k Hp+
(2.7)
De acuerdo a la ecuación anterior, la representación del primer término frente
al tiempo debería ser lineal, de forma que podría obtenerse el porcentaje de hidratación
24 Capítulo 2
en el equilibrio (1/Hp∞) a partir de la pendiente de la recta y la constante de velocidad
(kHp) a partir de su ordenada en el origen.
2.4.4 Propiedades de algunos hidrogeles con PVA y PEG.
El poli(alcohol vinílico) (PVA) ha sido uno de los polímeros que más se han
empleado en la producción de hidrogeles por entrecruzamiento químico directo de sus
cadenas. Esto es debido a la relativa facilidad con la que puede reaccionar el grupo
hidroxilo presente en su unidad repetitiva con agentes de condensación bifuncionales o
polifuncionales. Los hidrogeles basados en el PVA han sido objeto de una exhaustiva
revisión por Peppas [42]
, en la que se incluyen también las principales propiedades de los
mismos. Entre los posibles agentes de entrecruzamiento para este polímero podemos
destacar distintos aldehídos, los ácidos maleico u oxálico, la dimetilurea, diisocianatos,
dicloruros de ácido, sulfato de divinilo y sistemas redox basados en cerio. El PVA
puede también entrecruzarse mediante radiación ultravioleta en presencia de
sensibilizadores adecuados, y mediante irradiación de sus disoluciones con electrones
de alta energía o con rayos γ. Igualmente, son fáciles de obtener hidrogeles de tipo
físico, en particular son muy interesantes los obtenidos mediante procesos repetidos de
congelación-fusión, en los que se generan pequeños dominios cristalinos en el gel que
actúan como centros de entrecruzamiento físico [43,44]
.
En lo que respecta al poli(etilenglicol) (PEG), éste es uno de los polímeros
hidrosolubles que más interés está suscitando en el campo de los polímeros con
aplicaciones biomédicas. Entre las propiedades más importantes del PEG se pueden
mencionar las siguientes [45]
: buena solubilidad en agua (parámetro de interacción con el
agua χ ≈ 0,41 – 0,42); gran flexibilidad de cadena, lo que permite tener elevados
hinchamientos en agua; elevada resistencia química; capacidad de formación de
complejos con sales; toxicidad nula; no es reconocido por el sistema inmunológico y su
eliminación por el cuerpo humano es rápida; ha sido aprobado para un amplio abanico
de aplicaciones biomédicas. Debido a todas estas características, los hidrogeles
preparados a partir de PEG resultan ser unos excelentes candidatos para la síntesis de
nuevos biomateriales [46]
, pero también encuentran aplicaciones en otros campos como
Marco Teórico 25
la catálisis [47]
, la fabricación de membranas semipermeables [48]
, la liberación
controlada de fármacos [49,50]
o los electrolitos sólidos para baterías [51]
.
Los métodos más habituales para la síntesis de hidrogeles basados en PEG se
basan en la reacción de los grupos hidroxilo terminales de las cadenas de PEG con
diisocianatos y reacción posterior con un triol (agente entrecruzante) [52-54]
, o bien la
reacción directa con un pluriisocianato [55]
, que actúa en el último caso como
entrecruzante. En ambos casos, la unión entre los distintos componentes se establece
mediante la formación de grupos uretano. Otra posibilidad es la preparación de redes de
PEG mediante la irradiación de disoluciones de poli(óxido de etileno) de alto peso
molecular con rayos gamma a dosis bajas [56]
.
2.5 Métodos de caracterización.
El método gravimétrico, el cual consiste en realizar pesadas de una sustancia
con la ayuda de una balanza analítica, es una técnica muy simple que permite
determinar la cantidad de agua total existente en un hidrogel, conociendo el peso inicial
del xerogel y el peso del hidrogel en estado hinchado en cualquier momento del proceso
de hinchamiento [57,58]
. También puede dar información sobre la velocidad de
penetración de disolvente dentro de las pastillas de xerogel, si se mide la variación
temporal de su peso al introducirse en agua.
Mediante la calorimetría diferencial de barrido se puede determinar el grado de
cristalinidad de los xerogeles, obtenerse diagramas de fase o estudiar sistemas ternarios
polímero/disolvente/disolvente. En el caso de hidrogeles también se puede determinar la
cantidad de agua libre que existe en el interior del hidrogel ya que, como ya se ha
mencionado, el agua retenida puede encontrarse en dos formas extremas: moléculas
libres y moléculas asociadas a la red. Esta técnica permite determinar uno de los dos
tipos de agua (el agua libre), la cual se determina integrando el pico de fusión del agua
cuando el hidrogel se calienta desde temperaturas bastante menores a cero grados y
teniendo en cuenta la temperatura de fusión del agua pura. Conociendo este valor y la
26 Capítulo 2
cantidad total de agua (método gravimétrico), se puede obtener el agua asociada por la
diferencia entre ambas magnitudes [35,59,60]
.
La microscopia óptica permite determinar, además de cambios dimensionales,
la penetración del disolvente dentro de un hidrogel durante el proceso de liberación de
la sustancia cargada siempre que existan diferencias en los índices de refracción,
permitiendo de este modo que el frente de penetración sea detectado por medios
ópticos[61]
. Conociendo la dependencia del avance del disolvente hacia el interior del gel
se puede obtener el coeficiente de difusión de dicho disolvente dentro de la red cargada.
El mismo estudio también analiza la liberación de la droga retenida en el hidrogel
mediante espectroscopia UV-vis de la disolución que rodea a la pastilla.
La volumetría o dilatometría, son útiles para determinar cinéticas de
hinchamiento. Generalmente, estos análisis se realizan con la ayuda de sistemas
fotográficos que permiten obtener imágenes de las pastillas sobre las que se realizan las
medidas para luego calcular los volúmenes. Conociendo los volúmenes de los xerogeles
y de sus geles, se puede determinar la fracción en volumen de polímero Φ, a una
temperatura determinada, por medio de la siguiente expresión:
3
oD
D (2.8)
donde Do y D son los diámetros de la pastilla en estado de xerogel e hinchado,
respectivamente.
Las técnicas espectroscópicas, principalmente la UV-vis, son habituales para
estudios de difusión, la cual requiere que el compuesto difundido absorba en la región
de UV-vis. Korsmeyer et al [62]
también empleó, además de la espectroscopia de UV-
vis, la técnica de resonancia magnética nuclear de pulsos para la determinación de la
dependencia con la concentración del coeficiente de difusión del agua y de los solutos.
La fluorescencia también ha sido una técnica empleada para determinar la
concentración de soluto liberado en función del tiempo [63]
.
Marco Teórico 27
2.6 Teoría sobre el hinchamiento.
La fuerza que impulsa a un líquido a incorporarse a la red polimérica es de
origen termodinámico, y se debe al menor potencial químico que posee el disolvente en
el interior de la red macromolecular comparado con el disolvente puro. Si la presión de
vapor del disolvente en la mezcla polímero/disolvente, P1, es menor que la del
disolvente puro, 1P , entonces en el proceso de mezcla se produce una disminución del
potencial químico del disolvente, Δμ1:
1
°
1
PR T ln
P1
(2.9)
La disminución del potencial químico es de origen entrópico, ya que la
variación de la entropía es siempre favorable, debido a que el grado de desorden
disminuye cuando el disolvente penetra en la red del polímero con respecto a los dos
componentes por separado. En los casos en los que Δμ1 < 0, el hinchamiento del
polímero por el disolvente se producirá de forma espontánea. Conforme aumenta la
cantidad de disolvente en el interior de la red, disminuye la diferencia entre el potencial
químico del disolvente puro y en la mezcla, que se anularía para solvatación infinita.
Si el polímero no presenta entrecruzamiento (físico o químico), no hay ninguna
fuerza que la contrarreste y por lo tanto habrá una disolución del polímero. Solo si se
ejerce una presión osmótica sobre el sistema polímero/disolvente, separado del
disolvente mediante una membrana semipermeable, puede evitarse dicho fenómeno,
alcanzándose el equilibrio termodinámico cuando:
1Δμ -πV1 (2.10)
donde π es la presión osmótica y V1 es el volumen molar del disolvente.
Cuando se trata de un polímero entrecruzado, la superficie que separa al
disolvente puro de la mezcla polímero/disolvente actúa como membrana permeable al
disolvente. La tensión, inicialmente nula, aumenta paralelamente al grado de
28 Capítulo 2
solvatación de la red, ya que conforme el disolvente se integra en la red, ésta se estira en
mayor grado. En estos sistemas existen dos fuerzas distintas:
a). Origen químico, favoreciendo la solvatación y
b). Origen físico, tiende a impedir la solvatación.
Finalmente se alcanza un equilibrio termodinámico en el que la fuerza elástica
contrarresta la tendencia del disolvente a entrar en la red, originada por la diferencia de
potencial químico entre el disolvente puro y la mezcla polímero/disolvente. El potencial
químico del disolvente dentro del gel aumenta como consecuencia del aumento de la
presión ejercida por la red sobre el disolvente. Ambos potenciales están relacionados
con la concentración de disolvente en la red, pero poseen una variación opuesta cuando
dicha concentración aumenta:
1, elástico 1Δμ + πμ =0 (2.11)
La teoría de Flory-Rhener, plantea que la presión osmótica de hinchamiento se
debe a las contribuciones de tres términos:
hinchamiento mezcla elástico iónΔΠ =ΔΠ +ΔΠ +ΔΠ = 0 (2.12)
donde mezcla es la contribución a la presión osmótica de la mezcla
polímero/disolvente, elástico es la contribución elástica de las cadenas de polímero
deformadas desde su estado de referencia, y ión representa la contribución de la
mezcla ión/disolvente y de los efectos electrostáticos (contribución del potencial de
Donnan).
Este modelo hace uso de algunas hipótesis, como es el principio de separación
de las contribuciones elásticas y de mezcla polímero/disolvente de la presión de
hinchamiento total. La segunda hipótesis es que la mezcla está dada por la descripción
teórica de una mezcla polímero/disolvente para una disolución de polímero de peso
molecular infinito, a la misma concentración y el mismo disolvente que en la red.
Estudios sobre la validez de estas hipótesis han mostrado que la primera de ellas es
aceptable, ya que los términos elásticos, de mezcla e iónicos son linealmente aditivos;
sin embargo, la hipótesis de que el término ión se puede separar es cuestionable, ya
Marco Teórico 29
que el hecho de poner en contacto un polímero hidrófilo con grupos cargados fijados a
la red con un disolvente, tendrá una influencia en el término de mezcla
polímero/disolvente. Para muchos propósitos se asume que la fracción de unidades
estructurales cargadas en la red es, en general, suficientemente baja para que no tenga
efecto sobre el término mezcla .
La ecuación de Flory-Rehner representado en términos de la fracción en
volumen de polímero en la mezcla ( 2) se muestra en la ecuación 2.13:
2 1/31 22 2 12 2 2ln (1 ) 0
2
o A
Vn
V N (2.13)
Los dos términos de la ecuación 2.11 se pueden representan con sus
equivalentes de la siguiente manera:
1, elástico
Δμ 1/3 21 2
2o
nkTV
V
y 2
1 2 2 12 2ln(1 )RT
donde 12 es el parámetro de interacción polímero disolvente que caracteriza la calidad
termodinámica del disolvente frente al polímero.
La ecuación 2.13 predice que cuanto mayor sea la densidad de cadenas
(n/VoNA) menor será el hinchamiento de la red en un disolvente dado. Obviamente,
cuanto mayor sea el número de cadenas para una muestra del mismo tamaño, mayor es
la densidad de nudos, más cortas son las cadenas de la red y menos pueden dilatarse.
Igualmente esta ecuación muestra que cuanto mejor es el disolvente (menor es 12 )
mayor es el grado de hinchamiento de la red (a densidad de nudos constante). Midiendo
N experimentalmente resulta posible determinar 12 para el par elastómero/disolvente.
2.7 Factores que afectan al hinchamiento.
Los factores que afectan el proceso de hinchamiento son varios y pueden
dividirse en grupos, según favorezcan o perjudiquen la entrada del disolvente en la red.
30 Capítulo 2
Al poner en contacto un polímero hidrófilo con el agua, se origina una fuerza por la
variación de la entropía cuando el disolvente penetra en la red. Las interacciones entre
los grupos polares del polímero y el agua aumentarán, por lo que aparecerá una fuerza
que conduce al hinchamiento del gel. Este efecto obliga a las cadenas macromoleculares
a adoptar una conformación más extendida, menos favorable desde el punto de vista
entrópico que la configuración al azar que dichas cadenas poseían antes de la entrada
del disolvente en la red. Es decir, a la fuerza osmótica favorable al hinchamiento, de
naturaleza entálpica, se le opone otra fuerza desfavorable, de naturaleza entrópica. Se
alcanza el equilibrio cuando ambas fuerzas se igualan.
La densidad de entrecruzamiento es la magnitud que más controla el
hinchamiento de un gel. Cuanto mayor es la densidad de entrecruzamiento menor es la
distancia entre los puntos entrecruzados, lo que provoca dos efectos: por un lado
aumenta la resistencia a la elongación, lo que lleva consigo una reducción en la cantidad
de disolvente que el gel puede retener y, por otro lado, disminuye el tamaño del poro;
afectando fundamentalmente a la velocidad con la que el disolvente penetra en la red
polimérica. Si la flexibilidad del polímero es alta aumenta la cantidad de disolvente
retenida, ya que puede estirarse más la red. Si por el contrario, el polímero es rígido, el
hinchamiento disminuye debido a la mayor resistencia de la red macromolecular frente
a la deformación que acompaña a la entrada del disolvente.
Como se ha explicado anteriormente, la relación de entrecruzamiento es uno de
los factores más importantes que afectan el hinchamiento y se define como la relación
entre los moles de agente entrecruzante y los de las unidades repetitivas de monómero.
Los hidrogeles muy estructurados tienen una estructura más compacta y se hinchan
mucho menos comparados con el mismo hidrogel con un entrecruzamiento menor. El
entrecruzamiento dificulta la movilidad de las cadenas de polímero, disminuyendo así el
hinchamiento.
La estructura molecular del polímero también puede afectar el hinchamiento de
los hidrogeles ya que puede establecer interacciones de diferentes tipos con el
disolvente y favorecer o perjudicar el hinchamiento del gel. Aquellos hidrogeles que
tienen grupos hidrófilos en su estructura se hinchan en un mayor grado que aquellos que
contienen grupos hidrófobos, estos grupos colapsan en presencia de agua, minimizando
su interacción con las moléculas de ésta, dando como resultado hidrogeles mucho
Marco Teórico 31
menos hinchados. Otro factor a tener en cuenta es el volumen libre que rodea a la
cadena polimérica; cuanto mayor sea éste más fácilmente penetrará el disolvente en el
interior de la red macromolecular [18]
.
2.8 Sensibilidad a la temperatura y el pH.
Los hidrogeles suelen tener también la propiedad de sufrir cambios de su
volumen en respuesta a cambios en las condiciones externas. La red polimérica puede
cambiar su volumen en respuesta a un cambio en el pH, la temperatura, composición del
disolvente, campo eléctrico, luz, presión, etc. del medio en el que se encuentra. Este
fenómeno ha ampliado sus aplicaciones tecnológicas en química, medio ambiente,
agricultura, medicina y en otros muchos campos de la industria.
En particular la mayoría de los trabajos de investigación han estado centrados
en el efecto del pH y la temperatura debido a la importancia de estas variables en
sistemas fisiológicos, biológicos y químicos. La dependencia del grado de hinchamiento
de polímeros entrecruzados con estas variables han permitido su uso como materiales
para diversas aplicaciones como son: membranas de separación sensibles al pH,
purificación y recuperación de productos farmacéuticos de una disolución o en la
liberación de fármacos.
La temperatura es uno de los parámetros más significativos que afectan al
comportamiento de fases de los geles. Muchos investigadores han estudiado las
aplicaciones de los hidrogeles termosensibles, entre las que se encuentran: reguladores
para la liberación de fármacos, biosensores y platos inteligentes para cultivos
celulares[64]
. Los hidrogeles sensibles a la temperatura son, probablemente, los
materiales más estudiados en liberación de fármacos. La característica común de los
polímeros termosensibles es la presencia de grupos hidrófobos tales como: grupos
metilo, etilo y propilo.
Los geles sensibles a la temperatura se clasifican en:
Termosensibles positivos.
32 Capítulo 2
Termosensibles negativos y
Geles reversibles térmicamente.
Un sistema termosensible positivo es aquel que presenta una temperatura
crítica de miscibilidad superior, UCST, (upper critical solution temperature) por
encima de la cual se hincha en el medio. En general, los hidrogeles que presentan una
UCST se expanden a medida que aumenta la temperatura. El máximo de la curva en el
diagrama de fases (véase figura 2.2) se llama punto crítico y tiene asociada la
correspondiente temperatura crítica. En realidad no solo hay regiones estables e
inestables, sino también regiones metaestables (limitadas por las curvas denominadas
binodales y espinodales). La UCST se puede explicar fácilmente en función de las
fuerzas moleculares del sistema y predecir mediante la teoría de Flory-Huggins.
Un sistema termosensible negativo es aquel que presenta una temperatura
crítica de miscibilidad inferior, LCST, (lower critical solution temperature) por encima
de la cual colapsa en el medio [65]
, este comportamiento se representa en la figura 2.3.
En este caso el punto crítico es definido nuevamente por una temperatura crítica y una
concentración crítica, es el mínimo de la curva (véase figura 2.2). Con el uso co-
monómeros, durante el proceso de síntesis, se puede alterar a voluntad la LCST de las
redes obtenidas a partir de este polímero. Esta es una situación general, pues la LCST de
una red polimérica se puede ajustar cambiando la relación de cadenas hidrófilas e
hidrófobas en la misma. En esencia, ciertos polímeros con una composición y densidad
de entrecruzamiento apropiadas pueden hincharse enormemente en agua a temperatura
ambiente y colapsar a la LCST. Un ejemplo de este tipo de redes son las formadas por
poli(N-isopropil acrilamida), cuya LCST es cercana a la temperatura del cuerpo
humano, lo que permite el diseño de redes que colapsen, por ejemplo, en situaciones de
estados febriles y liberen entonces los fármacos que contienen en su interior [25]
.
Se dice que un gel es reversible térmicamente cuando al darse un cambio
producido por la temperatura, este cambio es invertido por enfriamiento; en el caso
contrario el gel es térmicamente irreversible. La diferencia entre los dos tipos se debe
indudablemente a cambios químicos, como es la formación de enlace de hidrógeno que
se produce cuando se administra temperatura a geles térmicamente irreversibles.
Marco Teórico 33
Figura 2.2 Diagrama de fases de un sistema con LCST y UCST.
Figura 2.3 Comportamiento de un gel termosensible negativo.
34 Capítulo 2
Si un hidrogel posee grupos funcionales ionizables entonces es muy probable
que sea sensible a cambios del pH del medio. Por el contrario, si el hidrogel no posee
ningún grupo funcional ionizable, el pH del medio no tiene ningún efecto sobre su
hinchamiento. El pH afecta a algunos hidrogeles de forma similar que la temperatura.
Este tipo de comportamiento se muestra en la figura 2.4, donde se puede observar que
una variación en el pH del medio hace que el hidrogel se hinche, lo que conlleve un
aumento del tamaño de los poros de la red, facilitando la migración de las moléculas del
fármaco hacia el exterior del hidrogel.
Figura 2.4 Representación esquemática del efecto del pH en un hidrogel conteniendo un
fármaco.
Las redes poliméricas que tienen grupos ionizables experimentan un cambio
brusco gradual en la dinámica y en el comportamiento de hinchamiento como resultado
del cambio en el pH del medio. En los geles que contienen grupos ionizables, como
ácidos carboxílicos, la ionización ocurre cuando el pH del medio está por encima de pKa
del grupo ionizable. Al aumentar el grado de ionización (aumento de pH) el número de
cargas fijadas a la red también lo hace, provocando un incremento de las repulsiones
electrostáticas entre las cadenas. Esto produce un aumento de la hidrofilia de la red y,
por lo tanto, un mayor hinchamiento del material. Por el contrario, los materiales que
Marco Teórico 35
contienen grupos funcionales de carácter básico unidos a la red, como los grupos amino,
se ionizan a pH por debajo del valor de pKa de las especies ionizables. Por lo tanto,
cuando el pH del medio disminuye, se incrementa la ionización del gel, y por
consiguiente el hinchamiento.
2.9 Geles sensibles a otros estímulos.
Como se ha mencionado previamente, además del pH y la temperatura, existen
otros estímulos a los que son sensibles los hidrogeles. Entre otros, se pueden destacar:
Sensibilidad a la luz. Existen dos métodos que inducen transiciones de fase en
volumen en respuesta a la luz. Ionización por iluminación con luz ultravioleta y
calentamiento local por iluminación con luz visible.
Sensibilidad al campo eléctrico. La intensidad de la corriente eléctrica y la
composición del gel influyen sobre el mecanismo de liberación de un
fármaco[66,67]
. Chiarelli et al. [68]
han sintetizado geles polielectrolítos conjugados
con polímeros conductores que presentan sensibilidad al campo eléctrico.
Sensibilidad a reacciones bioquímicas. El gel sufre una transición de fase
cuando están presentes en el medio elementos bioquímicamente activos, como
los son las enzimas o receptores. Estos elementos pueden formar un complejo
que perturba el equilibrio, induciendo la transición de fase de hinchamiento o de
colapso [69, 70]
.
2.10 Sistemas de liberación controlada de fármacos.
La liberación controlada de fármacos sucede cuando un polímero, sea natural o
sintético, es combinado de forma intencionada con un fármaco u otro agente activo de
tal manera que el agente activo es liberado desde el material de una manera
preestablecida. La liberación del agente activo, inducido por el medio ambiente o por
influencias externas, puede ser constante durante un periodo de tiempo. Otras ventajas
36 Capítulo 2
de usar sistemas de liberación controlada son el mantenimiento de niveles de fármaco
dentro de un rango deseado, la necesidad de menores administraciones y el uso óptimo
del fármaco en cuestión. Mientras estas ventajas pueden ser muy significativas, también
pueden encontrarse algunos inconvenientes: toxicidad o incompatibilidad de los
materiales usados, aparición de subproductos indeseables por la degradación, alguna
cirugía requerida para implantar o remover el sistema y el costo elevado en algunos
sistemas de liberación controlada en comparación con las formulaciones farmacéuticas
tradicionales [71]
.
El control sobre la liberación de droga puede ser un factor muy importante en
situaciones que requieren la liberación lenta de drogas solubles en agua, la rápida
liberación de fármacos con poca solubilidad, la liberación de drogas en sitios
específicos, liberación de drogas utilizando sistemas de nanopartículas, la liberación de
dos o más agentes en la misma formulación y en los sistemas basados en
transportadores que se pueden disolver o degradar y ser eliminados rápidamente. El
sistema de liberación de droga ideal deberá ser inerte, biocompatible, con buenas
propiedades mecánicas, cómodo para el paciente, tener capacidad para altas cargas de
droga, simple de administrar y/o remover, y fácil de fabricar.
Los primeros estudios en la liberación de fármacos con hidrogeles se centraron
en especies de peso molecular relativamente bajos, actualmente existe un creciente
interés en extender los principios que abarca la liberación controlada a componentes
macromoleculares [72-75]
.
La liberación de fármacos desde los hidrogeles, se lleva a cabo por la difusión
de dicho soluto a través de la matriz polimérica, originalmente en estado de xerogel,
bajo la difusión a contracorriente del agua o cualquier fluido biológico.
Los sistemas de liberación controlada se pueden clasificar de acuerdo con el
mecanismo de liberación del fármaco [76]
, pudiendo ser:
Controlados por difusión.
Controlados por hinchamiento.
Controlados químicamente.
Marco Teórico 37
2.10.1 Sistemas controlados por difusión.
Para este tipo de sistemas se presentan dos configuraciones básicas:
Sistemas de membrana, son aquellos en los que el fármaco está rodeado por un
polímero en forma de película, y el factor que limita la liberación es la difusión de éste a
través de la película polimérica, homogénea y no porosa, la cual puede hincharse o no
en el medio biológico donde se aplica (véase figura 2.5-A). El transporte del fármaco
desde el depósito interno hasta el medio exterior tiene lugar mediante un mecanismo de
disolución del soluto en la interface soluto-polímero y una posterior difusión molecular
del soluto hacia el exterior, a través de los segmentos macromoleculares, bajo la
influencia de un gradiente de concentración que sigue la primera ley de Fick. En este
tipo de sistemas se incluyen membranas, cápsulas, microcápsulas, liposomas y fibras.
Con estos sistemas se consigue una cinética de liberación de orden cero.
Figura 2.5 Representación esquemática de un sistema de liberación: A. membrana y B. matriz.
38 Capítulo 2
Sistemas en forma de matriz, son aquellos en los que el fármaco está
distribuido uniformemente en un polímero sólido. La difusión del fármaco a través de la
matriz sólida es el factor determinante de la velocidad de liberación (véase figura 2.5-
B). En estos sistemas ya no se obtienen cinéticas de orden cero, sino que se ajustan a la
segunda ley de Fick:
2
2
i ii
c cD
t x
(2.14)
Donde Ci es la concentración de fármaco en cada momento, t es el tiempo de
liberación y Di es el coeficiente de difusión en la dirección x. La solución a esta
ecuación diferencial para una película delgada de espesor l, se puede aproximar de la
siguiente manera [77]
:
t i
2
M D t
M π l
1/2
4 (2.15)
donde Mt/M∞ es el porcentaje de fármaco liberado a cada tiempo t. A partir de esta
ecuación se deduce que la velocidad de liberación del fármaco es proporcional a t1/2
, lo
que significa que disminuye con el tiempo. Sin embargo, la liberación a partir de este
tipo de sistemas no se ajusta siempre a la ley de Fick (2.14), sino que a veces lo hace a
una combinación de mecanismo fickiano y no fickiano, de acuerdo a la siguiente
ecuación general:
ntM
= k tM
(2.16)
Aplicando las propiedades de los logaritmos a la ecuación anterior se obtiene:
tM
ln = ln k + n ln tM
(2.17)
2d
4k
iD
(2.18)
donde k es una constante que tiene en cuenta las características de la red polimérica y n
el valor del índice de liberación que indica el mecanismo de transporte, d es el diámetro.
Marco Teórico 39
Si n = 0,5 la difusión es de tipo fickiano, pero si 0,5 < n < 1, el mecanismo es no-
fickiano o anómalo.
2.10.2 Sistemas controlados por hinchamiento.
Este tipo de sistemas tienen un comportamiento de tipo no-fickiano y esta
característica se explica físicamente porque la liberación del fármaco está controlada
por los cambios en su estructura que sufren los polímeros en presencia de un disolvente.
Al incrementar su volumen tiene lugar una transición en la que pasan de un estado
vítreo a hidratado. Estos cambios en su estructura incluyen relajaciones de las cadenas
macromoleculares y cambios en la estructura porosa, es decir, cambios en la
distribución del tamaño de los poros y de su forma [78]
. En la figura 2.6 se representa un
sistema controlado por hinchamiento.
Figura 2.6 Representación esquemática de un sistema controlado por hinchamiento.
En este tipo de sistemas, el fármaco se dispersa en una disolución en la que se
introduce el polímero. El hidrogel se extrae de la disolución y el disolvente es
evaporado, quedando el fármaco disperso en el polímero seco en estado vítreo. Cuando
40 Capítulo 2
se sumerge el polímero cargado con el fármaco en un disolvente, éste penetra en la
matriz polimérica hinchándola y pasando, de esta manera, a un estado gomoso
permitiendo que el fármaco difunda hacia el exterior de la matriz del gel. Al mismo
tiempo que la matriz se hincha, se van produciendo relajaciones de las cadenas
macromoleculares; estas relajaciones junto con la cantidad de disolvente que penetra en
la matriz polimérica, son las que controlan la liberación de los fármacos incorporados al
xerogel. Teniendo en cuenta que estos dos fenómenos son aditivos, se puede reescribir
la ecuación general de Fick (2,16) para la difusión de fármacos a partir de sistemas
controlados por hinchamiento [79]
:
n 2nt1 2
M= k t + k t
M
(2.19)
Donde el primer termino de la ecuación corresponde a la contribución fickiana
y el segundo a la contribución relajacional (algunos autores también la llaman caso II).
El coeficiente n es el índice de liberación de fármaco, que se puede aplicar a un sistema
de cualquier geometría a partir del cual se libere un soluto de manera controlada. En la
tabla 2.2 se muestra una clasificación del mecanismo de difusión para diferentes
geometrías de sistemas empleados.
Tabla 2.2 Mecanismo de liberación e índice de liberación de fármaco.
Mecanismo
Índice de liberación de fármaco (n)
Película Cilindro Esfera
Difusión fickiana 0,5 0,45 0,43
Transporte anómalo 0,5 < n < 1 0,45 < n < 0,89 0,43 < n < 0,85
Caso II 1,0 0,89 0,85
Marco Teórico 41
La movilidad relativa del fármaco con respecto al medio de disolución es el
factor que controla el mecanismo de liberación del fármaco. El número de interfase de
hinchamiento, Sw, es un número adimensional que compara la velocidad, v, con el
coeficiente de difusión de la droga en la fase hinchada, Di, y se expresa de acuerdo a la
siguiente expresión [80,81]
:
i
vδ(t)
D
wS (2.20)
donde δ es el espesor dependiente del tiempo, (t), de la fase hinchada.
Cuando la velocidad de transporte del soluto a través de la región solvatada es
mucho mayor que la velocidad con la que avanza el frente vítreo-elastomérico, el
número de interfases de hinchamiento es mucho menor que 1, y se observa una cinética
de liberación de la droga de orden cero. Para valores de Sw >> 1, el frente de
hinchamiento avanza más rápidamente que la liberación del fármaco. Para este caso la
difusión tiene lugar a través de un gel hinchado en estado de “cuasi equilibrio” y por
tanto se observa una liberación de tipo fickiana. Para valores de Sw ≈ 1 se puede
predecir un comportamiento de liberación de soluto no fickiano o anómalo [80,82]
.
2.10.3 Sistemas controlados químicamente.
Existen, principalmente, dos tipos de sistemas controlados químicamente: los
llamados sistemas de cadena y el grupo llamado de sistemas bio-erosionables, (Véase
figura 2.7). A continuación se describen cada uno de ellos:
Sistemas de cadena. En este tipo de sistemas el fármaco está unido
químicamente a la red polimérica y el fármaco es liberado mediante hidrólisis química o
enzimática. La velocidad de liberación del fármaco puede modificarse dentro de unos
límites amplios si la hidrólisis del enlace está catalizada por enzimas. En general, es
preferible que la liberación tenga lugar mediante ruptura hidrolítica [83, 84]
. Para lograr
una liberación constante de fármaco la ruptura debe ser lo más lenta posible para
controlar el proceso.
42 Capítulo 2
Figura 2.7 Representación esquemática de un sistema: A. bioerosionable y B. cadena en
liberación controlada de fármaco.
Sistemas bioerosionables. Son aquellos en los que el fármaco se encuentra
distribuido uniformemente en el polímero, de la misma forma que en los sistemas de
matriz; pero con la diferencia de que en este caso la matriz polimérica sufre degradación
y va perdiendo su forma original. Estas características ofrecen ventajas en muchas
aplicaciones, en comparación con los sistemas que no actúan por erosión, debido que
los polímeros biodegradables son gradualmente absorbidos por el organismo, sin
necesidad de una intervención quirúrgica posterior. Sin embargo, estos sistemas pueden
tener inconvenientes derivados de la naturaleza de los productos de degradación, que
pueden ser tóxicos, inmunogénicos o cancerígenos.
Existen dos mecanismos de erosión posibles: i) homogéneo, cuando la
degradación tiene lugar en toda la matriz polimérica. ii) heterogéneo, cuando la
Marco Teórico 43
degradación se produce únicamente en la superficie de la matriz polimérica. De esta
manera, cuando más hidrófobo es el polímero mayor es la probabilidad de que
prevalezca el mecanismo heterogéneo. Por consiguiente, a medida que aumenta la
hidrofilia del polímero aumenta las probabilidades de tener un mecanismo de erosión
homogénea [25]
.
2.11 Otras aplicaciones de los hidrogeles.
A continuación se describen brevemente algunas aplicaciones que tienen los
hidrogeles:
Desarrollo de nanotecnología para aplicaciones médicas.
Recientemente se están realizando investigaciones en hidrogeles a escala
nanométrica (nanohidrogeles), la inteligencia de estos nanohidrogeles se basa en la
detección de los cambios de pH en los tejidos vivos, ya que el nivel de acidez es
diferente en las células sanas y las cancerígenas, entonces tras detectar este cambio de
pH los nanohidrogeles se hinchan y liberan el fármaco en su interior. El tamaño de los
nanohidrogeles es crucial ya que no deben de superar los 15 – 30 nm para que puedan
ser inyectados en el cuerpo humano [85, 86]
.
Lentes de contacto.
Para que estos geles puedan tener esta aplicación es necesario que la lente
permita el paso del oxígeno a la córnea, que el fluido lacrimal forme una película entre
la córnea y la lente, y que la lente resista la fuerza del párpado para evitar posibles
inestabilidades visuales [87]
. Actualmente se fabrican lentes de contacto hechas de un
hidrogel que incorpora un análogo sintético de la fosforilcolina [88]
y otros que tienen
usos terapéuticos contra las afecciones [89]
. También se emplean polimetacrilatos
modificados con alquisiloxanos, acetato-butirato de celulosa, resinas de silicona,
polibutilestireno, o polímeros fluorados, cada uno de ellos con sus ventajas y
desventajas.
44 Capítulo 2
Prótesis de tejidos.
Las propiedades físicas que presentan los hidrogeles permiten su uso en
prótesis de tejidos blandos. Los hidrogeles de poli(alcohol vinílico) y los
interpenetrados (IPN), ya sean reforzados o no, presentan mejores propiedades
mecánicas y se han estudiado como posibles sustitutos de los tendones, ligamentos y
como discos intervertebrales [90]
.
En implantes cerebrales se han utilizado diferentes hidrogeles que actúan como
sustrato para la cura y crecimiento de tejidos [91]
, así como el encapsulamiento,
transporte y liberación de células y en la regeneración de axones [92,93]
. Se han
empleado hidrogeles de alginato y colágeno en la reproducción de tejido cartilaginoso,
en cirugía reconstructiva de la aurícula, obteniéndose cartílagos muy parecidos a los
naturales [94]
.
Revestimiento de suturas.
Los beneficios del revestimiento son que se obtiene un mayor crecimiento de
las células y la eliminación de algunos efectos nocivos que producen las suturas
tradicionales. Por ejemplo, cuando se utiliza el poli(tereftalato de etileno) sin
revestimiento como hilo de sutura provoca reacciones extrañas en los tejidos con
formación de algunos coágulos, este problema prácticamente desaparece cuando la
sutura se recubre con algún tipo de hidrogel [20]
.
Cirugía.
En el tratamiento de glaucomas mediante la inserción de una tira de hidrogel en
la cámara ocular, la tira al hidratarse se hincha y reblandece, tapando la incisión
quirúrgica y permitiendo al mismo tiempo un lento drenaje del fluido, con la
consiguiente disminución de la tensión ocular [95]
.
Las lentillas intraoculares han reemplazado quirúrgicamente la lente natural del
ojo enfermo o dañado. Ha habido una variedad de materiales, extendiéndose desde los
materiales rígidos, como el poli(metacrilato de metilo), a los elastómeros suaves de
silicona. Un gran número de hidrogeles comercialmente disponibles se basan
principalmente en metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) o metacrilatos de bases
Marco Teórico 45
aromáticas, tal como el metacrilato de feniletilo. Las investigaciones recientes se han
enfocado en lentes intraoculares expandibles, donde la lente se inserta en estado
deshidratado, que en pocos minutos se hidrata, expandiéndose hasta alcanzar su
dimensión final. Este sistema permite incisiones muy pequeñas [96,97]
.
Biosensores.
Los hidrogeles han sido utilizados como matrices de membrana reactivas en
biosensores, debido a que poseen varias ventajas sobre otros materiales, como son las
características en la rapidez y selectividad de difusión del analito; así como también,
proveen soporte. Entre los diversos tipos de biosensores se encuentran los que miden
glucosa; en éstos se determina el consumo de oxígeno o la formación de agua oxigenada
(la enzima glucosa oxidasa cataliza la reacción de glucosa y oxígeno para formar ácido
glucónico y agua oxigenada); el hidrogel es utilizado como inmovilizador de la enzima.
En estudios donde se emplean matrices en este tipo de biosensores la enzima es atrapada
en un hidrogel de HEMA, acrilamida y poli(alcohol vinílico), tal y como han sido
reportado por Koudelka-Hep [98,99]
.
2.12 Algunas propiedades y características de la teofilina, el
triamtereno y el clorhidrato de buflomedilo.
En este apartado se describirán algunas de las principales características de los
tres fármacos que se han utilizado en este trabajo como moléculas modelo parar estudiar
la liberación a partir de los hidrogeles sintetizados. Para alcanzar una eficacia
terapéutica optima, es conveniente tener en cuenta cada uno de los siguientes procesos:
liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción que presente el fármaco.
En esta sección solo se describirán de manera explicativa algunos de ellos, ya que el
objetivo que tiene esta Memoria es la liberación de fármacos desde los sistemas
diseñados en forma de pastilla.
Las propiedades físico-químicas del fármaco van a condicionar muchos de los
procesos antes citados. Así, por ejemplo, la solubilidad en agua o en lípidos dependerá
46 Capítulo 2
del grado de absorción a través de las membranas, su distribución y la velocidad de
eliminación; además en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la
mayoría de los fármacos conocidos) es necesario tener en cuenta su grado de ionización
y el peso molecular, ya que pueden influir sobre su distribución, difusión y su
eliminación. También las propiedades físico-químicas pueden determinar la capacidad
que tiene un fármaco para formar enlaces con los sistemas de liberación empleados.
A efectos prácticos, se considera un compuesto “soluble en agua” cuando
puede alcanzar concentraciones del 3-5% a pH neutro. La siguiente tabla muestra la
solubilidad teórica en función de grupo funcional que presenta el fármaco:
Tabla 2.3 Solubilidad teórica en agua del fármaco de acuerdo a su grupo funcional.
cada grupo disuelve
carboxilato (- COO-) > 6 carbonos
alcohol, fenol (- OH) 3 – 4 carbonos
amina (– N =), ac. carboxílico (4 - COOH),
éster (– COOR) 3 carbonos
amida (– CO –NH–) 2 – 3 carbonos
éter (R –O– R´), aldehído (–CHO), cetona
(R –CO– R´) 2 carbonos
2.12.1 Teofilina.
Marco Teórico 47
Nombre químico: 1,3-dimetilxantina, (C7H8N4O2).
Sinónimos: teofilina, elixofilina, teofol, teocin, 1,3-dimetil-2,6-dihidroxipurina.
Propiedades físico-químicas: funde a 274,5°C; solubilidad en agua: 8,3 g/L;
peso molecular: 180,2 g/mol.
La teofilina (TEO) es un alcaloide de la familia metilxantina, en el mismo
grupo se encuentra la cafeína. Sus características son de estimulante del sistema
nervioso central y broncodilatador, principalmente dilatación de los vasos periféricos.
Por lo que es empleado para tratamientos de asma y estimulación a nivel de la corteza
cerebral. La TEO se obtiene como un polvo blanco amargo, que posee propiedades
diuréticas, por lo que ayuda a la eliminación de líquidos y además es un relajante del
músculo liso. Recientemente se vienen realizando diversas investigaciones sobre las
propiedades antiinflamatorias de la teofilina administrada en pequeñas dosis. Los
resultados demuestran que incrementa los niveles de una enzima llamada
histonadeacetilasa, la cual previene la formación de compuestos pro-inflamatorios y por
lo tanto mejora el proceso inflamatorio bronquial [100-102]
.
2.12.2 Triamtereno.
Nombre químico: 6-fenilpeteridina-2,4,7-triamina (C12H11N7)
Sinónimos: triamtereno, triamterenum.
48 Capítulo 2
Propiedades físico-químicas: funde a 316°C; peso molecular: 253,3 g/mol;
solubilidad en agua: > 0,1 g/L.
El triamtereno (TRI) es un diurético suave con propiedades ahorradoras de
potasio, que se emplea en combinación con diuréticos tiazidas. Es usado en el
tratamiento de la retención de líquidos y de la hipertensión arterial. Presenta una mejor
biodisponibilidad que otros compuestos con efectos similares, como la hidroclorotiazida
o Amiloride; es más liposoluble. Es un inhibidor del transporte de los iones Na+ dentro
de la célula, su acción se debe a una carga positiva. Como es un compuesto muy
positivo, no hace falta que el K+ salga de la célula para equilibrar
[100-102].
2.12.3 Clorhidrato de buflomedilo.
Nombre químico: 4-pirrolidin-1-il-1-(2,4,6-trimetoxifenil)butan-1-ona,
(C17H25NO4).
Sinónimos: clorhidrato de buflomedilo, 1-butanona, 4-(1-prirrolidil)-1-(2,4,6-
trimetoxifenilo), 2,4,6-trimetoxi-4-(1-pirrolidinilo)butirofeno.
Propiedades físico-químicas: peso molecular: 348,8 g/mol; solubilidad en agua:
650 g/L.
La acción que tiene es de vasodilatador, tiene efectos adrenolíticos y una
acción directa sobre las estructuras miocitarias de la microcirculación, principalmente
en las arterias periféricas musculares. Es decir, el clorhidrato de buflomedilo dilata los
esfínteres precapilares espásticos reestableciendo una microcirculación funcional[100-102]
.
MATERIALES, PROCEDIMIENTOS
Y TÉCNICAS EXPERIMENTALES
“Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo
aprendo”.
Benjamin Franklin.
C
A
P
I
T
U
L
O
3
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 51
3.1 Materiales.
Como ya se ha indicado en los capítulos anteriores de la presente Memoria, los
materiales empleados para la síntesis de estos nuevos hidrogeles requieren de
condiciones anhidras, es por ello que todos los reactivos que se emplearon en la síntesis
se secaron en tamiz molecular 4A por lo menos durante 48 horas previas a la reacción.
Esto se debe a que los grupos cloruro de ácido, presentes en una modificación previa del
poli(etilenglicol), son muy reactivos en presencia de humedad y, por lo tanto, es un
potente inhibidor para la reacción.
A continuación se describen los materiales que se han utilizado para la síntesis
de los hidrogeles de PEG/PVA, indicando su origen y pureza, además se detallan cada
uno de los procedimientos experimentales que se emplearon para la síntesis y la
caracterización de los hidrogeles.
Poli(etilenglicol)bis(carboximetil)éter, (PEGBCOOH), Aldrich, Mn: 600
g/mol.
Poli(acetato de vinilo) (PV-OAc), Erkolpol B-60, Mw: 70.000 – 90.000
g/mol.
Cloruro de tionilo, 99%, Aldrich.
N, N-Dimetilformamida (DMF), 98,9%, Panreac Química.
Diclorometano, Aldrich.
Metanol 98,9%, Panreac Química.
Ácido clorhídrico, 37%, Merck.
Benceno 99,5%, Panreac Química.
Acetona 99,5%, Panreac Química.
52 Capítulo 3
El seguimiento de los procesos de modificación de los precursores para la
obtención de los nuevos hidrogeles de PEG/PVA se realizó por espectroscopia de
infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR), Calorimetría Diferencial de Barrido
(DSC), y Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Estas técnicas experimentales son
descritas en esta sección, así como también otras que se han empleado en el desarrollo
de esta Memoria, como son la termogravimetría (TG) y la espectroscopia de UV-
Visible.
3.2 Procedimientos experimentales.
3.2.1 Modificación del PEGBCOOH.
Para conseguir una red química compuesta de cadenas de PEG y de PVA fue
necesario modificar los extremos de las cadenas de PEG transformándolos en grupos
cloruro de ácido que, en condiciones anhidras, reaccionan muy rápidamente con los
grupos hidroxilo del PVA formando enlaces de tipo éster. Para realizar esta
modificación se utilizó de PEGBCOOH comercial, cuyos grupos carboxilo en los
extremos de la cadena pueden transformarse de una manera relativamente sencilla en
grupos cloruro de ácido, por reacción con cloruro de tionilo.
Con este fin, se empleó un matraz de 50 mL, depositando en su interior
PEGBCOOH y diclorometano seco en una relación de 1:4 (peso/volumen),
respectivamente. La disolución se mantuvo bajo agitación magnética por un par de
minutos y se continuó con la adición, gota a gota, de cloruro de tionilo (previamente
destilado) mediante un embudo de presión compensada. La reacción se completó,
manteniendo la agitación, por 24 horas a temperatura ambiente.
Al cabo de ese tiempo, se empleó un rotavapor para eliminar el diclorometano
y el cloruro de tionilo en exceso. En un primer momento a temperatura ambiente, para
retirar la mayor parte del diclorometano y, después, a 40ºC para retirar el exceso de
cloruro de tionilo, por dos horas más. Posteriormente, se adicionó 2 mL de benceno
(secado previamente en tamiz molecular) para continuar con la eliminación de cloruro
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 53
de tionilo mediante el rotavapor. Este último paso se repitió dos veces. Debido a que la
eliminación de cloruro de tionilo residual en el sistema es relativamente difícil, se
continuó la eliminación con el apoyo de un equipo de destilación micro, empleando una
bomba de vacío conectada a una trampa de vidrio con nitrógeno líquido (véase figura
3.1). De esta manera se logra obtener un vacío mayor y, por lo tanto, es más fácil
arrastrar el cloruro de tionilo residual. Esta operación fue realizada por lo menos durante
4 horas más. Al finalizar este tiempo se guarda la muestra en una atmósfera inerte de
nitrógeno hasta su empleo. Es recomendable realizar la reacción lo más pronto posible.
La figura 3.2 muestra un esquema de la reacción que se lleva a cabo durante el proceso
de modificación del PEGBCOOH.
Figura 3.1. Sistema de destilación micro empleado para eliminar exceso de cloruro de tionilo
durante la modificación de PEGBCOOH.
54 Capítulo 3
El PEGBCOOH modificado en sus extremos de la cadena con grupos cloruro
de ácido (PEGBCOCl) fue analizado por FTIR (Nicolet 6700), usando un accesorio de
reflectancia total atenuada (ATR). Todos los espectros se obtuvieron haciendo 32
barridos y con una resolución de 4 cm-1
.
Figura 3.2. Esquema de la modificación del PEGBCOOH.
3.2.2 Síntesis de PVA a partir de PV-OAc.
Existen varios métodos para conseguir la transformación del poli(acetato de
vinilo) (PV-OAc) en poli(alcohol vinílico) (PVA), pero entre todos ellos los más
empleados son la alcohólisis catalizada y la hidrólisis directa (saponificación). Para la
obtención de PVA en esta Memoria se empleó la hidrólisis ácida del PV-OAc. Para ello
fue necesaria una purificación previa del PV-OAc, que se realizó en dos etapas: primero
se disolvió el PV-OAc en acetona, en una relación 1:3 (peso/volumen), calentando
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 55
ligeramente para facilitar la disolución del polímero, una vez disuelto se procedió al
filtrado con papel filtro y después se precipitó en agua destilada bajo agitación
constante. En la segunda etapa el precipitado obtenido se redisolvió en metanol y se
precipitó nuevamente en agua destilada. Para finalizar, el precipitado obtenido se
dividió en fragmentos pequeños que se dejaron secar por 48 horas a 50°C bajo una
campana de vacío.
Una vez eliminado el exceso de humedad del PV-OAc se llevó a cabo el
proceso de hidrólisis de la siguiente manera: Se depositó en un matraz 5 g de PV-OAc y
un volumen de 100 mL de una mezcla metanol-agua 9:1 (V/V). Preparada la disolución
se adicionó 1,7 mL de ácido clorhídrico (35%), de esta manera se logra obtener una
concentración de 0,2 M de ácido en la disolución. La temperatura de reacción fue de
50ºC y el grado de hidrólisis del producto se controla variando el tiempo de reacción.
Una vez transcurrido el tiempo de reacción deseado se precipita la mezcla, ya sea en
agua o en dietil-éter, dependiendo del grado de hidrólisis del producto obtenido. Los
productos de reacción con grados de hidrólisis menores del 50% se precipitaron en
agua, se redisolvieron en metanol para, finalmente, precipitarlos nuevamente en agua.
Para los productos de grado de hidrólisis mayor a un 50% se utilizó dietil-éter como
precipitante inicial y, a continuación, precipitaciones en mezclas metanol-agua (50%).
Una vez efectuada la precipitación, se fragmentó el material precipitado, y se dispuso en
una campana con vacío a una temperatura de 40°C, para eliminar la humedad contenida
en el material.
El grado de hidrólisis de las muestras preparadas fue de 33, 43, 52 y 80%. La
valoración del grado de hidrólisis de las muestras así obtenidas se realizó mediante
procedimientos estándar de valoración química de los grupos acetato residuales en el
copolímero [103]
y por RMN, tal y como se describirá en el anexo de esta Memoria.
3.2.3 Síntesis de hidrogeles.
La síntesis de los hidrogeles se llevó a cabo en un reactor de vidrio
termostatizado en un baño con aceite a 35°C; en el que se disolvió una cantidad de PVA
en dimetilformamida, previamente secada sobre tamiz molecular. Para el PVA con
grado de hidrólisis del 80% fue necesario aumentar la temperatura hasta 70°C para
56 Capítulo 3
conseguir la disolución completa del copolímero y, posteriormente, la temperatura del
baño fue ajustada a 35°C. Una vez conseguida la disolución se adicionó una cantidad de
PEGBCOCl en el interior del reactor. La reacción se efectuó con agitación constante y
dependiendo del tiempo de formación del gel, se dejó agitando la mezcla durante varios
minutos antes de transferir el contenido del reactor a los moldes. En la tabla 3.1 se
muestran las relaciones peso/peso de los hidrogeles sintetizados con PEG y el grado de
hidrólisis empleado del PVA, así como también las proporciones empleadas entre
ambos polímeros.
Tabla 3.1. Relaciones de PEG y PVA empleadas para la síntesis de los hidrogeles.
% (w/w)
PEG / PVA
90/10 80/20 70/30 60/40 50/50
PEGBCOCl 9,9 8,8 7,7 6,6 5,5
PVA* 1,1 2,2 3,3 4,4 5,5
DMF 89 89 89 89 89
* Se utilizaron cuatro muestras con diferente grado de hidrólisis.
La síntesis de todos los hidrogeles se realizó con una concentración total de
reactivos en el medio de reacción del 11% en peso. Manteniendo este porcentaje, se
variaron las proporciones de PEG/PVA: 90/10, 80/20, 70/30, 60/40 y 50/50,
respectivamente, con el fin de analizar el comportamiento que tendrá el hidrogel
variando la cantidad de PVA en el mismo.
Transcurrido el tiempo de agitación y, minutos antes de que inicie la formación
de gel en el reactor, la mezcla fue depositada en un molde. Los moldes se colocaron en
posición vertical en el interior de una estufa, a 40°C durante 48 horas, para que se
complete el proceso de entrecruzamiento químico que conduce a la formación del gel.
Los moldes que se emplearon para los geles de PEG/PVA fueron de vidrio silanizado
con separadores de teflón con un diámetro interno de 55 mm y espesor de 3 mm (véase
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 57
la figura 3.3). El silanizado de las placas de vidrio se realizó con el fin facilitar el
desmolde del gel. Este proceso se realizó sumergiéndolos durante cuatro minutos en una
disolución de dicloro-metil silano en tolueno al 2%. Transcurrido este tiempo se dejó
secar en el interior una estufa a 50°C durante dos horas, luego se enjuagó con agua
destilada y fue secado a 50°C hasta su utilización [17]
.
Figura 3.3. Molde empleado para la obtención de hidrogeles de PEG/PVA.
3.2.3.1 Purificación.
Después de haber permanecido durante 48 horas en el interior de la estufa, los
moldes con las muestras se dejaron enfriar gradualmente hasta temperatura ambiente.
Esto con la finalidad de evitar posibles fracturas del gel formado por el cambio
repentino de temperatura. Para eliminar el disolvente empleado y los residuos de la
polimerización, el hidrogel fue lavado con una disolución tampón de pH 6,0 durante 5
días, cambiándola cada 24 horas. Finalmente, se sometió al gel a un último lavado con
una mezcla al 50% de metanol-agua (v/v) por 24 horas más.
Una vez finalizado el proceso de lavado, se retira el gel de la mezcla metanol-
agua y, para evitar la formación de grietas o fracturas, se deja secar inicialmente de
forma muy lenta a temperatura ambiente, en el interior de un recipiente. Posteriormente,
58 Capítulo 3
se dejan secar en el interior de una cámara con un flujo bajo de aire seco. Finalmente, se
completa el secado de las muestras hasta peso constante en un desecador de geles
Thermo Savant SG200, para posteriormente realizar las caracterizaciones por TG, DSC
y FTIR.
3.2.4 Estudios de hinchamiento
Todos los estudios de hinchamiento, así como de carga y liberación de
fármacos de los geles sintetizados, se realizaron en disolución tampón. Esto se hizo con
el fin de controlar y evitar, en lo posible, los procesos de hidrólisis que se producen en
estos hidrogeles.
Las muestras de xerogel se cortaron con un sacabocados, en forma de discos
con un diámetro aproximado de 4,1± 0,1 mm y un espesor de 1,1± 0,1 mm. Todas ellas
se colocaron en un desecador de geles, con una temperatura de 35°C, hasta alcanzar
peso constante.
3.2.4.1 Cinéticas de hinchamiento en disolución tampón
Los estudios de cinética de hinchamiento se realizaron introduciendo los discos
de xerogel en el interior de un frasco conteniendo 10 mL de una solución tampón a pH
5,0 y termostatizado a una temperatura de 25°C en un baño de agua.
El control sobre el proceso de hinchamiento de los hidrogeles de PEG/PVA se
realizó mediante gravimetría. Es decir, midiendo la ganancia de peso de los discos a
distintos intervalos de tiempo. Durante cada intervalo de tiempo los discos fueron
extraídos de los frascos, se secaron ligeramente con papel filtro y se pesaron en una
balanza Mettler-Toledo AG135. Este proceso se repitió hasta que ya no presentó alguna
variación significativa en las medidas entre el peso anterior y el último. El tiempo que
las diferentes muestras tardaron en alcanzar el equilibrio dependió de la composición y
grado de hidrólisis de PVA que está presente en el hidrogel. Los diferentes parámetros
que se determinaron mediante este procedimiento son: porcentaje de agua en peso,
porcentaje de hidratación, grado de hinchamiento en peso, constante cinética de
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 59
hinchamiento y fracción en volumen del polímero en el hidrogel, ecuaciones 2.1, 2.2,
2.3, 2.7 y 2.8, respectivamente.
3.2.4.2 Cinética de hidrólisis
Para este estudio se empleó una disolución tampón de pH 8,0 y 9,0 para
facilitar el proceso de hidrólisis básica de los enlaces presentes en el gel. De igual forma
que en la sección anterior, el disco de xerogel se colocó en el interior de un frasco
conteniendo la disolución tampón y termostatizado en un baño con agua a 25°C. El
seguimiento se efectuó también por gravimetría, realizando mediciones de peso a través
del tiempo hasta que la muestra se hidrolizaba o su manipulación resultaba difícil. Hay
que tener en cuenta que conforme transcurría el tiempo las muestras se volvían más
viscosas, dificultando la extracción y, por consiguiente, la medición de su peso.
3.2.4.3 Hinchamiento a diferentes pH y temperaturas.
Se emplearon cinco valores diferentes de pH: 3,0; 4,0; 5,0; 7,0 y 8,0.
Depositando 10 mL de cada disolución tampón en el interior de cada frasco, los cuales
se sumergieron en un baño con agua termostatizada a 25°C por lo menos 12 horas
previas a los ensayos.
Los discos de los xerogeles fueron depositados en el interior de cada frasco y
después de 24 horas se midió el peso que tenían los hidrogeles, secándolos ligeramente
con papel filtro. Posteriormente se regresaron las muestras a sus frascos respectivos y la
temperatura del baño con agua se sometió a varios incrementos sucesivos de
temperatura en intervalos de 24 horas: 35, 45, 55, y 65°C; realizándose a cada una de
ellas las lecturas de peso correspondientes. Las determinaciones del porcentaje de
hidratación se hicieron ajustando los datos a la ecuación 2.2.
60 Capítulo 3
3.2.5 Estudios de liberación de fármacos
3.2.5.1 Incorporación del fármaco en el hidrogel
La incorporación del fármaco en el hidrogel puede realizarse de forma química
o física, tal como se explicó en la parte teórica de esta memoria. Para la realización de
este estudio la incorporación del fármaco fue de forma física.
El disco de xerogel fue introducido en una disolución de fármaco y disolución
tampón a pH 5,0 durante una semana, en ausencia de luz y a temperatura ambiente
(aproximadamente 20°C). Esto con la finalidad de asegurar el equilibrio de
hinchamiento del hidrogel. Las concentraciones iniciales de carga fueron: para teofilina
de 3,5 mg/mL, triamtereno de 0,13 mg/mL y para el buflomedil de 2,5 mg/mL. Al
transcurrir ese periodo de tiempo, las muestras fueron retiradas de la disolución y
después enjuagadas muy rápidamente con agua desionizada para remover el fármaco
adsorbido en la superficie del hidrogel [75]
. Posteriormente, se secaron ligeramente con
papel filtro y se dejaron secar a temperatura ambiente por varios días en ausencia de luz.
Finalmente, fueron colocadas en un desecador de geles a una temperatura de 30°C hasta
alcanzar pesos constantes y después almacenados en un ambiente seco y protegidos de
la luz hasta su uso.
3.2.5.2 Estudios de liberación de fármacos.
Estos estudios de liberación se realizaron en un recipiente de vidrio, que
contenía en su interior un agitador magnético y un soporte de vidrio, para que de esta
manera todos los discos de xerogel cargados con fármaco ocupen siempre la misma
posición y mantengan agitación constante. Este recipiente de vidrio a su vez estuvo
inmerso en un baño con aceite termostatizado a 37°C, también con agitación constante.
La tapa del recipiente de vidrio tiene dos orificios, uno para entrada y otro para salida de
la disolución tampón, que se encuentra conectada por medios de tubos de goma al
detector de UV-Visible, siendo impulsada la disolución con la ayuda de una bomba
peristáltica. De esta manera resulta posible realizar las lecturas a flujo continuo (2
mL/min). Véase dispositivo en la figura 3.4. El volumen de liberación empleado para la
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 61
teofilina y buflomedil fue de 100 mL, mientras que para el triamtereno fue de 50 mL,
todos a una temperatura de 37°C y pH 5,0. Las longitudes de onda a las que absorben
estos fármacos son: teofilina 271 nm, triamtereno 357 nm y buflomedil 282 nm. La
cantidad de fármaco liberado con respecto al tiempo se determinó mediante una curva
de calibración previa, que se obtuvo empleando disoluciones de fármaco de
concentración conocida y ajustando los datos por mínimos cuadrados de la
representación de la concentración en función de la absorbancia. De esta manera, se
obtiene una ecuación que sirve para determinar la concentración del fármaco que se
libera desde el hidrogel en un tiempo determinado.
Figura 3.4. Dispositivo empleado para la liberación de fármacos desde los hidrogeles de
PEG/PVA.
62 Capítulo 3
3.3 Técnicas Experimentales
En esta Memoria se han empleado diversas técnicas experimentales, tanto para
la caracterización de los precursores de los polímeros empleados para la síntesis, como
para los productos obtenidos; y de igual manera para el seguimiento durante la
liberación de fármacos en el gel de PEG/PVA. Con los resultados obtenidos de estas
técnicas se pudieron medir y/o determinar algunas características químicas y físicas que
ayudaron a confirmar las propiedades de los nuevos hidrogeles sintetizados mediante la
metodología propuesta.
3.3.1 Espectroscopia infrarroja (FTIR)
3.3.1.1 Fundamento e instrumentación.
Como es ampliamente conocido, esta técnica se fundamenta en la absorción de
la radiación infrarroja por las moléculas. A temperatura ambiente las moléculas se
encuentran generalmente en un estado conocido como estado vibracional fundamental
y, por absorción de energía de una longitud de onda adecuada, la molécula es excitada a
niveles de energía superiores. En el infrarrojo (IR), la frecuencia de la radiación
incidente coincide con la del salto vibracional, y lo que detecta el instrumento es la
absorción que tiene lugar al atravesar dicha radiación la muestra.
En las moléculas poliatómicas el espectro de IR consiste en una serie de bandas
debidas a los modos normales de vibración de la molécula. Para su interpretación es
necesario conocer todos los modos normales de vibración y cuáles de ellos son activos.
Muchos de los resultados experimentales se pueden explicar usando métodos clásicos y
empleando la teoría de grupos, pudiendo correlacionarse los espectros IR (y Raman)
con modos de tensión y flexión de grupos característicos que posea la molécula. Es
decir, la presencia de ciertos grupos funcionales da lugar a una serie de bandas
características en el espectro IR. Se han publicado los espectros de muchos polímeros
comerciales, encontrándose disponibles varias bases de datos de espectros en IR.
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 63
Los instrumentos de espectroscopia de IR clásicos son de dispersión, en ellos
se utilizan prismas para dispersar la radiación infrarroja. Los instrumentos infrarrojos
más recientes usan transformada de Fourier (FTIR) y utilizan el principio de
interferometría [104]
.
En los equipos de infrarrojos basados en la técnica de transformada de Fourier
la radiación de un fuente infrarroja se colima y se dirige a un semiespejo que la divide
en dos haces. De éstos, uno se dirige a un espejo fijo de forma que, al reflejarse, una
parte vuelve a la fuente y otra llega al detector. El segundo haz se refleja en un espejo
móvil y después se reparte como anteriormente se ha descrito. Idealmente un buen
divisor de haz de luz debería reflejar el 50% de la radiación incidente y transmitir el
50% restante. Los divisores de haz típicos en el infrarrojo medio se componen de una
mezcla de germanio, que refleja la radiación infrarroja, y bromuro potásico, que la
transmite. Si la distancia recorrida por los dos haces es la misma (δ = 0), ambos haces
alcanzan al detector en fase y se produce un interferencia constructiva. La intensidad
registrada por el detector es entonces máxima. Para cada longitud de onda diferente se
producen interferencias constructivas y destructivas en función del valor de δ. Si la
fuente emitiera una frecuencia discreta, se obtendrá una señal sinusoidal en función de
la distancia recorrida por el espejo móvil, ya que la interferencia de los dos haces
depende de la diferencia de caminos ópticos.
Un interferograma típico presenta un máximo central (en δ=0) en el que todas
las interferencias son constructivas y conforme aumenta la distancia con respecto ese
punto, las diferentes ondas cosenoidales comienzan a reforzarse y cancelarse unas con
otras. El espectro de absorción de la muestra B() es la transformada de Fourier del
interferograma I(δ), véase ecuación 3.1.
B( ) I( ) cos(2 ) d
(3.1)
Prácticamente lo que interesa es el espectro originado por la muestra, por lo
que es necesario restar al espectro total resultante la contribución de fondo, es decir,
contribuciones que dependen de la fuente emisora, de las características del aparato y de
las impurezas del ambiente, lo que equivale a transformar un espectro de haz en un
espectro de doble haz.
64 Capítulo 3
En la figura 3.5 se muestra un diagrama operacional interno del
espectrofotómetro IR. El equipo que se empleó para las mediciones en IR es el
espectrofotómetro FTIR Nicolet modelo 6700 equipado con un dispositivo de purga de
aire seco y un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) Smart Orbit.
Figura 3.5. Espectrofotómetro FTIR Thermo Nicolet 6700. A la derecha de esta figura se
muestra el interior del instrumento.
El método se basa en el fenómeno de la reflexión interna total que se produce
cuando la muestra, en forma de film o lámina o disolución, se coloca en contacto directo
con la superficie reflectante de un prisma de alto índice de refracción (en nuestro caso
fabricado en diamante), y el ángulo de incidencia del haz de radiación en la interfase
prisma-muestra excede el valor del ángulo crítico. Si el medio fuera del prisma no
absorbiera en absoluto, entonces la reflexión sería total, cuando lo que está en contacto
con la superficie del prisma es un medio material capaz de absorber la radiación
electromagnética infrarroja, una parte de de la radiación incidente será absorbida y la
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 65
reflexión total se verá atenuada. En la interfase muestra-cristal la superposición del haz
incidente y el reflejado da lugar a una onda estacionaria, de forma que se produce una
cierta penetración del haz incidente en la muestra. Si la muestra absorbe la radiación el
decaimiento exponencial se ve incrementado y origina una menor intensidad en el rayo
reflejado que emerge del prisma.
La profundidad de penetración depende de la longitud de onda de la radiación
incidente, del índice de refracción del prisma y de la muestra, y del ángulo efectivo de
incidencia. En general la profundidad de penetración aumenta conforme lo hace la
longitud de onda, cuanto más parecidos son los índices de refracción de ambos medios y
cuanto más próximo sea el ángulo de incidencia al de reflexión interna total.
Usualmente, la profundidad de la penetración de la radiación en la muestra
suele ser de unos pocos micrómetros, lo que resulta suficiente para que se atenúen las
longitudes de onda a las que la absorbe la muestra. Debido a ello una condición muy
importante en este tipo de accesorios es la de obtener un buen contacto entre el prisma y
la muestra; de forma que las muestras más delgadas y flexibles (por ejemplo, los
elastómeros) suelen dar mejores resultados.
La técnica de ATR genera espectros infrarrojos bastante parecidos a los de
transmisión, su principal diferencia es que las bandas situadas a longitudes de onda más
largas presentan absorbancias mayores, debido a su mayor poder de penetración en la
muestra y mucho menores las situadas a longitudes de onda bajas. El rango espectral
empleado fue de 400 a 4.000 cm-1
, con un parámetro de apodización para el
interferograma de tipo Happ-Genzel ya que suprime los lóbulos laterales con más
efectividad que la triangular y con menos pérdida de resolución.
3.3.1.2 Preparación de muestras.
Se utilizaron tres muestras por cada gel de PEG/PVA sintetizado, tomadas de
diferentes regiones del xerogel de partida. Las muestras se cortaron en trozos pequeños
de aproximadamente unos 10-20 mg de peso, que se secaron previamente en un
desecador de geles hasta peso constante. Seguidamente, se colocaron los trozos de
xerogel en la base del portamuestras del equipo de IR (disco de diamante). Con la ayuda
66 Capítulo 3
del tornillo de presión del equipo y la punta adecuada, se logró obtener un buen contacto
entre el disco de diamante y la muestra, para que al realizar el barrido se obtuviera un
buen espectro de la muestra analizada. Los espectros se obtuvieron como el promedio
de al menos 32 barridos por cada muestra, con una resolución de 4 cm-1
.
El análisis IR de las muestras de PVA hidrolizadas a partir de PV-OAc se
realizó mediante su dispersión en pastillas de bromuro de potasio. Para ello, se depositó
en un mortero de ágata un 1% de muestra en dicha sal, pulverizando hasta obtener una
mezcla homogénea. Se preparó la pastilla en una prensa y posteriormente se colocó en
el equipo de IR para su medición, empleándose el portamuestras y accesorio clásico de
transmisión. Los espectros obtenidos se registraron también a partir de al menos 32
barridos y con una resolución de 4 cm-1
.
3.3.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
3.3.2.1 Fundamento e instrumentación.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) es una técnica de análisis térmico
que consiste en medir directamente el flujo de calor entre una muestra y una referencia
térmicamente inerte, en función de la temperatura o del tiempo. La muestra y la
referencia se mantienen aproximadamente a la misma temperatura a través del
experimento. Generalmente, el programa de temperatura para un análisis de DSC se
diseña de tal modo que la temperatura de la célula portadora de la muestra aumenta
linealmente en función del tiempo. El principio básico es que cuando la muestra
experimenta una transformación física tal como una transición de fase, se necesita
suministrar más o menos calor a la muestra que a la referencia para mantener a ambas a
la misma temperatura. El que fluya más o menos calor a la muestra depende de si el
proceso es exotérmico o endotérmico. El resultado de un experimento de DSC es una
curva de flujo calorífico frente a la temperatura o el tiempo.
Este análisis de las muestras en un equipo de DSC nos permite obtener
información cualitativa y cuantitativa de los cambios físicos y químicos asociados con
procesos exotérmicos o endotérmicos, o con cambios en la capacidad calorífica de la
muestra. Podemos así determinar parámetros cinéticos y termodinámicos, tales como la
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 67
entalpía de reacción, cristalización o fusión, la constante de velocidad de
polimerización, la temperatura de transición vítrea del material, estudios de miscibilidad
entre polímeros, entre otros. Cada compuesto, en iguales condiciones, tiene su propia y
única curva calorimétrica que aporta una descripción térmica del mismo.
El flujo de calor a una temperatura dada (Fq) esta expresado en unidades de
calor suministrado (q), por unidad de tiempo (t), véase ecuación 3.2. La velocidad de
calentamiento, k, es el incremento de temperatura, T, por unidad de tiempo (ecuación
3.3).
q
qF =
t (3.2)
ΔT
k =t
(3.3)
Los efectos sobre o bajo una curva de DSC pueden utilizarse para calcular
entalpías de transiciones. Este cálculo se realiza integrando el pico correspondiente a
una transición dada. Así, la entalpía de transición puede expresarse mediante la
siguiente ecuación:
ΔH = KA (3.4)
Donde ΔH es la entalpía de transición, K es la constante calorimétrica y A es el
área bajo la curva. La constante calorimétrica varía de instrumento a otro y se determina
mediante un calibrado, analizando una sustancia de alta pureza con entalpías de
transición muy bien conocidas [105]
.
Las transiciones físicas de primer orden en polímeros: fusión, cristalización;
generan picos más anchos que las transiciones equivalentes en moléculas de bajo peso
molecular. Desde el punto de vista termodinámico, la transición vítrea (Tg) es una
pseudo-transición de fase de segundo orden, el seguimiento de la Tg por DSC se
caracteriza por la aparición de un cambio brusco en el calor especifico en la región de la
transición que se manifiesta como un salto en la línea base calorimétrica, con una
geometría que depende mucho de las condiciones experimentales, principalmente de la
velocidad de calentamiento o enfriamiento, que es la que determina el estado inicial del
polímero durante la obtención de la curva calorimétrica. La muestra absorbe calor
68 Capítulo 3
debido a una mayor capacidad calorífica. Las reacciones químicas como polimerización,
curado, oxidación, entrecruzamiento, dan picos anchos.
En esta memoria se usó un calorímetro diferencial de barrido modelo 2920-CE
proporcionado por TA Instruments. Este equipo permite realizar medidas entre -170 y
450°C y con una presión de 0,2°C. Para el enfriamiento de la muestra se emplea un
tanque de refrigeración acondicionado para usar nitrógeno líquido. Se realizó una
calibración previa del equipo que incluye calibración de la línea base, constante de celda
y de la temperatura. Para estos dos últimos, la calibración se llevó a cabo con indio,
mediante comparación de la temperatura de fusión experimental y la de referencia
(156,6°C). En la figura 3.6 se muestra un esquema del equipo de DSC empleado para
las mediciones.
Figura 3.6 Aparato de calorimetría diferencial de barrido DSC TA Instruments modelo 2920-
CE.
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 69
3.3.2.2 Preparación de muestras
Las muestras que se analizaron mediante esta técnica experimental se cortaron
en trozos pequeños con un peso comprendido entre 10 y 12 mg, que se colocaron en un
desecador de geles hasta peso constante. Las muestras se depositaron en el interior de
unos crisoles de aluminio especiales para el equipo de DSC. Los análisis se realizaron
bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo un flujo constante de 100 mL por
minuto. Los experimentos se realizaron desde -80°C hasta 120°C con una velocidad de
calentamiento de 10°C por minuto. En lo que respecta a las condiciones de medición
para las muestras de PVA y PV-OAc, se les aplicó un tratamiento isotérmico durante 5
minutos a una temperatura de 105°C para su secado y, posteriormente, se realizaron
barridos desde -40 hasta 220°C, con una velocidad de calentamiento de 10°C por
minuto, bajo atmósfera de nitrógeno (100 mL por minuto).
3.3.3 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN)
3.3.3.1 Fundamento e instrumentación.
La espectroscopia de resonancia magnética nuclear se basa en la interacción de
la radiación electromagnética con los espines de los núcleos atómicos, siempre que
estos sean distintos de cero. Un campo magnético intenso hace que las energías de
determinados núcleos se distribuyan en dos o más niveles cuantizados como
consecuencia de las propiedades magnéticas de dichos núcleos. Cuando la frecuencia de
la radiación es resonante con la diferencia de energía entre dos niveles de los espines de
los núcleos atómicos, se produce la absorción. Las diferencias de energía entre los
niveles cuánticos magnéticos de los núcleos atómicos son de tales magnitudes que
corresponden a radiaciones que se encuentran en la región de radiofrecuencia del
espectro electromagnético
Un espectro de RMN convencional de un líquido o disolución está formado por
señales muy estrechas y bien resueltas. Sin embargo, un espectro de RMN de sólidos
produce señales muy anchas, lo que impide la obtención de información de manera
fácil. Este ensanchamiento implica una pérdida de sensibilidad cuando se estudian
70 Capítulo 3
núcleos poco abundantes como, por ejemplo, el 13
C. La diferencia en las señales
proviene de la diferente movilidad de las moléculas. Mientras que en el estado líquido o
en disolución, las moléculas se reorientan muy rápidamente promediando las
interacciones anisotrópicas, en el estado sólido esto no ocurre así. Por lo tanto se
requiere la aplicación de técnicas especiales. Dos interacciones direccionalmente
dependientes son la anisotropía de desplazamiento químico (“Chemical Shift
Anisotropy”o CSA) y el acoplamiento dipolar internuclear [106]
. Con la ayuda en los
avances de las técnicas de transformada de Fourier, el empleo de campos magnéticos
elevados y a la utilización de nuevas técnicas como, por ejemplo, la polarización
cruzada y el giro de la muestra al ángulo mágico (“Magic Angle Spinning” o MAS) ha
sido posible obtener espectros de RMN de sólidos de alta resolución. El objetivo de la
técnica MAS es eliminar la anisotropía del desplazamiento químico, y ayudar en la
anulación de las interacciones dipolares heteronucleares. Además, también se emplea
para estrechar las líneas de los núcleos cuadrupolares y disminuir los efectos del
acoplamiento dipolar homonuclear.
Un espectrofotómetro de RMN, como se muestra en la figura 3.7, consta de los
siguientes componentes: un imán superconductor para crear un elevado campo
magnético, una sonda, un radiotransmisor, un radio-receptor, un convertidor de
analógico a digital (CAD) y un ordenador. El imán consiste en un anillo (el solenoide)
de un alambre superconductor con una aleación de Nb/Ti, sumergido en un baño de
helio líquido. Bajo estas condiciones, una corriente fluye sin esfuerzo alrededor del
anillo creando un campo magnético fuertemente continuo sin suministro de fuerza
externa [107]
.
Para obtener un espectro de RMN, se coloca una pequeña cantidad del
compuesto a analizar disuelto previamente en un disolvente deuterado. La muestra se
deposita en un tubo de vidrio largo y luego se coloca dentro de un campo magnético en
el interior del equipo. El tubo con la muestra se hace girar alrededor de su eje vertical.
El campo magnético se mantiene constante mientras un breve pulso de radiación de
radiofrecuencia excita a todos los núcleos simultáneamente. Como el corto pulso de
radiofrecuencia cubre un amplio rango de frecuencias de protones individualmente
absorben la radiación de frecuencia para entrar en resonancia, es decir, cambiar de
estado de espín.
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 71
Figura 3.7 Esquema general de los componentes de un equipo de resonancia magnética nuclear.
A medida que dichos núcleos vuelven a su posición inicial emiten una
radiación de frecuencia igual a la diferencia de energía entre estados de espín. La
intensidad de esta frecuencia disminuye con el tiempo a medida que todos los núcleos
vuelven a su estado inicial. Un ordenador recoge la intensidad respecto al tiempo y
convierte dichos datos en intensidad respecto a la frecuencia, esto se le conoce como
transformada de Fourier.
El equipo empleado para los análisis fue un espectrofotómetro de RMN Bruker
AV-500, con un tipo de sonda inversa con gradiente BBI. Con un ordenador de control
Silicon Graphics O2 en la modalidad de pulsos con transformada de Fourier. La anchura
espectral fue hasta 240 ppm. Los desplazamientos químicos se han referenciado con la
señal residual del disolvente empleado, se trabajó a una temperatura de 298 K. Los
72 Capítulo 3
espectros de RMN de sólidos fueron realizados a 294 K con un tipo de sonda de 7 mm
CP/MAS.
3.3.3.2 Preparación de muestras.
Las muestras de los geles de PEG/PVA se prepararon para ser analizadas en
estado sólido. Para ello se pesaron aproximadamente entre 300 y 500 mg de xerogel,
que se pulverizaron con la ayuda de un molino, siendo previamente enfriadas con
nitrógeno líquido para facilitar la pulverización.
Las muestras de los copolímeros de PVA/PV-OAc sintetizados con diferentes
grados de hidrólisis se prepararon en disolución. Se disolvieron 20 mg de las mismas en
2 mL de dimetil-sulfóxido-d6 (DMSO-d6), empleándose como agente marcador el
nitrobenceno (0,02 mL).
El número de barridos que se realizaron para el xerogel fueron de 6.250,
mientras que para el PVA fueron: en protón de 16 y en carbono-13 de 4.000.
3.3.4 Análisis termogravimétrico (TGA)
3.3.4.1 Fundamento e instrumentación.
El método que usualmente se emplea durante el estudio de los procesos de
degradación térmica en polímeros es la termogravimetría. Mediante esta técnica se
determinan las variaciones de masa de una muestra, en una atmósfera específica, en
función del tiempo; bien sea en condiciones isotermas o sometida a un barrido
programado de temperaturas. Estos instrumentos consisten en la combinación de una
microbalanza, un horno y un sistema de programación de temperatura. La termobalanza
debe disponer de un sistema que permita el control del tipo de atmósfera empleado. En
la figura 3.8 se muestra un esquema de la configuración interna del equipo, como son
los brazos de la balanza y su mecanismo, la cápsula y el flujo de gas de purga.
Las curvas termogravimétricas pueden representarse bien como masa de la
muestra en función del tiempo o temperatura, o bien en función de la velocidad con la
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 73
que varia la masa de la muestra con respecto a la temperatura o el tiempo
(temogravimetría derivada, DTG). Las curvas representadas de esta última manera
permiten una rápida determinación de la temperatura a la cual la velocidad de cambio de
masa es máximo (Tmáx), de la temperatura a la que comienza un efecto térmico (To) y de
la temperatura final (Tf). Estas dos últimas temperaturas se obtienen por extrapolación
en el equipo y la de Tmáx corresponde al máximo del pico. En la figura 3.9 se muestran
las gráficas de la curva de DTG y un termograma normal (TG).
Figura 3.8. Estructura de un equipo de termogravimetría. TA-Instruments Q-serie 600.
74 Capítulo 3
Figura 3.9. Termogramas TG y DTG en un equipo SDT. TA-Instruments Q-serie 600.
El equipo empleado para el análisis termogravimétrico fue un SDT Q-serie 600
(véase figura 3.10) de TA-Instruments. Para los análisis de las muestras fue necesario
realizar un calibrado del equipo antes de efectuar los experimentos. El calibrado se
realizó de acuerdo a los siguientes procedimientos [108]
:
Calibración de la señal del peso TGA. Basada en dos procedimientos uno
usando pesas de calibración y uno sin utilizar pesas de calibración (barras
vacías).
Calibración de la línea base. Basada en el análisis de la información Delta T
recolectada de un procedimiento efectuado sobre el rango de temperatura.
Calibración de la temperatura. Basada en la evaluación de las endotermas de
fusión de un estándar de metal de alta pureza. En este caso fue empleado el
cinc (419°C).
Calibración del flujo de calor. Basada en el análisis de la curva de calor del
zafiro sobre el intervalo de 200 a 1500°C y el calor de la fusión de metal de
cinc.
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 75
Figura 3.10. Equipo SDT de TA- Instruments, Q-serie 600, empleado para el análisis
termogravimétrico.
3.3.4.2 Preparación de muestras.
Las muestras fueron secadas previamente en un desecador de geles y cortadas
en fragmentos pequeños con un peso aproximado de 5 a 10 mg. Los análisis se
realizaron por triplicado. La cápsula que se empleó para estas mediciones en el equipo
fue de alúmina. Los experimentos se realizaron desde 25 hasta 600°C, con una
velocidad de calentamiento de 10°C por minuto, bajo un flujo de nitrógeno de 100 mL
por minuto. El sistema de enfriamiento que emplea este equipo es aire comprimido seco
con un flujo de 20 mL por minuto.
Es importante realizar la tara de los porta-muestras del equipo antes de colocar
la muestra con la mufla cerrada. Al pesar un porta-muestra, el equipo registra el peso
del porta-muestra vacío y luego almacena el peso como un valor de compensación, que
se resta de las mediciones de peso posteriores. La lectura del peso debe encontrarse
estable antes de ser aceptada como valor de compensación (aproximadamente 2
minutos).
76 Capítulo 3
3.3.5 Espectroscopia UV-Vis
3.3.5.1 Fundamento e instrumentación.
Todos los productos químicos absorben energía o luz en alguna región del
espectro electromagnético. La energía a la cual ocurre la absorción depende de la
disposición electrónica, vibracional o rotacional de los niveles de energía de la
molécula. Cuando la absorción es en la región UV-Vis del espectro, las transiciones
ocurren entre los niveles de energía electrónica. En este tipo de transiciones son en las
que se fundamenta la espectroscopia de UV-Visible.
La intensidad de la absorción en esta región es proporcional al número de
grupos cromóforos en la molécula y, de acuerdo a la ecuación de Lambert-Beer, la
atenuación de la intensidad de un haz de luz cuando éste atraviesa un material
absorbente es proporcional a la longitud del camino óptico recorrido en el medio, l, y a
la concentración c de partículas absorbentes en el mismo:
A = ε lc (3.5)
donde A es la absorbancia y es el coeficiente de absorción molar, que es un valor
constante para cada sustancia a cada longitud de onda ( y en unas condiciones
experimentales determinadas.
En general, los espectrofotómetros de UV-Vis constan de los siguientes
componentes:
1.- Una fuente de luz, que proporciona la iluminación en las longitudes de onda
apropiadas. Generalmente se emplean lámparas de Yodo-Wolframio, rango entre 300 y
2.000 nm o de deuterio con un rango entre 180 y 400 nm.
2.- Un monocromador, que selecciona la longitud de onda de interés.
3.- Un compartimento donde se colocará la celda con la muestra a estudiar.
4.- Un sistema detector/amplificador, que mide la cantidad de luz transmitida
por la muestra.
Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 77
Para las determinaciones de las cinéticas de liberación de los fármacos se
empleó un espectrofotómetro Cintra modelo 303 de doble haz. En el que se empleó un
accesorio en la base interna del equipo que incluye una bomba peristáltica con las
conexiones necesarias para realizar mediciones de absorbancia a flujo constante,
durante las liberaciones de fármacos. Para ello, se emplearon cubetas de 1 cm de
espesor, cerradas y con dos orificios para las conexiones de los tubos de entrada y salida
del medio de liberación. El sistema de circulación es el siguiente: el flujo parte del
recipiente que contiene la muestra con el fármaco que se está liberando, impulsado por
la bomba peristáltica hacia la cubeta y, finalmente, retorna al recipiente de liberación. El
dispositivo interno que se ha descrito anteriormente se observa en la figura 3.11 en
donde, una vez que se hayan realizado las conexiones correctamente, el sistema
funciona en circuito cerrado y, ya sea de forma manual o programada, se realizan las
lecturas de absorbancia de la muestra a cada periodo de tiempo.
3.3.5.2 Preparación de muestras.
Para realizar las curvas de calibración de los fármacos empleados se determinó
su absorbancia en una disolución tampón a pH 5,0 a distintas concentraciones del
soluto. Debido a que la señal de absorción de la muestras con fármaco se satura a una
concentración superior de 120 ppm para el buflomedil, a 40 ppm para la teofilina y a 32
ppm para el triamtereno, utilizamos los siguientes intervalos de concentraciones: 10-120
ppm, de 10-40 ppm y de 2-32 ppm para el buflomedil, teofilina y triamtereno,
respectivamente.
Una vez realizado todas las conexiones pertinentes para realizar la liberación,
se enciende la bomba y durante unos 5 o 10 minutos se deja a flujo continuo. Esto con
la finalidad de que todo el sistema alcance un equilibrio en la temperatura. Finalmente,
en el interior del dispositivo de liberación se deposita sobre la base de vidrio (sección
3.2.5.2 ) la pastilla cargada con fármaco y con cronómetro en mano se acciona para dar
comienzo al proceso de liberación. Es importante tener precaución al momento de
depositar la pastilla, ya que por el movimiento de la disolución tampón es posible que se
mueva de la base de vidrio y caiga a la disolución.
78 Capítulo 3
Figura 3.11 Sistema interno del espectrofotómetro UV-Visible GBC Cintra 303 y el espectro
electromagnético.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
“Si no conozco una cosa, lo investigare”.
Louis Pasteur.
C
A
P
Í
T
U
L
O
4
Resultados y Discusión 81
4.1 Introducción.
Como se ha descrito anteriormente en esta Memoria, el objetivo es obtener
hidrogeles mediante reacciones de policondensación entrecruzando químicamente
cadenas de PVA con cadenas de PEG modificadas químicamente en sus extremos, de tal
manera que reaccionen con los grupos hidroxilo del PVA. La combinación química de
ambos polímeros permite formar redes de PEG/PVA y, de esta manera, obtener nuevos
materiales cuyas propiedades combinen las de los dos polímeros. De esta forma, se
prepararon xerogeles variando la composición de ambos componentes durante la
síntesis, así como el grado de hidrólisis del PVA, pero manteniendo constante la
longitud de cadena del agente entrecruzante (PEG).
La elección de los dos polímeros precursores descansa en que tanto el PEG
como el PVA, con los que se trabajan en esta Memoria, son biodegradables por la
acción de enzimas bacterianas; siendo el PVA el único polímero conocido de cadena
completamente carbonada que es sensible a este tipo de degradación [109]
. Estas
propiedades de biocompatibilidad, tanto del PEG como del PVA, permiten que sus
hidrogeles sean buenos candidatos para la liberación de fármacos a partir de pastillas
cargadas.
Esta parte de la Memoria se encuentra dividida en cuatro secciones. A
continuación se describen brevemente cada una de ellas:
En la primera sección se discuten los resultados obtenidos durante la
modificación y obtención de los polímeros precursores para la síntesis de los hidrogeles
de PEG/PVA. En lo que respecta al PEG, se partió de un reactivo comercial cuyos
extremos de cadena se encuentran ya modificados con grupos carboxilo de peso
molecular 600 g/mol, de forma que su transformación en grupos cloruro de ácido
terminales resulta más sencilla. La consecución de la modificación se confirmó por
FTIR. En lo que respecta al PVA, la hidrólisis del PV-OAc (80.000 g/mol) se realizó en
medio ácido, empleándose las técnicas de FTIR, RMN y de valoración química para
determinar su grado de hidrólisis.
82 Capítulo 4
En la segunda sección se estudian las propiedades de las redes en su estado
seco (xerogel), como su temperatura de transición vítrea (Tg) y su estabilidad térmica.
Estos estudios se realizaron mediante DSC y termogravimetría (TG), y son de
importancia porque influyen sobre las cinéticas de hinchamiento y de liberación de
fármacos a partir de pastillas cargadas secas. También se describe la caracterización de
la composición del xerogel obtenido a partir de diferentes relaciones de PEG y PVA,
para ello se emplearon las técnicas de FTIR y de RMN.
En la tercera sección se analiza el comportamiento de los hidrogeles de
PEG/PVA, estudiándose propiedades tales como: el equilibrio y la cinética de
hinchamiento. Para ello se emplearon métodos gravimétricos, a partir de muestras de
xerogel con geometría definida. Un aspecto importante de estos estudios es el análisis
de cómo varía el contenido de agua de estas redes con la temperatura, pues tanto el PEG
como el PVA tienen en disolución acuosa un comportamiento de fase de tipo LCST.
Los hidrogeles obtenidos por medio de reacciones de esterificación suelen sufrir
procesos de hidrólisis dependiendo del pH del medio, de forma que se hizo un estudio
de la estabilidad de estas redes en cinco disoluciones tampón, en un intervalo de pH que
abarca de 3,0 a 7,0. Finalmente, se determinó el contenido de agua libre y agua ligada
empleando la técnica de la calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los picos de
fusión que se obtienen, permiten distinguir entre el agua ligada y el agua libre presente
en el interior de la red molecular.
Por último, en la cuarta sección, se hace un estudio sobre la liberación de tres
fármacos modelo, fundamentalmente en los que los procesos de liberación han sido
previamente estudiados a partir de hidrogeles de PVA o de PEG; estos son: la teofilina,
el buflomedil y el triamtereno. La elección de estos tres fármacos se justifica en el
hecho de que, teniendo pesos moleculares muy similares, difieren en su carácter
hidrófilo. Siendo éste más elevado en la teofilina y el buflomedil, y bastante menor en el
triamtereno. Hay que tener en cuenta que las variables que más afectan a la cinética del
proceso de liberación son: el tamaño de los poros, la fracción en volumen de los
mismos, el tamaño de las moléculas del fármaco y el tipo de fuerzas que se establecen
entre éste y las cadenas de polímero. En todos los casos, no sólo se determina la
concentración de fármaco liberado, sino también otros parámetros de interés como el
coeficiente de difusión e índice de liberación del fármaco, entre otros.
Resultados y Discusión 83
4.2 Modificación y obtención de precursores (PEGBCOCl y PVA)
4.2.1 Modificación de PEGBCOOH
La obtención de PEG con grupos cloruro de ácido en los extremos de la cadena
a partir de PEGBCOOH, es relativamente sencilla. Ya que un cloruro de ácido se
prepara por sustitución del grupo OH del ácido carboxílico presente en la molécula por
un átomo de cloro. Los cloruros de ácido reaccionan rápidamente con agua y con otros
nucleófilos, por lo que no se encuentran en la naturaleza. Como son los más reactivos de
los derivados de los ácidos carboxílicos, se transforman muy fácilmente y por esta
razón, los haluros de acilo son intermediarios particularmente útiles en la obtención de
derivados de ácido. Los cloruros de ácido se obtienen fácilmente y se utilizan como una
forma activada de un ácido carboxílico [110]
. Con este fin, se emplean por lo general los
siguientes reactivos: el cloruro de tionilo (SOCl2); tricloruro de fósforo (PCl3),
pentacloruro de fósforo (PCl5) o cloruro de oxalilo (ClCOCOCl). El cloruro de tionilo
es el que se ha utilizado para esta modificación, siendo el más comúnmente empleado,
puesto que los productos que se forman, además del cloruro de ácido, son gases, por lo
que puede separarse de la mezcla con relativa facilidad [111]
. Todo exceso de cloruro de
tionilo, de bajo punto de ebullición (79°C) se elimina sin dificultad por destilación.
Aunque tiene el inconveniente de resultar en la reacción muy ácida, y solo las moléculas
que resisten a esta acidez pueden soportar las condiciones de reacción.
El mecanismo de esta reacción comienza con el ataque de un átomo de oxígeno
del grupo carboxilo al azufre del SOCl2, reemplazando al cloruro por un mecanismo de
adición-eliminación, y dando lugar a un anhídrido mixto del ácido clorosulfínico,
altamente reactivo. Este anhídrido reactivo experimenta una sustitución nucleofílica en
el grupo acilo por un ion cloruro y se obtiene el cloruro de ácido [110]
. El mecanismo se
muestra en la figura 4.1.
84 Capítulo 4
Figura 4.1 Mecanismo de reacción en la sustitución nucleofílica del grupo acilo en la
modificación de PEGBCOOH.
La síntesis de hidrogeles que combinan el PVA y el PEG, exige la síntesis
previa de cadenas de PEG en cuyos extremos se hayan sustituidos los grupos hidroxilo
por otros capaces de reaccionar fácilmente con los grupos hidroxilo situados en las
cadenas del PVA. Como ya se ha mencionado, los grupos cloruro de ácido son
particularmente interesantes en este tipo de reacciones, permitiendo la formación de
enlaces tipo éster. En este sentido, se ha reportado en algunos trabajos previos [13,14,112]
la modificación del PEGBCOOH mediante cloruro de tionilo empleando la metodología
mencionada previamente. Existen polímeros comerciales cuyos extremos de cadena se
encuentran ya modificados por grupos carboxilo es por ello que se partió de PEG
dicarboxilado (PEGBCOOH). El cual mediante la adición de cloruro de tionilo, en
disolución con diclorometano, permite la modificación de sus grupos terminales en
cloruro de ácido (PEGBCOCl), finalmente mediante extracciones a presión reducida se
logra obtener el PEGBCOCl libre de residuos y listo para realizar el proceso de
entrecruzamiento con las cadenas de PVA con diferente grado de hidrólisis.
Resultados y Discusión 85
4.2.1.1. Caracterización mediante FT- IR.
El poli(etilenglicol) presenta absorciones muy características en la región
espectral del infrarrojo medio, facilitando su identificación. En su espectro se observan
[113]: la tensión de grupos éter en la región de 1050 a 1150 cm
-1, la tensión grupos
alquilo (R-CH2) en la región de 2850-3000 cm-1
; y también contribuciones por la
presencia de grupos hidroxilo terminales, que aparecen entre los 3100 y 3650 cm-1
. Por
su parte, el PEGBCOOH presenta contribuciones adicionales en el espectro IR debidas
a la presencia del enlace C = O, que se observan en la región entre 1710 y 1760 cm-1
. En
la figura 4.2 se presenta el espectro de infrarrojo del PEGBCOOH y el del polímero
modificado con grupos cloruro de ácido en sus extremos (PEGBCOCl), obtenido a
partir de él por reacción con cloruro de tionilo. Puede observarse una banda intensa
situada a 749 cm-1
, característica de la presencia de átomos de cloro en la molécula y
que no aparece en el espectro de la molécula no modificada. De igual manera, a 1810
cm-1
hay una banda ocasionada por la tensión del grupo carbonilo en la molécula que ha
sufrido la modificación, mientras que en la que está sin modificar aparece a 1740 cm-1
.
Este desplazamiento se explica por la influencia que tiene el átomo de cloro sobre la
vibración de tensión del grupo carbonilo vecino, que hace que ésta se desplace a
números de onda superiores en los cloruros de ácido frente a los grupos carboxilo.
Figura 4.2 Espectro infrarrojo de: (─) PEGBCOOH y (---) PEGBCOCl.
8001200160020002400280032003600
número de onda (cm-1
)
749 cm-1
Cl
1810 - 1740 cm-1
C = O
86 Capítulo 4
En vista de los resultados obtenidos, se puede asegurar que la modificación se
ha realizado satisfactoriamente.
4.2.2 Obtención de PVA con diferentes grado de hidrólisis
Las propiedades principales del poli(alcohol vinílico) (PVA) dependen en gran
medida de su grado de polimerización y de su porcentaje de hidrólisis. De hecho, los
polímeros que se conocen comercialmente como poli(alcohol vinílico) son, usualmente,
copolímeros acetato de vinilo-alcohol vinílico que pueden diferir en el contenido de
unidades acetato de vinilo, distribución de secuencias, tacticidad, ramificación, peso
molecular, insaturación, entre otros. Con el incremento de sus aplicaciones, hay
disponibles comercialmente [43,114]
un gran número de distintos tipos de PVA con
diferentes grados de hidrólisis y distribuciones de secuencias. En esta Memoria solo se
caracteriza el grado de hidrólisis que se obtiene de la hidrólisis parcial del PV-OAc.
Como se ha descrito en la sección experimental, la modificación del PV-OAc para
obtener PVA se realizó mediante hidrólisis ácida. Variando los tiempos de reacción se
obtuvieron muestras de PVA con diferentes grados de hidrólisis. El porcentaje de
hidrólisis de las muestras así obtenidas se determinó mediante valoración química y
RMN cuantitativo (tanto de protón como de carbono-13); también se empleó la
espectroscopia FTIR como herramienta cualitativa de análisis.
4.2.2.1 Valoración Química.
La determinación del grado de hidrólisis del PVA mediante valoración
química, se fundamenta en la adición de un exceso de NaOH de concentración
conocida, con la finalidad de lograr la hidrólisis completa del copolímero, de tal manera
que las unidades de acetato presentes en el copolímero sean sustituidas por los grupos
hidroxilo del NaOH.
En un segundo paso, se determina el volumen de NaOH en exceso que no
reaccionó con el copolímero, mediante su neutralización con HCl de una normalidad
conocida. Una vez determinada la cantidad en exceso de NaOH, se calculó el volumen
que se consumió durante la hidrólisis completa de la muestra. Como la cantidad de
Resultados y Discusión 87
moles de grupos hidroxilo necesarios para la hidrólisis completa es igual a la cantidad
de moles de unidades de acetato de vinilo presentes en la muestra inicial, podemos
calcular el peso de las unidades de acetato de vinilo presentes inicialmente (peso
molecular 86,09 g/mol).
Conociendo el peso de las unidades de acetato de vinilo de la muestra inicial se
determina, por diferencia, la contribución de las unidades alcohol vinílico al peso total
del copolímero y los moles de unidades de alcohol vinílico iniciales (peso molecular
44,053 g/mol). Una vez determinados los moles de unidades alcohol vinílico y acetato
de vinilo, se calcula la fracción de unidades alcohol vinílico presente en la muestra,
véase ecuación 4.1
moles VA% Hidrólisis = × 100
moles VA + moles V -OAc
(4.1)
En la tabla 4.1 se muestran los resultados obtenidos a partir de la valoración
química de cuatro muestras con diferentes tiempos de hidrólisis en medio ácido. Las
determinaciones, para cada una de las muestras, se hicieron por triplicado y en la tabla
4.1 se muestra el valor promedio de cada una de ellas.
Tabla 4.1 Resultados obtenidos de la valoración química de las muestras de PVA preparadas
con diferentes tiempos de reacción.
Muestras con diferentes tiempos de reacción
4 hr 7,5 hr 10 hr 12,5 hr
Peso muestra (g) 0,126 0,082 0,1420 0,149
Volumen exceso NaOH 0,1N (mL) 22 22 22 25
Gasto HCl 0,1N (mL) 9,2 14,6 11,1 18,7
Moles de acetato (V-OAc) 1,20 10-4
6,83 10-4
1,04 10-4
5,51 10-4
Moles de alcohol vinílico (VA) 5.11 10-4
5,22 10-4
1,20 10-4
2,31 10-3
% hidrólisis 29,5 43 53,6 80,1
88 Capítulo 4
4.2.2.2 Caracterización por RMN cuantitativo.
Se ha utilizado RMN de 13
C y de 1H para determinar la relación alcohol
vinílico/acetato de vinilo en las muestras y, de esta manera, determinar su grado de
hidrólisis. Como se ha descrito en la sección experimental, las muestras fueron
analizadas en dimetilsulfóxido deuterado a una temperatura de 25°C y utilizando
nitrobenceno como estándar de referencia. Para el RMN de 1H el ancho espectral fue de
6.266 Hz y con una frecuencia de 500 MHz, mientras que para el RMN de 13
C el ancho
espectral fue de 30,000 Hz y una frecuencia de 126 MHz.
El análisis del espectro de RMN de las muestras obtenidas mediante hidrólisis
ácida a partir del PV-OAc, se realizó integrando la intensidad de los picos del analito
estandarizando con el compuesto de referencia; el resultado es directamente
proporcional a su concentración molar y al número de núcleos que dan lugar a esta
resonancia.
En las siguientes secciones las unidades de alcohol vinílico y acetato de vinilo
se denotan como (OH) y (OAc), respectivamente; mientras que la diada que contiene
estos dos grupos se denota como (OH, OAc). Esta diada se ha cuantificado
principalmente en RMN de 13
C ya que en estudios mediante esta técnica donde se
determinaba la distribución de secuencias, la empleaban también para determinar el
grado de hidrólisis [7,115, 116]
. La composición del copolímero se determinó por análisis
del pico de resonancia del protón metino y la fracción molar de la diada a partir de la
resonancia del carbono metilénico.
En la figura 4.3 se muestra el espectro de RMN de 1H de las cuatro muestras de
PV-OAc hidrolizadas. En el espectro se pueden apreciar dos picos a 1,4 y 1,7 ppm, que
se asignan a protones metilénicos que se encuentran situados entre dos grupos hidroxilo
pertenecientes al alcohol vinílico y a protones metilénicos que se encuentran entre dos
grupos éster, pertenecientes al OAc, respectivamente; algunos autores lo atribuyen
también a las diadas de acetato de vinilo-acetato de vinilo [116]
. También se observa un
pico a 4,6 ppm que corresponde al protón metínico ligado a unidades acetato de vinilo,
que corresponde a la diada (OH, OAc).
En la figura 4.4 se observa el espectro de RMN de 13
C de las cuatro muestras
de PVA con diferente tiempo de hidrólisis que se utilizan en esta Memoria. En general,
Resultados y Discusión 89
se pueden describir las siguientes señales características: en 21 ppm un pico estrecho
originado por los carbonos metilénicos. En la región entre 39 y 47 ppm picos que
corresponden a la resonancia de los carbones metilénicos. El que está situado a 39 ppm
coincide con el pico de absorción de los carbono metilénicos de PV-OAc. Un pico
localizado a 41 ppm es específico del copolímero y ha sido asignado a la absorción de
los carbonos metilénicos situados entre un grupo alcohol y otro de acetato,
pertenecientes a la diada (OH, OAc). El pico situado a 47 ppm coincide con la posición
de absorción de los carbonos metilénicos del alcohol vinílico ubicados entre dos grupos
hidroxilos. Finalmente, a 170 ppm aparece la señal de resonancia del carbono del grupo
carbonilo de los grupos acetilo residuales [7,114,117]
.
Figura 4.3 Espectro de RMN de 1H de las muestras de PV-OAc sometidas a distintos tiempos
de hidrólisis.
12345
ppm
4 horas
8 horas
10 horas
12,5 horas
CH2
CH3
DMSO
H2O
CH (OAc)OH
CH (OH)
90 Capítulo 4
Figura 4.4 Espectro de RMN de 13
C de las muestras de PV-OAc sometidas a distintos tiempos
de hidrólisis.
Los resultados que se obtuvieron mediante esta técnica experimental se
muestran en la tabla 4.2. En esta tabla se indican los porcentajes de las diadas obtenidas
a partir de RMN de 13
C y también del alcohol vinílico empleando la ecuación 4.2. De
igual manera, también se muestra el porcentaje de la fracción molar de alcohol vinílico
y de acetato de vinilo del copolímero empleando RMN de 1H.
(OH,OAc)(OH) = (OH,OH) +
2 (4.2)
Resultados y Discusión 91
Tabla 4.2 Valores obtenidos en RMN de 1H y
13C para la determinación del grado de hidrólisis
en las muestras de PV-OAc con distintos tiempos de reacción.
Muestras con
diferentes tiempos
de reacción
RMN de 1H RMN de
13C
Error
Composición (%) Composición diadas (%)*
(OH)*
(OAc) (OH,OH) (OH,OAc) (OH) %
4 Horas 35,2 64,8 23.7 20,7 34,1 3,1
7,5 Horas 45,1 54,9 32.9 17,6 41,7 7,5
10 Horas 50,5 49,5 44,5 11,7 50,4 0,2
12,5 Horas 83,3 16,7 73,5 6,5 76,8 7,8
* Valores obtenidos empleando la ecuación 4.2
4.2.2.3 Caracterización por FTIR.
La espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se utilizó para
caracterizar de forma cualitativa la presencia de grupos químicos específicos
correspondientes a las bandas de absorción en el espectro del copolímero.
En la figura 4.5 se muestran los espectros de infrarrojo de las muestras de
PV-OAc sometidas a diferentes tiempos de hidrólisis. Como puede apreciarse, la
intensidad de los picos de absorción en la región situada entre 3.070 y 3.650 cm-1
, que
corresponde a la tensión de grupos OH en el espectro, se vuelve más intensa cuando el
tiempo de hidrólisis en la muestra aumenta (región I). Obsérvese que el espectro del
PV-OAc no muestra ninguna absorción en esta región. La gran anchura de esta banda se
justifica por la amplia variedad de interacciones en las que pueden participar los grupos
hidroxilo de los copolímeros acetato-alcohol [7]
: enlaces de hidrógeno entre los grupos
hidroxilo en la misma cadena o en cadenas vecinas (intra o intermoleculares); enlaces
de hidrógeno intra o intermoleculares entre grupos hidroxilo y grupos carbonilo, y
finalmente los grupos hidroxilo que no participan en la formación de enlaces de
hidrógeno. Los picos entre 2.818 y 3.010 cm-1
corresponden a la vibración de tensión
del enlace C – H de los grupos CH y CH2 (región II). La contribución relativa de estas
bandas resulta acorde con el incremento del contenido de alcohol vinílico en el
copolímero.
92 Capítulo 4
Igualmente, se observa un pico en la región de 1.670 a 1.750 cm-1
que
corresponde a la tensión del grupo carbonilo de grupos acetato residuales del PVA
(región III) [118]
. El hombro que se aprecia en esta banda a números de onda más bajos
puede ser atribuido a enlaces de hidrógenos inter o intramoleculares entre grupos
carbonilos en unidades de acetato y grupos hidroxilo en unidades de alcohol vinílico.
Figura 4.5 Espectros de IR en pastillas de KBr de las muestras de PV-OAc sometidas a
diferentes tiempos de hidrólisis.
Como se puede observar, los resultados obtenidos con las dos técnicas que se
emplearon para cuantificar el grado de hidrólisis de las cuatro muestras de PV-OAc
59011801770236029503540
cm-1
4 horas
7,5 horas
10 horas
12,5 horas
PV-OAc
I II III
Resultados y Discusión 93
hidrolizadas son muy similares. Igualmente, la información cualitativa que se obtiene
del espectro IR confirman los resultados anteriores.
Como consecuencia de todo ello, se empleará como nomenclatura para los
copolímero acetato-alcohol sintetizado: PVA-33, PVA-43, PVA-52 y PVA-80. De esta
forma, las dos cifras finales asignadas a cada muestra se corresponden con sus grados de
hidrólisis tras ser sometidas a hidrólisis ácida durante un tiempo de 4, 7,5, 10 y 12,5
horas, respectivamente. Estas cuatro muestras se emplearon para la síntesis de los
hidrogeles de PEG/PVA estudiados en esta Memoria, lo que nos permitirá analizar la
influencia de la estructura química de la red en sistemas de liberación de fármacos
controlada por hinchamiento.
4.3 Caracterización del xerogel
Como se ha descrito anteriormente en la sección experimental, la síntesis de los
hidrogeles se realizó manteniendo constante la longitud de cadena del agente
entrecruzante (PEGBCOCl) y solo se hicieron variaciones con el grado de hidrólisis del
PVA, empleándose diferentes proporciones tanto de PEGBCOCl como de PVA. En la
figura 4.6 se muestra un esquema de la formación del hidrogel. Los dos grupos cloruro
de ácido del PEGBCOCl tienen una alta reactividad frente a los grupos OH del PVA
para formar enlaces de tipo éster y, de esta manera, propiciar la formación de hidrogeles
entrecruzados químicamente.
El grado de entrecruzamiento se controló variando las relaciones de
PEGBCOCl y PVA empleadas en la síntesis. Debe destacarse que al emplear una
relación menor de 50/50 (peso/peso) de PEGBCOCl/PVA no fue posible la obtención
de geles en todos los sistemas estudiados. Esto puede explicarse porque al no haber
cantidad suficiente de agente entrecruzante (PEGBCOCl) en el sistema, la formación de
la red es pobre y no alcanza a tener consistencia de un gel. También hay que tener en
cuenta que al disminuir la cantidad del agente entrecruzante, sus dos extremos activos
pueden tener una mayor probabilidad de unirse a grupos hidroxilo pertenecientes a la
misma cadena de PVA en la que inicialmente comenzó la reacción. Igualmente, se
94 Capítulo 4
observa que la formación de gel se ve claramente influida por el grado de hidrólisis del
PVA empleado. Así, en las muestras donde se emplea PVA-52, PVA-43 y PVA-33, no
hay formación de gel para la relación 90/10 (peso/peso) de PEGBCOCl/PVA. En esta
última no hay formación de gel tampoco en la relación 80/20 de PEGBCOCl/PVA.
Estos comportamientos pueden atribuirse a que la disminución del grado de hidrólisis, y
por consiguiente, la correspondiente disminución de grupos activos (-OH), en la
cadenas de PVA, provoca un mayor espaciamiento entre puntos de entrecruzamiento
con PEGBCOCl, de forma que no se alcanza la formación del gel. Por otro lado, la
concentración de PVA en el sistema es mucho menor en estas composiciones. Por este
motivo, se observa que al aumentar la concentración de PVA se logra la obtención del
gel en todas las muestras hasta una relación de 50/50 (peso/peso) de PEGBCOCl-PVA.
Figura 4.6 Esquema de formación del hidrogel. Copolímero poli(alcohol vinílico-co-acetato de
vinilo), x e y, respectivamente, entrecruzado con PEG (z).
Resultados y Discusión 95
La caracterización de los nuevos hidrogeles de PEG/PVA se llevó a cabo con
las siguientes técnicas instrumentales: RMN de 13
C, FTIR, DSC y TGA. Son dos las
principales pretensiones de la caracterización de estos hidrogeles. Por una parte,
determinación de su composición de acuerdo a la alimentación inicial en el sistema.
Esta caracterización se llevó a cabo mediante RMN de 13
C y de forma cualitativa en
FTIR. Y por otra parte, las propiedades de la red del xerogel en lo referente al
comportamiento térmico. Para ello se emplearon las técnicas instrumentales de DSC y
TGA.
4.3.1 Caracterización por RMN
Las técnica de RMN de C13
ha tardado más tiempo en convertirse en una
técnica rutinaria, debido a que las señales de RMN de carbono son mucho más débiles
que las de protón; sin embargo, el desarrollo de la espectroscopia de RMN de
transformada de Fourier así como también los espectrómetros superconductores de
campo alto han hecho posible que esta espectrometría sea tan útil como la del protón.
En esta sección se determinan la composición de tres de los geles sintetizados
de PEG/PVA, que se han tomado como muestras modelo. En la figura 4.7 se muestran
los espectros de RMN de 13
C de PEGBCOOH, del copolímero (PVA-43) y del xerogel
PEG/PVA-43 con una alimentación inicial de 60/40. El resto de los espectros de los
xerogeles se encuentran en el apartado de anexos, al final de esta Memoria. En esta
figura se observa que en el espectro que corresponde al PEGBCOOH aparecen dos
picos en la región de 67 y 69 ppm, ambos corresponden al átomo de carbono de un
grupo metileno (-CH2-) que están influenciados por un elemento electronegativo, en este
caso el oxígeno. El primer pico (C1) corresponde al carbono cercano del grupo carbonilo
y que a su vez está unido al oxígeno formando el enlace éter. Mientras que el C2 es el
que está formando un enlace éter. Otra señal, que aparece en este espectro es a 173 ppm,
esta señal es típica de los grupo carbonilo (C3).
En lo que respecta al copolímero (PVA-43), véase figura 4.7, en el espectro se
observa un pico agudo a 21 ppm originado por los átomos de carbono de los grupos
metilo (C4) que se encuentran presentes en el grupo lateral acetato. El pico situado a 41
ppm es específico del copolímero y ha sido asignado a la resonancia de los carbonos
96 Capítulo 4
metilénicos situados entre un grupo alcohol y otro de acetato (C5). La señal a 173 ppm
pertenece a la resonancia del átomo de carbono perteneciente al grupo carbonilo de los
grupos acetato del copolímero (C6).
Finalmente, el espectro de RMN que corresponde al xerogel de PEG/PVA-43,
véase también figura 4.7, se observan contribuciones tanto del PEG como del PVA en
las regiones anteriormente analizadas. Las señales que aparecen en el espectro, C7 y C8,
a 21 y 45 ppm, respectivamente, corresponden a contribuciones del carbono de los
grupos metilénicos pertenecientes al copolímero (PVA-43). La señal en la región de 70
ppm, C9, corresponde a la resonancia del carbono de grupo metileno que pertenece a la
contribución del PEG. Y finalmente en la región de 175 ppm, C10, hay una señal que es
atribuida al carbono del grupo carbonilo, que en este caso, hay contribuciones tanto por
parte del PEG como del PVA.
Para calcular la relación molar de PVA en el xerogel se utilizó la integral de la
señal donde hay contribuciones del copolímero en el espectro de PEG/PVA-43. Estas
señales corresponden a la resonancia del carbono C7 y C8 (IC7 y IC8) y también en la
región de 175 ppm (C10). Esta última región presenta un solapamiento en las
contribuciones de las señales, tanto por el copolímero como por el PEGBCOOH, es por
ello que de acuerdo a las estructura propuesta (véase figura 4.6), la señal en esta región
está dividida entre tres debido a que hay resonancia de dos carbonos que provienen del
PEGBCOOH aportando la señal y un carbono que proviene del grupo acetato del
copolímero. La relación molar final correspondiente al copolímero se obtiene a partir de
la suma de las tres áreas bajo la curva de acuerdo al grado de hidrólisis de PVA. La
ecuación 4.3 muestra la forma que fue calculada la fracción molar de PVA en el
xerogel:
c10PVA c7 c8
ΙX = Ι + Ι + 1-Gradohidrólisis
3
(4.3)
Los resultados obtenidos de las tres muestras de xerogel que se analizaron
mediante esta técnica, aplicando la ecuación 4.3, se muestran en la tabla 4.3. En donde
se recogen los datos de la fracción molar, %, del PVA y del PEG que se encuentra
contenido en el xerogel. En todos los casos se obtiene una buena concordancia entre la
composición inicial de la alimentación y la final del xerogel presentando una diferencia
inferior del 8%.
Resultados y Discusión 97
Figura 4.7 Espectros de RMN de 13
C de PEGBCOOH, copolímero PVA-43 y del xerogel de
PEG/PVA con una relación de alimentación 60/40.
04080120160200
ppm
C3
C2
C1
DMSO
O
O
O
OH
On
H OC
3C
2
C2
C1
PEGBCOOH
168169170171172173174
ppm
C3
050100150200
ppm
O
CH3
O
O H
cloroformo-d6
C4
C3
C5
C1
C2
C6
5560657075
ppm
C1
C2
PVA - 43
C3
C1
C5
C2
C6
C4
050100150200
ppm
PEG/PVA-43
C10
C9
C6
C7
98 Capítulo 4
Tabla 4.3 Resultados obtenidos mediante RMN de 13
C de la relación de PEG y PVA contenida
en el xerogel, partiendo de una alimentación inicial PEG/PVA de 60/40.
Alimentación inicial de gel
60/40
Relación molar
mediante RMN de 13
C
% PEG % PVA
Muestra PEG/PVA-33 67 33
Muestra PEG/PVA-43 55 45
Muestra PEG/PVA-80 66 34
4.3.2 Caracterización por FTIR
En este apartado solo se describe, a título de ejemplo del comportamiento
general observado, dos conjuntos de espectros. El primero de ellos corresponde a
muestras de xerogeles que se han sintetizado con PVA-80 y que incluye todas las
proporciones empleadas de PEG. En el segundo conjunto de espectros se conserva fija
la proporción de PEG con respecto a las diferentes muestras de PV-OAc hidrolizadas.
Estos espectros de infrarrojo se muestran en las figuras 4.8 y 4.9, respectivamente.
En la figura 4.8 se observa una banda amplia en la región comprendida entre
3.550 y 3.100 cm-1
que corresponde al modo de tensión del enlace O–H. Esta banda
corresponde a la contribución de las unidades alcohol vinílico en el gel, confirmando así
la presencia de este componente. La gran anchura de esta banda es típica, como ya se ha
indicado previamente, de grupos hidroxilo que se encuentran formando enlaces de
hidrógeno intermoleculares e intramoleculares en el xerogel. Esta situación no es
extraña dada la presencia, como veremos inmediatamente, de grupos carbonilo y éter en
su estructura. En la región de 3.000 y 2.800 cm-1
, que corresponde a las bandas de
tensión C–H de grupos alquilo, se observa una banda que a medida que aumenta el
porcentaje de PVA aumenta su intensidad, lo mismo ocurre con la contribución del PEG
Resultados y Discusión 99
en esta zona, confirmando la evolución de la composición del gel con la de alimentación
de la mezcla reactiva. Es decir, que con forme aumenta el contenido de PVA en el gel
aparece un hombro en la región de 3.000 cm-1
que incrementa también en intensidad.
Mientras que al aumentar la proporción de PEG en el gel, el hombro que se hace más
intenso aparece en la región de 2.800 cm-1
y por consiguiente va desapareciendo el
hombro en la región de 3.000 cm-1
. Los picos en 1.715 y 1.230 cm-1
se deben a los
modos de tensión de los grupos C=O y C–O respectivamente, que son grupos que
aportan tanto el PEG modificado como el PVA.
La reacción del PEGBCOCl con el PVA provoca una reducción muy
considerable en la intensidad de la señal del pico de O–H. De acuerdo a los espectros
obtenidos, se observa que cuando aumenta el porcentaje de PEG en el xerogel la
intensidad de esta señal disminuye, lo que está de acuerdo con el esquema de reacción
propuesto. Mientras que la intensidad en la región de grupos carbonilo se ve
influenciado cuando aumenta tanto la concentración de PVA como de PEG en la
muestra.
En lo que respecta a la figura 4.9, se observa que al aumentar el grado de
hidrólisis del PVA en los xerogeles (manteniendo constante la relación de PEG/PVA),
las bandas en el espectro que corresponde a la región de los grupos OH (3.300 cm-1
)
también aumentan en intensidad conforme lo hace el grado de hidrólisis del copolímero
empleado en la muestra. También se observa que en la región de C = O (1.725 cm-1
) y C
– O (1.220 cm-1
), véase figura 4.9-B, la intensidad del pico se hace más intensa cuando
el grado de hidrólisis de PVA en el gel disminuye, tal como se ha descrito ya con
anterioridad cuando se analizaron los espectros del PVA con diferentes tiempos de
hidrólisis. Los resultados que se obtienen de estos espectros corresponden con lo
esperado, ya que al conservar fija la relación de PEG/PVA en el gel, la única variación
posible en los espectros analizados es el grado de hidrólisis del PVA presente en la red
del gel.
100 Capítulo 4
Figura 4.8 Espectros de FTIR de xerogeles sintetizados a partir de PVA-80 empleando
diferentes relaciones PEG/PVA.
2400260028003000320034003600
PEG/PVA (90/10)
PEG/PVA (80/20)
PEG/PVA (70/30)
PEG/PVA (60/40)
PEG/PVA (50/50)
cm-1
O - H C - H
- A -
1200130014001500160017001800
cm-1
C - O
C = O
- B -
Resultados y Discusión 101
Figura 4.9 Espectros de IR de xerogel, para muestras que presentan la misma relación
PEG/PVA (70/30) de alimentación, pero en las que se emplea PVA con diferentes grados de
hidrólisis.
4.3.3 Caracterización por DSC
Como se ha indicado anteriormente, la temperatura de transición vítrea es uno
de los parámetros de mayor interés desde el punto de vista tecnológico. Su
24002600280030003200340036003800
PEG/PVA-80
PEG/PVA-52
PEG/PVA-43
PEG/PVA-33
cm-1
O - H
C - H
- A -
10301159128814161545167418021931
cm-1
C = O
C - O
- B -
102 Capítulo 4
comportamiento con la composición está relacionado con la rigidez de las cadenas
poliméricas, así como con el tipo de interacciones que se establecen entre ellas y su
intensidad. En algunos casos, puede dar información sobre la homogeneidad a escala de
las partes involucradas. En esta sección se estudia el comportamiento calorimétrico de
los polímeros puros y sus modificaciones respectivas, así como de los xerogeles
obtenidos. Para cada una de las muestras presentadas se realizaron tres barridos
consecutivos en idénticas condiciones. El último de ellos es el que se muestra en las
gráficas correspondientes.
En la figura 4.10 se muestran las curvas calorimétricas obtenidas para el
PEGBCOOH, PV-OAc y PVA con los diferentes grados de hidrólisis, donde se
observan claramente los saltos de línea base correspondiente a sus transiciones vítreas.
Los valores obtenidos para su Tg son de -51ºC para el PEGBCOOH (presenta también
un proceso de cristalización-fusión) y de 41ºC para el PV-OAc. En lo que respecta a las
muestras hidrolizadas obtenidas a partir de PV-OAc, se obtienen los siguientes
resultados de la Tg: 64°C (PVA-80), 50ºC (PVA-52), 47ºC (PVA-43) y 43ºC (PVA-33),
respectivamente. Como se puede observar, los valores de la Tg aumentan conforme lo
hace el grado de hidrólisis del PVA. Este comportamiento está relacionado con la
existencia de enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares, que se forman entre grupos
éster de las unidades acetato y grupos hidroxilo de las unidades alcohol vinílico del
copolímero. La presencia de estos enlaces de hidrógeno influye en el valor de la Tg del
copolímero aumentando su valor [116]
.
En el análisis calorimétrico efectuado al xerogel con diferentes relaciones de
PEG y PVA, se observa una sola temperatura de transición vítrea intermedia entre la de
los dos precursores que dan origen al xerogel. En las curvas calorimétricas se observa
que la Tg disminuye gradualmente conforme aumenta el contenido de PEG en la
formulación inicial. Por ejemplo, como se muestra en la figura 4.11, para la relación
50/50 preparada a partir de PVA-80 y con una concentración menor de PEG, la Tg es de
38ºC (más cercana a la Tg de PVA-80), mientras que para la relación 90/10 que tiene
una concentración mayor de PEG, la Tg es -29ºC (más cercana a la Tg de PEG)
sugiriendo cualitativamente que la incorporación de PEG al copolímero depende de la
formulación inicial. El resto de los termogramas, con las tres muestras de PVA
empleadas, se incluyen al final de esta Memoria, en el apartado de anexos.
Resultados y Discusión 103
Figura 4.10 Curvas calorimétricas de DSC de PEGBCOOH, PV-OAc, y las cuatro muestras de
PV-OAc hidrolizadas.
-60 -30 0 30 60 90
temperatura (°C)
PEGBCOOH
- 51 °C
- 23,5 °C
- 4,5 °C
-76 -38 0 38 76
temperatura (°C)
PV-OAc
+ 41,3 °C
-50 0 50 100 150
temperatura (°C)
PVA-80
PVA-33
PVA-43
PVA-52
+ 43 °C
+ 47 °C
+ 49,5 °C
+ 64,2 °C
104 Capítulo 4
Figura 4.11 Curvas calorimétricas del xerogel de PEG/PVA con muestras preparadas a partir de
PVA-80 con diferentes composiciones de PEG.
El comportamiento que tiene la temperatura de transición vítrea en el xerogel
con respecto al grado de hidrólisis de PVA se muestra en la figura 4.12. En esta figura
se muestran también las distintas composiciones de PEG/PVA. En la figura se observan
dos comportamientos característicos: la primera es que la Tg tiene una tendencia a
disminuir cuando se emplea un grado de hidrólisis de PVA menor o igual a 52% y
cuando la proporción de PEG/PVA es superior a 70/30, ya que al aumentar el grado de
hidrólisis de PVA (80%) la Tg aumenta considerablemente en estas dos proporciones de
PEG/PVA. Por otra parte, cuando se emplean proporciones de PEG/PVA inferiores o
iguales a 60/40 y conforme aumenta el grado de hidrólisis de PVA la Tg tiene una
tendencia a aumentar. En general, al aumentar el contenido de PVA en el xerogel afecta
el valor final de la Tg. Si se analiza el comportamiento de la Tg con respecto a la
alimentación de PEG en el xerogel, se observa que al aumentar su contenido el valor de
la Tg disminuye. Las curvas calorimétricas y la Tg de los xerogeles preparados con las
-75 -50 -25 0 25 50 75 100
temperatura (°C)
50/50
90/10
80/20
70/30
60/40
+ 38 °C
+ 35 °C
+ 14 °C
- 9 °C
- 29 °C
Resultados y Discusión 105
restantes relaciones de PEG y PVA se muestran en el apartado de anexos, confirmando
la tendencia prevista por las muestras ya analizadas.
Figura 4.12 Comportamiento de la Tg de xerogel de PEG/PVA con diferentes grados de
hidrólisis de PVA.
En definitiva, la temperatura de transición vítrea de los xerogeles depende en
gran medida tanto del contenido de PEG como del de PVA.
4.3.4 Caracterización por TG.
Se estudiaron las propiedades térmicas de los xerogeles mediante
termogravimetría, así como también de los precursores puros, con la finalidad de
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
30 40 50 60 70 80 90
Tg (
°C)
grado de hidrólisis (PVA)
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
106 Capítulo 4
conocer de manera cualitativa el comportamiento de los xerogeles frente a la
degradación térmica.
En la figura 4.13 se muestran los comportamientos de degradación térmica de
los precursores de los xerogeles sintetizados en este trabajo. En ella se puede apreciar
que para el PEGBCOOH no se observa ninguna degradación significativa hasta 250°C
(2,4%). La pérdida de masa observada hasta esta temperatura puede atribuirse a la
evaporación de moléculas de agua. La degradación total se produce en una sola etapa y
se completa hasta 440°C. Para las muestras de PVA con diferente grado de hidrólisis, la
degradación térmica se realiza en 2 etapas significativas, previamente hay una ligera
pérdida de masa al comienzo del termograma (menos de 2%) que se atribuye también a
la evaporación de agua. La primera etapa significativa se inicia a una temperatura
promedio de 230°C, finalizando en 384°C, con una pérdida de peso del 70%
aproximadamente. Finalmente, la última etapa de degradación se extiende hasta 510°C,
con una pérdida de peso de 21%. Es importante hacer notar que a medida que aumenta
el grado de hidrólisis del PVA la temperatura de degradación disminuye ligeramente.
Este comportamiento ha sido previamente reportado [119,120]
, tanto en lo
referente a que la degradación térmica se lleva a cabo en dos etapas, como en la
disminución de la termoestabilidad con el incremento del contenido de alcohol vinílico
en el copolímero. Es muy probable que este fenómeno sea debido a que la energía de
disociación global promedio tanto para el PVA como para el PV-OAc son muy
diferentes, ya que la molécula de PV-OAc contiene grupos C=O, que requieren de una
energía mayor para la disociación (1076 kJ/mol), mientras que la molécula de PVA
tiene una energía de disociación total promedio de 401 kJ/mol reportado por El-Din et
al. [121]
; originando que la muestra con mayor grado de hidrólisis tenga una temperatura
de degradación menor que el PV-OAc puro.
Resultados y Discusión 107
Figura 4.13 Curvas de TG y DTG de los precursores empleados para la síntesis de hidrogeles
de PEG/PVA.
100 200 300 400 500
pes
o (%
)
temperatura (°C)
20
40
60
80
100
0
PVA-80
PVA-52
PVA-43
PVA-32
PVAc
PEGBCOOH
100 200 300 400 500
Der
ivad
a pe
so
(% /
°C)
temperatura (°C)
PE
GB
CO
OH
PV
-OA
c
PV
A-3
2
PV
A-4
3
PV
A-8
0
PV
A-5
2
20
40
60
80
100
0
108 Capítulo 4
Por otra parte, el análisis termogravimétrico de los xerogeles sintetizados se
muestra en las tres siguientes figuras (4.14 – 4.16). En ellas se puede observar, de
manera general, que los xerogeles de PEG/PVA presentan tres etapas de
descomposición térmica. Esto sugiere un comportamiento de degradación aditivo, pues
como se ha visto con anterioridad el PEG tiene una sola etapa de descomposición
mientras que el copolímero presenta dos etapas significativas.
En la figura 4.14 se muestra la derivada de las curvas de TG de los xerogeles
empleando muestra de PVA-80. Como se puede observar, existen tres etapas de
descomposición que varían de acuerdo al contenido de PEG en el xerogel. Por ejemplo,
el xerogel con menor contenido de PEG (50/50), véase figura 4.14-A, tiene una
temperatura umbral de descomposición menor que el más rico en PEG (90/10). Sin
embargo, si se analiza la derivada de peso en la primera y tercera etapa de
descomposición, véase figura 4.14-B, las curvas muestran hábitos diferentes que tienen
una relación directa con el contenido en PEG del xerogel, es decir, este incremento en la
resistencia térmica se atribuye al agente entrecruzante. Se han realizado estudios con
PEG y β-ciclodextrina donde se describe también un aumento la estabilidad térmica está
originada por el entrecruzamiento y el aumento del contenido de PEG en el gel [13]
.
Un comportamiento similar se observa en los xerogeles con PVA-52, cuyos
termogramas se muestran en la sección de anexos, al final de esta Memoria.
Los xerogeles que contienen PVA-33 presentan un comportamiento peculiar,
ya que es en la segunda etapa de descomposición donde se observan las variaciones en
función del contenido de PEG (figura 4.15-A), mientras que la primera y tercera etapa
permanecen prácticamente sin variación. Este comportamiento se atribuye a la presencia
mayoritaria de grupos acetato en el copolímero, de hecho el valor máximo en las
derivadas se corresponde a la Tmax del PV-OAc. En esta misma figura se representa la
curva derivada de los xerogeles sintetizados a partir de PVA-43 (figura 4.15-B). En este
grupo de termogramas se observan variaciones aparentes en las tres etapas de
descomposición, pero es en la segunda etapa donde se observan variaciones
significativas en función del contenido de PEG en el xerogel.
Resultados y Discusión 109
Figura 4.14 Curvas de TG y DTG de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir del
copolímero PVA-80.
100 200 300 400 500
pes
o (%
)
Temperatura (°C)
50 / 50
60 / 40
70 / 30
80 / 20
90 / 10
20
40
60
80
100
0
A)
160 240 320 400 480 560
Temperatura (°C)
50 /
50
60 /
40
70 /
30
90 /
10
80 /
20
Der
ivad
a p
eso
(%
/ °C
)
20
40
60
80
100
0
B)
110 Capítulo 4
Figura 4.15 Curvas DTG de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir del copolímero: a)
PVA-33 y b) PVA-43.
100 200 300 400 500
Der
ivad
a p
eso
(%
/ °
C)
Temperatura (°C)
60 / 40
50 / 50
70 / 30
20
40
60
80
100
0
a )
100 200 300 400 500
Der
ivad
a p
eso
(%
/ °
C)
Temperatura (°C)
50 / 50
60 / 40
70 / 30
80 / 20
20
40
60
80
100
0
b )
Resultados y Discusión 111
En la figura 4.16 se muestra, como ejemplo representativo, el comportamiento
degradativo para xerogeles con una misma relación PEG/PVA (70-30) pero en los que
se ha variado el grado de hidrólisis del PVA utilizado. Al igual que los ejemplos
descritos anteriormente, también se aprecian tres etapas de descomposición, que son las
contribuciones del PEG y del copolímero en el xerogel. En esta figura se observa muy
claramente la influencia que tiene el grado de hidrólisis en el xerogel, otorgándole una
estabilidad térmica característica. Por ejemplo, en el xerogel sintetizado con el PVA de
menor grado de hidrólisis (PEG/PVA-33) es en la primera etapa donde sufre la mayor
parte de su degradación térmica (47,1 %) y van disminuyendo conforme aumenta el
grado de hidrólisis de PVA, que corresponden a PEG/PVA-43 (37,7 %) y PEG/PVA-52
(33.8 %); mientras que en el xerogel que contiene PVA con mayor grado de hidrólisis
(PEG/PVA-80) es en la segunda etapa donde se lleva a cabo la mayor parte de la
degradación térmica (69,2 %).
En la tabla 4.4 y a título de ejemplo, se muestran las pérdidas de peso que
sufren los xerogeles de PEG/PVA preparadas a partir de PVA-43 en cada una de las tres
etapas durante el calentamiento. Como puede apreciarse, cuando aumenta la relación de
PEG en el xerogel también aumenta el porcentaje de pérdida de peso en la segunda
etapa y, lo mismo ocurre, en las etapas primera y tercera cuando aumenta el contenido
en PVA. Resultado que se encuentra en concordancia con las etapas degradativas a las
que contribuye cada componente. Las tablas donde se reportan datos similares para los
demás xerogeles se encuentran al final de esta Memoria, en el apartado de anexos.
Tabla 4.4 Etapas de descomposición y pérdidas de peso asociadas, para xerogeles de PEG/PVA
sintetizados a partir de PVA-43.
PEG/PVA
ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA
PRIMERA SEGUNDA TERCERA
Temperatura % Temperatura % Temperatura %
80/20 250 – 357 °C 37 357 – 435 °C 48 435 – 535 °C 5
70/30 250 – 358 °C 38 358 – 431 °C 46 431 – 535 °C 5
60/40 250 – 364 °C 47 364 – 432 °C 39 432 – 535 °C 7
50/50 250 – 364 °C 48 364 – 434 °C 35 434 – 535 °C 9
112 Capítulo 4
Es evidente que los geles tienen una gran resistencia térmica, ya que los efectos
apreciables de degradación no aparecen hasta temperaturas superiores a 250°C.
Figura 4.16 Curvas DTG de xerogeles con idéntica relación PEG/PVA (70/30) pero diferente
grado de hidrólisis del PVA.
4.4 Comportamiento y estudios de hidrogeles
En este apartado de la memoria se estudiarán algunas de las propiedades más
importantes de los hidrogeles sintetizados, como son: su contenido de agua en
equilibrio, la cinética de hinchamiento en función del tiempo, su comportamiento ante la
temperatura y el pH del medio, así como también su comportamiento frente a procesos
de hidrólisis y el contenido de agua libre y agua ligada. En todos los casos, se realizará
80 160 240 320 400 480 560
Deriv
ad
a d
e p
eso
(%
/ °
C)
Temperatura (°C)
PEG / PVA-33
PEG / PVA-43
PEG / PVA-52
PEG / PVA-80
100
80
60
40
20
0
Resultados y Discusión 113
este análisis teniendo en cuenta el efecto que tiene sobre estas propiedades el contenido
de PVA y de PEG en la red, así como al grado de hidrólisis del PVA empleado. Para
este estudio se emplearon muestras de xerogeles con una geometría cilíndrica, con un
diámetro de 4 ± 0,2 mm y un espesor de 1 ± 0,1 mm. A continuación se describen cada
uno de los estudios realizados a estos hidrogeles.
4.4.1 Equilibrio y cinética de hinchamiento
El contenido de agua en equilibrio de un hidrogel es la propiedad más
significativa del gel, ya que dicho contenido tiene gran influencia en otras propiedades,
como son la permeabilidad, las propiedades mecánicas, las propiedades superficiales e
incluso la biocompatibilidad de estos materiales [91]
. Es por ello muy importante estudiar
esta propiedad en nuestros hidrogeles y analizar el efecto que tienen sobre ella la
composición química y la densidad de entrecruzamiento. Ya que como se describirán
más adelante el grado de hidrólisis del PVA influye muy significativamente en el
hinchamiento del gel.
Las mediciones se realizaron en disolución tampón a pH = 5,0 a una
temperatura de 25°C, el porcentaje de agua en peso, el porcentaje de hidratación, el
grado de hinchamiento a cada intervalo de tiempo, y la fracción en volumen de
polímero en el hidrogel se calcularon a partir de las ecuaciones 2.1, 2.2, 2.3 y 2.8,
respectivamente.
4.4.1.1 Hinchamiento en disolución tampón.
En la figura 4.17 se muestra la evolución del porcentaje de hidratación (%H)
con respecto al tiempo para el conjunto de los hidrogeles de PEG/PVA-80 y de
PEG/PVA-33. Como puede observarse, los tiempos en que estos hidrogeles alcanzan el
equilibrio de hinchamiento dependen de su contenido de PVA y PEG. El tiempo en el
que se alcanza el equilibrio de hinchamiento también se ve afectado por el grado de
hidrólisis de PVA presente en el hidrogel, tal como se observa en el grupo de curvas que
corresponden a las muestras de PEG/PVA-33 con menor grado de hidrólisis. Por
ejemplo, las curvas que corresponden a los hidrogeles con PVA-80 tienen en promedio
114 Capítulo 4
un tiempo de 510 minutos para alcanzar el equilibrio (excepto la relación 50/50), este
tiempo es más amplio que el que tiene el grupo de muestras de PVA-33, con un
promedio de 400 minutos para alcanzar el equilibrio de hinchamiento. El hecho de que
sean las redes más hidrófilas las que tarden más tiempo en alcanzar el equilibrio de
hinchamiento está posiblemente relacionado con que son, simultáneamente, las que por
su estructura presentan un mayor grado de autoasociación (enlaces de hidrógeno) en su
estado xerogel, lo que dificultaría en mayor medida la penetración del disolvente.
Figura 4.17 Curvas de hinchamiento de hidrogeles con diferente composición de PEG/PVA
preparadas con muestras de PVA-80 y PVA-33 a 25°C y pH = 5,0.
El comportamiento que se ha descrito para los geles sintetizados a partir de
PVA-33 también lo presentan los hidrogeles preparados a partir de muestras de PVA-52
y PVA-43, que se pueden observar en el apartado de anexos al final de esta Memoria.
0
500
1000
1500
2000
2500
0 500 1000 1500 2000
(%)
Hid
ra
tació
n
tiempo (minutos)
50 / 50
60 / 40
70 / 30
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
PEG / PVA - 33
PEG / PVA - 80
Resultados y Discusión 115
4.4.1.2 Equilibrio de hinchamiento de acuerdo al contenido y grado de hidrólisis de
PVA.
La figura 4.18 muestra el porcentaje de hidratación en condiciones de
equilibrio de hinchamiento de todos los hidrogeles de PEG/PVA sintetizados en esta
Memoria. Como se puede observar cuando se trata de hidrogeles preparados a partir de
las muestras de PVA-80, y cuando el contenido de PVA se incrementa en la red
polimérica, el porcentaje de hidratación también lo hace. La situación es justamente la
contraria cuando se estudian los hidrogeles preparados a partir de PVA-33, PVA-43 y
PVA-52, ya que cuando aumenta el contenido de PVA en el gel el porcentaje de
hidratación disminuye. Este comportamiento puede explicarse teniendo en cuenta la
hidrofilia relativa de los dos componentes del gel: PVA y PEG. Así, cuando se emplea
PVA con menor grado de hidrólisis (menos de 52%) y su incremento de su contenido en
el gel implica la adición de un componente menos hidrófilo que el PEG, lo que explica
la disminución de la capacidad de hinchamiento de la red. Por el contrario, el
incremento en el contenido de PVA-80, supone la adición de un componente más
hidrófilo que el PEG, de ahí el incremento de su capacidad de hinchamiento. Como se
puede observar, el comportamiento de hinchamiento depende en gran medida del
contenido de PVA en el gel.
El porcentaje de hidratación de los geles cuando se emplea PVA con grado de
hidrólisis inferiores a 52% nunca superan los valores de hidratación de los geles con
PVA-80, este comportamiento se atribuye al hecho de que el PVA con un porcentaje de
hidrólisis del 80% resulta ser más hidrófilo que el PEG, de manera que la red va
aumentado también su carácter hidrófilo y, por tanto, es capaz de almacenar un mayor
volumen de agua. Igualmente, debe contribuir a esta efecto el hecho de que al disminuir
el contenido en PEG, que actúa como agente entrecruzante, la red tiene un menor grado
de entrecruzamiento lo que facilita su proceso de hinchamiento.
Cuando se emplea PVA con grados de hidrólisis inferiores a un 80%, durante
la síntesis de hidrogeles, se observa un comportamiento opuesto. En decir, el
incremento del contenido de PVA lleva, en todos estos casos, a una paulatina
disminución de su grado de hinchamiento. Este comportamiento se puede explicar si
tenemos en cuenta que ahora los alcoholes polivinílicos con grados de hidrólisis entre
116 Capítulo 4
58 y 32% son menos hidrófilos que las cadenas de PEG, de forma que un aumento de su
contenido en la red provoca la disminución de su carácter hidrófilo.
Figura 4.18 Dependencia del porcentaje de hidratación en el equilibrio de los hidrogeles en
función de su contenido en PVA, a una temperatura 25°C y pH=5,0.
Este mismo efecto explicaría que sistemáticamente los grados de hinchamiento
en el equilibrio sean tanto más bajos, fijada una composición de la red, cuanto menor es
el grado de hidrólisis de PVA empleado. La influencia del grado de entrecruzamiento de
la red no parece jugar un papel tan importante como la hidrofilia de sus componentes.
En la tabla 4.5 se presentan los valores obtenidos para la fracción en volumen
del polímero en el hidrogel (Φ), calculada a partir de la ecuación 2.8. Se observa, de
manera general, que el valor de Φ aumenta cuando disminuye el grado de hidrólisis de
0
500
1000
1500
2000
2500
10 20 30 40 50
(%)
Hid
ra
tació
n
% PVA
PEG/PVA-80
PEG/PVA-52
PEG/PVA-43
PEG/PVA-33
Resultados y Discusión 117
PVA, independientemente de la relación de PEG/PVA que tenga el gel. Para el grupo de
geles con PVA-80 el valor de Φ disminuye cuando aumenta el contenido de PVA.
En lo que respecta a los hidrogeles con PVA-52, PVA-43 y PVA-33 el valor de
Φ, por el contrario, aumenta cuando el contenido de PVA en el gel también lo hace. La
evolución de los valores de Φ obtenidos para estos hidrogeles era la que cabía esperar,
dado que la ecuación 2.8 a partir de la cual se han calculado, involucra los diámetros en
los estados de xerogel e hinchado. Existe pues, una relación directa entre Φ y el
hinchamiento, ya que a mayor hinchamiento del hidrogel el valor de Φ se hace más
pequeño. Además, en la misma tabla se muestran los valores de grado de hinchamiento
(Dh), porcentaje de hidratación (%H) y porcentaje de agua en peso (%W) de todos los
hidrogeles sintetizados en esta Memoria.
Tabla 4.5 Valores de Φ, Dh, %H y %W en función de la relación PEG/PVA en el hidrogel y del
grado de hidrólisis de PVA.
PEG/PVA
GRADO DE HIDRÓLISIS PVA
PEG/PVA
GRADO DE HIDRÓLISIS DE PVA
PVA-80 PVA-52 PVA-43 PVA-33 PVA-80 PVA-52 PVA-43 PVA-33
Dh
90/10 12,4 - - -
% H
90/10 1.119 - - -
80/20 14,1 9,5 8,2 - 80/20 1.309 849 730 -
70/30 15,3 8,4 7,7 5,8 70/30 1.429 740 679 484
60/40 19,7 7,4 6,3 5,1 60/40 1.930 646 533 417
50/50 26 6,3 4,6 3,8 50/50 2.503 537 359 248
% W
90/10 91,8 - - -
Φ
90/10 0,0863 - - -
80/20 92,9 89,4 87,9 - 80/20 0,0817 0,0975 0,1199 -
70/30 93,5 87,9 86,8 82,7 70/30 0,0735 0,1047 0,1197 0,1697
60/40 95 86,4 84,1 80,5 60/40 0,0555 0,1309 0,1231 0,1917
50/50 96,2 84 78,1 73,8 50/50 0,0405 0,1682 0,2166 0,2725
118 Capítulo 4
4.4.1.3 Cinética de hinchamiento.
Como se ha podido observar en la figura 4.17, cuando comienza el
hinchamiento en los hidrogeles, éste tiene una evolución prácticamente lineal, pero
conforme avanza el tiempo se extiende asintóticamente hacia un valor límite de
hinchamiento en el equilibrio. Al ajustar estos valores a un comportamiento cinético de
primer orden (ecuación 2.5), se observa que no fue posible obtener un valor constante
para K, ya que varía a medida que aumenta el hinchamiento, desviándose
significativamente de este comportamiento cinético. Este ajuste puede observarse en la
figura 4.19 donde solo se muestran una relación de hidrogeles de PEG/PVA (60/40),
sintetizados con las cuatros muestras con diferentes grado de hidrólisis de PVA. Como
se puede observar, los valores no logran tener una linealidad en todo el proceso de
hinchamiento de acuerdo a este ajuste cinético.
Si se considera una cinética de segundo orden, véase la ecuación 2.7, la
velocidad de hinchamiento es directamente proporcional al cuadrado de la capacidad de
hinchamiento disponible (Hp∞ - Hp). De acuerdo a esa expresión, la representación de
t/Hp como función del tiempo debe ser una línea recta con pendiente (1/Hp∞), a partir
de la cual es posible calcular el grado de hidratación o índice de hinchamiento en el
equilibrio. Por su parte, a partir de la ordenada en el origen de la recta de ajuste se
realiza el cálculo de la constante de velocidad cinética para cada uno de los hidrogeles
en estudio. Véase en la parte de teoría de esta Memoria (sección 2.4.3) la explicación de
las ecuaciones. Para todos los hidrogeles sintetizados en esta Memoria, los resultados
obtenidos para su velocidad de hinchamiento se ajustan bien a un comportamiento
cinético de segundo orden durante el periodo de tiempo estudiado. Esta situación puede
apreciarse en la figura 4.20, donde se muestran para los hidrogeles de PEG/PVA
sintetizados a partir de las muestras de PVA-80 y PVA-33, respectivamente, los ajustes
de los datos experimentales de hinchamiento en función del tiempo a una ecuación
cinética de segundo orden. Representaciones similares se muestran en el apartado de
anexos ubicado en la parte final de esta Memoria, para los hidrogeles de PEG/PVA
sintetizados con las muestras de PVA-43 y PVA-53.
Resultados y Discusión 119
Figura 4.19 Representación del hinchamiento de hidrogeles con una relación constante de
PEG/PVA (60/40) y con diferentes grados de hidrólisis de PVA, a 25°C, de acuerdo a una
ecuación cinética de primer orden.
Figura 4.20 Representación del hinchamiento de hidrogeles de PEG/PVA, a 25ºC, empleando
muestras de PVA-80 y PVA-33, de acuerdo a una ecuación cinética de segundo orden.
0
1
2
3
4
5
0 80 160 240 320 400 480
ln (
Wo
o /
Wo
o-W
)
tiempo (min)
PEG/PVA-33
PEG/PVA-43
PEG/PVA-52
PEG/PVA-80
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 500 1000 1500 2000
t /
W (
min
)
tiempo (min)
50 / 50
60 / 40
70 / 30
90 / 10
80 / 20
70 / 3060 / 40
50 / 50
PVA-33
PVA-80
120 Capítulo 4
En la tabla 4.6 se presentan los valores obtenidos a partir del ajuste de los datos
experimentales a la ecuación cinética de segundo orden. En todos los casos el
coeficiente de correlación ha sido igual o superior a 0,999. En ella pueden compararse
los valores del porcentaje de hidratación calculado y obtenido experimentalmente (Hp∞)
y la constante de velocidad (KHp). En la tabla se observa como el porcentaje de
hidratación aumenta a medida que lo hace el porcentaje de PVA, mientras que la
constante de velocidad de hinchamiento disminuye en los hidrogeles basados en PVA-
80; mientras que cuando se emplean geles preparados a partir de PVA-53, PVA-43 y
PVA-33 el comportamiento es opuesto. Este comportamiento, como se ha explicado con
anterioridad, puede atribuirse al diferente carácter hidrófilo asociado a cada muestra de
PVA.
Tabla 4.6 Valores de % Hp∞ (teóricos y experimentales) y KHp en función de la cantidad de
PEG/PVA y del grado de hidrólisis de PVA obtenidos a partir del ajuste de los datos
experimentales a la ecuación cinética de segundo orden.
PEG/PVA
PVA-80 PVA-52
Teórico
% Hp
Experimental
% Hp
KHp
10-3
Teórico
% Hp
Experimental
% Hp
KHp
10-3
90/10 1.135 1.119 2,52 - - -
80/20 1.341 1.309 1,32 828 849 2,82
70/30 1.497 1.429 0,84 681 740 2,72
60/40 1.863 1.930 0,56 659 646 3,07
50/50 2.671 2.503 0,34 551 537 3,70
PVA-43 PVA-33
80/20 756 730 3,68 - - -
70/30 667 679 3,73 488 484 7,01
60/40 518 533 4,34 423 417 8,14
50/50 364 359 7,85 284 248 15,86
Resultados y Discusión 121
4.4.2 Influencia del pH
Es muy conocido que los grupos éster sufren procesos de hidrólisis tanto en
medios básicos como ácidos. En aquellos hidrogeles en los que la red está ligada
químicamente por grupos éster, como es el caso de los estudiados en esta Memoria, los
procesos de hidrólisis provocan una disminución del grado de entrecruzamiento del
hidrogel, lo que modificará su comportamiento de hinchamiento. La teoría de Flory-
Rhener [122]
, indica que la capacidad de hinchamiento se incrementa cuando el
entrecruzamiento disminuye. Finalmente, si el hidrogel permanece en ese medio el
tiempo suficiente, terminará por disolverse en él; lo que ocurrirá cuando los nudos que
estructuran la red desaparezcan por hidrólisis.
Con el fin de evaluar el comportamiento de la red de los hidrogeles de
PEG/PVA ante variaciones de pH en el medio, se emplearon disoluciones tampón con
diferentes valores de pH: 3,0, 4,0, 5,0, 7,0 y 8,0. Las pruebas se realizaron a todos los
geles que fueron sintetizados a partir de muestras de PVA-33, PVA-43, PVA-52 y
PVA-80 y para todas las relaciones de PEG/PVA preparadas. Todas las pruebas se
realizaron a una temperatura constante de 25°C.
Las muestras analizadas en esta sección corresponden a dos grupos de geles
sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33, ya que las muestras sintetizadas a partir de
PVA-43 y PVA-52 tienen un comportamiento muy similar a los geles sintetizados con
PVA-33. Sin embargo, se muestran también en el apartado de anexos al final de esta
Memoria.
En las figuras 4.21 y 4.22 se presentan las curvas del porcentaje de hidratación
con respecto al pH de los hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80 y
PVA-33, respectivamente. Los valores representados se determinaron, en todos los
casos, tras permanecer el hidrogel en la disolución tampón durante 24 horas. Como se
puede observar en la figura 4.21, para todos los geles basados en PVA-80 hay un
aumento en el hinchamiento cuando el pH del medio aumenta. Sin embargo, este
incremento es moderado cuando se tiene un pH igual o inferior a 7,0, ya que a un pH
mayor el cambio en el hinchamiento es rotundo. El brusco aumento de la capacidad de
hinchamiento de las redes a pH altos puede atribuirse al hecho de que los enlaces éster
122 Capítulo 4
que sostienen la estructura de la red comienzan a sufrir procesos de hidrólisis, lo que
facilita el hinchamiento.
Figura 4.21 Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC para hidrogeles de PEG/PVA
sintetizados a partir de PVA-80.
En lo que respecta a la figura 4.22 cuando se emplea la muestra de PVA-33
puede observarse de nuevo un incremento del porcentaje de hidratación de estas redes
conforme aumenta el pH. El comportamiento presenta algunas diferencias con respecto
a las muestras anteriores, parece observarse una mayor influencia del pH a valores bajos
de éste y menor influencia los valores altos. El salto a valores bajos podría estar
relacionado con la ionización de grupos carboxilo correspondientes a cadenas de PEG
que han reaccionado solo por uno de sus extremos, de forma que tras el lavado del gel
los grupos cloruro de ácido sin reaccionar pasarían a su forma carboxílica, con un pKa
en torno a 4,7. Por su parte, el menor incremento del porcentaje de hidratación de estas
redes al pasar de pH 7 a 8 puede estar relacionado con el hecho de que los procesos de
hidrólisis deben afectar tanto a los grupos acetato que constituyen los puntos de
500
1000
1500
2000
2500
3000
2 3 4 5 6 7 8 9
% H
pH
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
Resultados y Discusión 123
entrecruzamiento de la red, y que se producen por las reacciones PEG-PVOH, como a
los grupos acetato correspondientes a las unidades acetato de vinilo en el PVA-33, que
ahora son mucho más abundantes que en los hidrogeles preparados a partir de PVA-80.
En consecuencia, es posible que comparativamente un menor número de puntos de
entrecruzamiento se vieran afectados por el proceso de hidrólisis, lo que afectaría menos
a su capacidad de hinchamiento.
Figura 4.22 Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC, para hidrogeles de PEG/PVA
sintetizados a partir de PVA-33.
Finalmente se presentan un grupo de geles de PEG/PVA donde se conserva
constante la relación de 70/30, empleando para su síntesis las cuatro tipos de muestras
de PVA con diferente grado de hidrólisis, esto con la finalidad de estudiar el
comportamiento que tiene la red frente al grado de hidrólisis de PVA, En la figura 4.23
se muestran este grupo de hidrogeles. Como se puede observar existe una diferencia
0
200
400
600
800
1000
1200
2 3 4 5 6 7 8 9
% H
pH
70 / 30
60 / 40
50 / 50
124 Capítulo 4
significativa cuando hay un incremento en el valor del pH, por ejemplo, al aumentar
gradualmente el pH sin llegar a 7,0 el cambio es moderado, sin embargo, cuando hay un
cambio de pH 7,0 a 8,0 el cambio es muy significativo en todos los hidrogeles. Esto se
debe a que los enlaces presentes en la red comienzan a sufrir procesos de hidrólisis.
Puede observarse que el cambio a pH alto es tanto menos pronunciado cuanto menor es
el grado de hidrólisis del PVA empleado en la síntesis. Esta circunstancia puede estar
relacionada, como ya se ha indicado, con el hecho de que el proceso de hidrólisis afecte
más a los grupos acetato laterales de las unidades acetato de vinilo, que se irían
convirtiendo en unidades alcohol vinílico que a los grupos éster que actúan como puntos
de entrecruzamiento de la red.
Figura 4.23 Porcentaje de hidratación en función del pH de hidrogeles de PEG/PVA (70/30)
sintetizados a partir de PVA con diferentes grado de hidrólisis a 25°C.
500
1000
1500
2000
1 2 3 4 5 6 7 8 9
%H
pH
PEG/PVA-33
PEG/PVA-43
PEG/PVA-52
PEG/PVA-80
Resultados y Discusión 125
En general, se puede decir que los hidrogeles de PEG/PVA tienen una
respuesta moderada frente a los cambios de pH del medio ya que al aumentar o
disminuir el pH el porcentaje de hidratación también lo hace directamente. A partir de
un pH superior a 7,0 la respuesta es mucho más acusada, debido a que los geles
comienzan a sufrir procesos de hidrólisis.
4.4.3 Proceso de hidrólisis.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en el apartado anterior, dedicado
al análisis de la influencia del pH sobre la capacidad de hinchamiento de los hidrogeles,
se procedió a un estudio más profundo de los procesos de hidrólisis en estas redes. Para
este estudio se utilizaron dos disoluciones tampón a pH 8 y 9, y se tomaron a título de
ejemplo los hidrogeles sintetizados a partir con PVA-80 y PVA-33, así como también la
relación 70/30 de PEG/PVA empleando las cuatro muestras de PVA con diferentes
grados de hidrólisis.
En la figura 4.24 se puede observar que cuando se emplea PVA-80 en el
hidrogel, el tiempo que tarda en completarse el proceso de hidrólisis varía entre una
relación y otra, ya que cuando el gel tiene mayor contenido de PVA el proceso de
hidrólisis es mucho más rápido. Por su parte, cuando se emplea PVA-33 este proceso es
mucho más lento independientemente del contenido de PVA. Como se ha indicado
anteriormente al estudiar el comportamiento de estos geles frente al pH, comienzan a
sufrir procesos de hidrólisis a partir de pH 7,0 y, por tanto, al incrementar la basicidad
del medio es lógico pensar que este proceso se acelera. Esta situación se demuestra en la
figura 4.25 donde los tiempos máximos de hidrólisis se acortan drásticamente,
principalmente cuando se emplea la muestra de PVA-80, ya que cuando se emplea
PVA-33, como se puede observar en la misma figura, este proceso se realiza
lentamente.
126 Capítulo 4
Figura 4.24 Cinética de hidrólisis, a pH = 8,0 y 25°C, para hidrogeles de PEG/PVA sintetizados
a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.
Figura 4.25 Cinética de hidrólisis, a pH = 9,0 y 25°C, para hidrogeles de PEG/PVA sintetizados
a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
0 10 20 30 40 50 60
% H
tiempo (hr)
A)
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
270
540
810
1080
1350
0 20 40 60 80 100 120
% H
tiempo (hr)
70 / 30
60 / 40
50 / 50
B)
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
0 200 400 600 800
% H
tiempo (hr)
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
A)
400
600
800
1000
1200
1400
0 200 400 600 800 1000%
H
tiempo (hr)
70 / 30
60 / 40
50 / 50
B)
Resultados y Discusión 127
Finalmente, en la figura 4.26 donde se muestran las isotermas de la relación
70/30 de los geles sintetizados con todas las muestras de PVA con diferente grado de
hidrólisis, se observa que al emplear PVA con el mayor grado de hidrólisis (PVA-80) el
proceso de la hidrólisis es muy rápido y éste se va ralentizando conforme disminuye el
grado de hidrólisis del PVA empleado en la síntesis. De nuevo, el incremento de pH en
el medio tiene un efecto significativo en el proceso de hidrólisis, acelerándose
notablemente al pasar de pH 8 a 9.
Figura 4.26 Cinética de hidrólisis de hidrogeles de PEG/PVA conservando la relación 70/30 y
sintetizados con cuatro diferentes muestras de PVA. Temperatura 25°C y A) pH = 8,0 y B) pH
= 9,0.
En definitiva, tal y como cabía esperar dadas las estructuras químicas de estos
hidrogeles, conforme se incrementa el pH del medio (> 7,0) el proceso de hidrólisis se
acelera. Sin embargo, tanto el contenido de PVA en el gel como su grado de hidrólisis
tienen una clara influencia en este proceso. Es decir, los tiempos máximos necesarios
1000
2000
3000
4000
5000
6000
0 200 400 600 800 1000
% H
tiempo (hr)
PVA-33
PVA-43
PVA-52
PVA-80
A)
1000
2000
3000
4000
5000
0 20 40 60 80 100
% H
tiempo (hr)
PVA-33
PVA-43
PVA-52
PVA-80
B)
128 Capítulo 4
para que se complete el proceso de hidrólisis, provocando la disolución del hidrogel, se
prolongan dependiendo del grado de hidrólisis del PVA contenido en el gel. Como se ha
visto en las figuras anteriores, a menor grado de hidrólisis del PVA el tiempo en el que
se completa la degradación del gel es mayor. Sin embargo, conforme se incrementa el
contenido de PVA en el gel el tiempo de degradación es menor. En la tabla 4.7 se
muestran los tiempos máximos de degradación durante el proceso de hidrólisis para los
hidrogeles sintetizados en esta Memoria.
Tabla 4.7 Tiempos máximos alcanzados durante el proceso de hidrólisis de hidrogeles de
PEG/PVA (14-18 mg), a 25°C en pH 8 y 9.
MUESTRA PEG/PVA
* TIEMPO MÁX.
MUESTRA PEG/PVA
*TIEMPO MÁX.
pH=8 pH=9 pH=8 pH=9
PV
A-8
0
90/10 797 72
PV
A-4
3
80/20 > 911 80
80/20 579 32 70/30 > 911 80
70/30 407 32 60/40 > 911 56
60/40 237 24 50/50 811 56
50/50 96 12
PV
A-3
3 70/30 > 911 -
PV
A-5
2
80/20 > 911 80 60/40 > 911 >104
70/30 > 911 56 50/50 > 911 >104
60/40 842 56
(*) tiempo en horas 50/50 676 32
4.4.4 Influencia de la temperatura
En este apartado se estudia el comportamiento que presenta el gel ante la
temperatura a un pH determinado. Como se ha descrito en la parte teórica de esta
Memoria, existen tres formas en las que los hidrogeles reaccionan frente a la
temperatura: A) el hinchamiento aumenta con la temperatura, B) el hinchamiento
Resultados y Discusión 129
disminuye con la temperatura, C) hinchamiento combinado con una disminución a un
mínimo y un posterior aumento al aumentar la temperatura. Los estudios demuestran
que los hidrogeles de PEG/PVA tienen un comportamiento de tipo (B). Las pruebas se
realizaron en una disolución tampón a diferentes pH, analizando este comportamiento a
partir de medidas del hinchamiento de estos hidrogeles de PEG/PVA a cinco
temperaturas diferentes: 25, 35, 45, 55 y 65°C.
Como se puede observar en las figuras 4.27 a 4.29 la temperatura afecta el
comportamiento del hinchamiento de estos hidrogeles. En este sentido, pueden
distinguirse dos tipos de comportamiento opuestos: disminución del porcentaje de
hidratación de los hidrogeles conforme aumenta la temperatura cuando el pH del medio
es inferior a 7, e incremento de éste cuando el pH es superior a 7. En general, el
descenso a valores del pH inferior a 7 puede atribuirse al comportamiento LCST del
PEG en agua. Gnanou et al [123]
han reportado un valor de 95ºC para el punto crítico de
las disoluciones de PEG en agua. Se sabe que la entropía de mezcla PEG/agua es
altamente negativa, siendo su entalpía de mezcla negativa [124]
, de forma que el término
-T Sm en la ecuación Gm = Hm - T Sm presenta un valor positivo, que va
aumentando conforme lo hace la temperatura. En consecuencia, se va reduciendo
progresivamente la energía libre de mezcla del sistema, lo que explica la progresiva
disminución de la capacidad de hinchamiento en agua conforme aumenta la temperatura
de las redes que contienen PEG. Este comportamiento tipo LCST ha sido observado
previamente para distintos hidrogeles basados en PEG [14,52,125]
.
Por su parte, el incremento de su capacidad de hinchamiento se debe, muy
probablemente, a la aparición de procesos de hidrólisis en la red a altas temperaturas ya
que, como se ha visto en secciones anteriores, a valores de pH superiores a 7 éstos
comienzan a ser importantes.
Analizando por separado cada figura, se tiene que en la figura 4.27, donde se
presentan todos los geles sintetizados a partir de la muestra de PVA con mayor grado de
hidrólisis (PVA-80), se observa que al aumentar la temperatura en el gel el porcentaje
de hidratación disminuye de una manera prácticamente lineal, cuando el medio de
hinchamiento tiene un pH inferior a 7,0. Por ejemplo, cuando el medio tiene un pH=4,0
la relación 90/10 presenta una disminución del porcentaje de hidratación en el hidrogel
de 203,6% desde 25 a 65°C. Mientras que al emplear la relación 50/50 hay una
130 Capítulo 4
disminución del porcentaje de hidratación de 391%, en el mismo intervalo de
temperaturas. Por el contario, cuando el medio tiene un pH superior a 7,0 el incremento
de la temperatura, provoca un aumento drástico del porcentaje de hinchamiento,
originado por la aceleración del proceso de hidrólisis en el hidrogel. Por otro lado, si se
analiza ahora el grupo de hidrogeles que se emplearon para la síntesis de PEG/PVA con
el menor grado de hidrólisis de PVA (PVA-33), véase figura 4.28, en ella se observa un
comportamiento muy similar cuando se emplea un pH menor a 7,0 en el medio de
hinchamiento. Siguiendo el análisis anterior y con el mismo pH del medio, se tiene que
al emplear la relación 70/30 la variación del porcentaje de hidratación disminuye un
288,6% desde 25 a 65°C. Mientras que en la relación 50/50 disminuye solo 190,6% de
hidratación en ese intervalo de temperaturas. Sin embargo, cuando el pH es superior a
éste, al aumentar la temperatura el aumento del hinchamiento no es tan pronunciado
como en el caso anterior. Ahora los procesos de hidrólisis, responsables del fenómeno,
se producen más lentamente, tal y como se ha visto previamente.
Finalmente en la figura 4.29 se muestra el comportamiento de todos los
hidrogeles sintetizados con una relación 70/30 de PEG/PVA, con las cuatro muestras de
PVA de diferente grado de hidrólisis empleados en esta Memoria. En esta figura se
pueden observar idénticos efectos de la temperatura sobre el hinchamiento del hidrogel,
a distintos valores del pH.
En definitiva, los hidrogeles de PEG/PVA se colapsan al aumentar la
temperatura sin importar el grado de hidrólisis de PVA presente en el gel, siempre y
cuando el pH del medio de hinchamiento sea menor de 7,0. Para valores superiores del
pH del medio estos hidrogeles comienzan a sufrir procesos de hidrólisis, de forma que
incrementando la temperatura se acelera este proceso, lo que provoca un incremento
progresivo de su grado de hinchamiento.
Resultados y Discusión 131
Figura 4.27. Dependencia de grado de hinchamiento con la temperatura para hidrogeles de
PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80, a distintos valores del pH: 3, 4, 7 y 8.
200
600
1000
1400
1800
2200
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
A. pH = 3,0
400
800
1200
1600
2000
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
B. pH = 4,0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
C. pH = 7,0
0
2000
4000
6000
8000
1 104
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
90 / 10
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
D. pH = 8,0
132 Capítulo 4
Figura 4.28 Dependencia de grado de hinchamiento con la temperatura para hidrogeles de
PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-33, a distintos valores del pH: 3, 4, 7 y 8.
0
50
100
150
200
250
300
350
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
70 / 30
60 / 40
50 / 50
A. pH = 3,0
0
100
200
300
400
500
600
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
70 / 30
60 / 40
50 / 50
B. pH = 4,0
240
320
400
480
560
640
720
800
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
70 / 30
60 / 40
50 / 50
C. pH = 7,0
400
600
800
1000
1200
1400
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
70 / 30
60 / 40
50 / 50
D. pH = 8,0
Resultados y Discusión 133
Figura 4.29 Dependencia del grado de hinchamiento con la temperatura para hidrogeles de
PEG/PVA sintetizados a partir de PVA de distintos grados de hidrólisis, conservando la relación
70/30, a distintos valores del pH: 3, 4, 7 y 8.
0
200
400
600
800
1000
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
PVA-80
PVA-52
PVA-43
PVA-33
A) pH = 3,0
200
400
600
800
1000
1200
1400
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
PVA-80
PVA-52
PVA-43
PVA-33
B) pH = 4,0
500
1000
1500
2000
2500
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
PVA-80
PVA-52
PVA-43
PVA-33
C) pH = 7,0
0
2000
4000
6000
8000
1 104
20 30 40 50 60 70
% H
temperatura (°C)
PVA-80
PVA-52
PVA-43
PVA-33
D) pH = 8,0
134 Capítulo 4
4.4.5 Agua libre y agua asociada
Las propiedades fisicoquímicas del hidrogel dependen no solo de la estructura
molecular, del grado de entrecruzamiento y del contenido de agua en equilibrio sino
también de la relación entre el contenido de agua libre y del agua asociada [126]
. Se ha
sugerido que las moléculas de agua asociada están unidas mediante enlaces de
hidrógeno a los grupos hidrófilos de las cadenas poliméricas, mientras que las
moléculas de agua libre están unidas mediante enlaces de hidrógeno a moléculas de
agua libre y de agua asociada.
La realización de estos estudios se llevó a cabo mediante calorimetría
diferencial del barrido para todas las muestras de hidrogeles sintetizados en esta
Memoria. En este apartado solo se presentan a título de ejemplo dos composiciones:
empleando PVA-80 con mayor grado de hidrólisis y otra con menor grado de hidrólisis
(PVA-33). El resto de los resultados con el contenido de agua libre y agua asociada de
los dos grupos de geles empleando PVA-43 y PVA-52 se encuentran al final de esta
Memoria en el apartado de anexos.
Para la realización de estos estudios se prepararon muestras de hidrogeles con
geometría cilíndrica, con un diámetro de 3 mm y un espesor de 1 mm
aproximadamente, empleando un sacabocados. Con estas dimensiones las muestras
caben perfectamente en el interior de las cápsulas de aluminio que se utilizan para las
mediciones en el equipo de DSC. El peso comprendido de los hidrogeles hinchados en
el equilibrio fue de 10 y 12 mg. Los experimentos se realizaron a una velocidad del
calentamiento de 5 °C por minuto, en un intervalo de temperaturas desde -35 a 25
°C[127,128]
. Los picos endotérmicos correspondientes a la fusión del agua en estas
muestras abarcan un intervalo de temperaturas que se sitúa entre -12 y 18°C,
encontrándose situados sus máximos entre 4 y 7°C, dependiendo de la composición del
gel. De igual manera, la anchura del pico en los termogramas varía de acuerdo a la
composición del gel, que depende directamente del contenido de agua libre presente en
el mismo. La determinación de las áreas de los picos producidos por muestras de agua
desionizada bajo las mismas condiciones experimentales, dio como resultado un valor
de 323,2 J/g para la entalpía de fusión del agua desionizada en el equipo; valor que se
empleó posteriormente para la determinación del contenido total de agua de las
muestras. El contenido del agua libre se obtuvo por integración del área del pico
Resultados y Discusión 135
empleando el programa Origin Pro-8SR0 (v8.0724) expresada como porcentajes en
peso del peso total del hidrogel, el agua libre y asociada son denotadas como Wf y Wnf
respectivamente.
Como se puede observar en la figura 4.30, que corresponde a los hidrogeles
con PVA-80, los termogramas presentan un pico asimétrico o que posee un pequeño
hombro, estos resultados sugieren que parte del agua libre está afectada por el entorno
polimérico ya que funde a diferente temperatura que el agua pura. Esto confirma la idea
de que el agua que está presente en un hidrogel existe en un continuo entre el agua libre
y la asociada. Cualitativamente, se observa en esta gráfica que la anchura del pico es
directamente proporcional al %W del hidrogel pues, como se ha visto, la relación 50/50
en este grupo de geles tiene un 96,2% de contenido de agua en el equilibrio, mientras
que para la relación 90/10 es menor (91,8 %).
Figura 4.30 Curvas de DSC correspondientes al proceso de fusión del agua en hidrogeles de
PEG/PVA empleando PVA-80 que ha alcanzado su equilibrio de hinchamiento a 25°C en agua
desionizada.
Empleando el programa citado como herramienta para la separación de picos
correspondientes a los termogramas de los hidrogeles de PEG/PVA, se representan en la
-24 -16 -8 0 8 16 24 32
temperatura (°C)
50 / 50
60 / 40
70 / 30
80 / 20
90 / 10
136 Capítulo 4
figura 4.31, la resolución del pico de fusión del agua en sus componentes. En esta figura
se muestran, como ejemplos ilustrativos, solo dos tipos de hidrogeles de PEG/PVA
empleando PVA-80, uno con el mayor contenido de PVA (50/50) y el otro con menor
(80/20). En la figura se observa claramente la separación del hombro en el termograma
original, facilitando de esta manera la integración y por consiguiente la obtención del
contenido de agua libre y agua asociada presente en las muestras de hidrogel.
En la tabla 4.8 se recogen los valores obtenidos para los dos grupos de geles
analizados en este apartado. Como puede observarse, los valores obtenidos del agua
asociada disminuyen cuando se incrementa el contenido de agua total en el gel y
también se incrementa el contenido de agua libre. Este comportamiento se ha reportado
en hidrogeles de PVA entrecruzados con epiclorohidrina [129,130]
. Es decir, un aumento
en el porcentaje hidrófobo en el gel conlleva a una disminución del contenido de agua
total en equilibrio. La interacción del agua asociada con las porciones hidrófilas de la
cadena polimérica disminuye su capacidad para solvatar cualquier ión. Esta interacción
es de importancia en el proceso de liberación controlada de fármacos ya que el estado
del agua en los hidrogeles tiene una relación directa con el transporte del fármaco. El
agua que está firmemente unida al polímero no podrá contribuir mucho en la
solvatación de otras especies que se difunden. Por el contrario, el agua libre en el
hidrogel facilita el transporte del fármaco.
Tabla 4.8 Valores de W, Wf y Wnf, a 25°C, para los hidrogeles de PEG/PVA
PEG/PVA W (%) Wf (%) Wnf (%) Wf / W
PV
A-8
0
90/10 91,8 67,8 24,0 0,74
80/20 92,9 73,9 19,0 0,79
70/30 93,5 79,7 13,8 0,85
60/40 95 82,3 12,7 0,87
50/50 96,2 84,1 12,1 0,87
PV
A-3
3 70/30 82,7 72,1 10,6 0,87
60/40 80,5 65,4 15,1 0,81
50/50 73,8 50,3 23,5 0,68
Resultados y Discusión 137
Figura 4.31 Gráficas obtenidas a partir del tratamiento del termograma con el programa Origin
Pro-8 para las determinaciones de Wf y Wnf en hidrogeles de PEG/PVA que contienen PVA-80.
A) 50/50 y B) 80/20. La curva original está representada a trazos y las componentes obtenidas
mediante ajuste en línea continua (azul: componentes individuales; rojo: suma).
La dependencia entre la relación del contenido de agua libre y el contenido de
agua total (Wf/W) con respecto al contenido del agente entrecruzante, en este caso el
contenido de PEG, se representa en la figura 4.32. Se observa que a medida que
aumenta el contenido de agente entrecruzante, la relación Wf/W se hace más pequeña
cuando se emplea PVA-80, mientras que al emplear PVA-33 sucede lo contrario, ya que
-20 -10 0 10 20 30
-40
-30
-20
-10
0
temperatura (°C)
A)
-20 -10 0 10 20 30
-40
-30
-20
-10
0
6.69385
temperatura (°C)
B)
138 Capítulo 4
en este caso el carácter hidrófobo lo proporciona las partes residuales del PV-OAc en el
PVA que tiene un menor grado de hidrólisis y no directamente por el contenido de PEG,
como sucede en el caso anterior.
Figura 4.32 Representación del Wf/W con respecto al contenido de PEG en hidrogeles de
PEG/PVA, sintetizados empleando PVA-80 y PVA-33, a 25°C.
Finalmente, en la figura 4.33 se representa una comparación entre el agua libre
y el contenido total en equilibrio de los dos grupos de geles estudiados en esta sección,
como se puede apreciar tienen una tendencia similar en ambos casos ya que cuando
aumenta el contenido de PVA en el gel y, por tanto, el componente más hidrófilo en las
muestras de PVA-80, el contenido de agua libre en el gel también incrementa [131]
. Sin
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
0.5
0.6
0.7
0.8
0.8
0.9
1
40 50 60 70 80 90 100
Wf /
W (
PV
A-3
3) W
f / W (P
VA
-80)
% PEG
PVA-33
PVA-80
Resultados y Discusión 139
embargo, al emplear PVA con 33% de hidrólisis el comportamiento es opuesto, pues
como se ha explicado en la sección 4.4.1.2 el contenido de agua en equilibrio disminuye
al aumentar el contenido de PVA con menor grado de hidrólisis en el gel.
Figura 4.33 Representación del porcentaje de W y Wf para los hidrogeles de PEG/PVA,
sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33, en función del contenido de PVA, a 25°C.
4.4.6. Análisis del mecanismo de difusión en disolución tampón.
Cuando un hidrogel se pone en contacto con el agua, ésta se difunde a través
del mismo y como resultado de este proceso el hidrogel se hincha. Esta difusión
involucra el transporte de las moléculas de agua a los espacios pre-existentes formados
durante la síntesis de la red macromolecular. El hinchamiento del hidrogel implica un
40
60
80
100
120
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70
%%
(%) PVA
PVA-80 (Wf)
PVA-80 (W)
PVA-33 (Wf)
PVA-33 (W)
140 Capítulo 4
movimiento segmental a gran escala, lo que da lugar a un aumento de la distancia de
separación entre los segmentos del polímero.
Al inicio del proceso, el sistema se encuentra en estado vítreo (xerogel), la
difusión del disolvente en esta región es determinante en la velocidad de hinchamiento,
la cual se puede interpretar como una difusión en la región vítrea. La absorción del
disolvente durante el proceso de hinchamiento está acompañada de cambios
dimensionales significativos. A medida que disminuye el grosor del núcleo vítreo, el
material sufre cambios en forma de respuesta a las tensiones originadas como resultado
del hinchamiento diferencial entre el núcleo y la capa hinchada a su alrededor. A
medida que continúa la entrada de disolvente y el núcleo vítreo desaparece, se relajan
las tensiones dentro del material, el diámetro de la pastilla del hidrogel crece
considerablemente y el hinchamiento tiene lugar isotrópicamente.
La determinación de la naturaleza de la difusión del agua en los hidrogeles se
llevo a cabo mediante la ecuación (2.15), descrita en la sección 2.10.1 del fundamento
teórico de esta Memoria. El hinchamiento de las muestras y, por tanto, su dimensión
aumenta al hacerlo el tiempo de difusión, con lo que se demuestra que ocurre un
incremento de la relajación de las cadenas macromoleculares. A tiempos grandes de
difusión los valores de la fracción de hinchamiento no varían linealmente con el tiempo
de difusión, sugiriendo que el transporte del agua en estos hidrogeles es de tipo no-
fickiano.
Para explicar el mecanismo de transporte en los hidrogeles de PEG/PVA se
aplicó a los estados iniciales de hinchamiento la ecuación (2.16). La representación del
ln (Mt/M∞) en función del ln t, de acuerdo con esta ecuación debe ser una línea recta en
los estados iniciales del proceso de hinchamiento. Para los hidrogeles estudiados las
rectas se obtuvieron a partir de los datos de las cinéticas de hinchamiento a 25°C y en
disolución tampón a pH = 5,0. El valor del exponente n se calculó de las pendientes de
las rectas obtenidas a partir de esa misma ecuación. En la tabla 4.9 se muestra el
coeficiente de correlación (r) obtenido para cada muestra; en todas ellas su valor es
superior al 0,9997. En la tabla 4.9 también se puede apreciar que a medida que aumenta
el contenido de PVA, independientemente de su grado de hidrólisis, mayor es la
desviación del comportamiento fickiano.
Resultados y Discusión 141
En la figura 4.34 se muestra como varía el exponente n en función del
porcentaje de PVA para los distintos hidrogeles estudiados en esta Memoria. Como
puede observarse casi todos los valores del exponente n son mayores que 0,50, por lo
que la difusión de agua, a pH = 5,0 y 25ºC, en los hidrogeles de PEG/PVA tienen un
carácter no-fickiano o anómalo. Esta difusión está controlada parcialmente por la
relajación viscoelástica de la red polimérica durante la entrada del disolvente. En este
tipo de comportamiento la difusión y la relajación son isócronos, es decir los dos
procesos tienen lugar al mismo tiempo, de forma que ninguno de ellos predomina sobre
el otro. Como se puede observar en la misma figura, a medida que aumenta el
porcentaje de PVA y su grado hidrólisis en el gel, la desviación del comportamiento
fickiano es cada vez mayor, ya que aumenta en ambos casos el valor del exponente n,
como hemos comentado anteriormente. Así, el acoplamiento entre el transporte
molecular durante el hinchamiento del hidrogel se hace mayor a medida que el
contenido de PVA en el gel aumenta.
Tabla 4.9 Valores de n y k para el hinchamiento en disolución tampón de hidrogeles de
PEG/PVA y del coeficiente de correlación para el exponente cinético, r.
Hidrólisis
PVA PEG/PVA n k x 10
-2 r
PVA-80
90/10 0,52 7,39 0,9977
80/20 0,56 6,87 0,9995
70/30 0,57 5,55 0,9967
60/40 0,58 4,88 0,9981
50/50 0,59 3,19 0,9998
PVA-52
80/20 0,51 7,10 0,9977
70/30 0,54 5,76 0,9991
60/40 0,55 5,40 0,9998
50/50 0,57 4,57 0,9993
PVA-43
80/20 0,49 8,12 0,9998
70/30 0,52 6,86 0,9994
60/40 0,54 6,20 0,9997
50/50 0,56 5,77 0,9987
PVA-33
70/30 0,48 8,89 0,9975
60/40 0,50 8,15 0,9985
50/50 0,55 7,30 0,9991
142 Capítulo 4
La figura 4.35 muestra la relación que existe entre el porcentaje de PVA y el
coeficiente de difusión del agua en el gel. En esta figura se pueden apreciar las
siguientes características importantes: la primera es que conforme aumenta el contenido
de PVA en el gel y, por tanto, el contenido de PEG disminuye, el valor del coeficiente
de difusión se hace cada vez menor; y la segunda, es que el valor del coeficiente de
difusión aumenta cuando el grado de hidrólisis de PVA disminuye. Por ejemplo, cuando
la proporción de PEG/PVA tiene una relación del 30% en PVA, los valores del
coeficiente de difusión se incrementan desde 0,99 × 10-7
hasta 3,30 × 10-7
cm2/s, que
corresponden a las muestras de PVA-80 y PVA-33, con mayor y menor grado de
hidrólisis, respectivamente.
Figura 4.34 Valores de n en hidrogeles de PEG/PVA durante el hinchamiento en disolución
tampón a pH = 5,0 y 25°C.
0.46
0.48
0.5
0.52
0.54
0.56
0.58
0.6
0 10 20 30 40 50 60
n
% PVA
=
PVA-80
PVA-52
PVA-43
PVA-33
Resultados y Discusión 143
Figura 4.35 Coeficiente de difusión del agua en hidrogeles de PEG/PVA en disolución tampón
a pH = 8,0 y 25°C.
4.5 Estudios de liberación de fármacos.
En esta sección se describe cual es el comportamiento que tiene la composición
del gel en la cinética de liberación de fármacos controlada principalmente por
hinchamiento, partiendo desde el estado xerogel. Para este fin, se emplearon dos grupos
de hidrogeles sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33 con todas sus composiciones
de PEG/PVA sintetizadas en esta Memoria. Se emplearon tres fármacos diferentes:
teofilina (TEO), clorhidrato de buflomedilo (BUF) y triamtereno (TRI), la elección de
estos tres fármacos se debió que existen datos bibliográficos previos de su
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 10 20 30 40 50 60
D
i (x
10
-7)
(cm
2/s
)
% PVA
PVA-33
PVA-43
PVA-52
PVA-80
144 Capítulo 4
comportamiento en liberación a partir de hidrogeles que contienen PEG o PVA [72,74,132]
.
De esta forma podemos comparar nuestros resultados con los obtenidos previamente.
También se ha estudiado la influencia que tiene la hidrofilia del fármaco y la red del gel
sobre el proceso de liberación. El triamtereno es el fármaco con características menos
hidrófilas de los empleados en esta Memoria. En la tabla 4.10 se resumen algunas
propiedades de los tres fármacos empleados, así como también la concentración de
carga inicial utilizada por inmersión en disolución tampón a pH = 5,0.
La concentración de fármaco liberado con respecto al tiempo se determinó
mediante el empleo de una curva de calibración, tal y como se ha descrito en la sección
experimental. En la figura 4.36 se presentan las tres curvas de calibrado obtenidas para
los tres fármacos empleados, así como también la ecuación de la recta de calibrado. El
intervalo de concentraciones que se han empleado para obtener las curvas de calibrado
son: teofilina (0,002 – 0,036 g/L); clorhidrato de buflomedilo (0,01 – 0,12 g/L) y
triamtereno (6,5 × 10-4
– 0,026 g/L).
Tabla 4.10 Solubilidad en agua y peso molecular de los fármacos empleados para estudios de
liberación en geles de PEG/PVA, así como también la concentración inicial de carga
Fármaco Peso molecular
(g/mol)
Solubilidad Agua
(g/L)
Concentración
de carga
(g/L)
Teofilina 180 8,3 2,5
Clorhidrato de buflomedilo 343,8 650 2,5
Triamtereno 253,3 > 0,1 0,13
La difusión desde un gel puede considerarse unidimensional cuando el espesor
de las pastillas no es grande. Esta suposición ha sido tomada en cuenta en la difusión de
teofilina desde pastillas de poli(PHEMA-co-VP) con espesores secos comprendidos
entre 1 y 3 mm [133]
, en la liberación de proxifilina en hidrogeles de PVA [134]
y en
liberación de TEO, TRI, BUF, oxprenolol, mioglobina e insulina en hidrogeles de PVA
con glutaraldehido [72]
. Además con estos espesores la difusión a través de los bordes
Resultados y Discusión 145
puede ser despreciada [135]
. Estas consideraciones permiten aplicar un análisis fickiano
en la liberación de un fármaco desde el gel. Todos los estudios de liberación se hicieron
a partir del estado xerogel.
Figura 4.36 Curvas de calibrado obtenidas para la liberación de fármacos en hidrogeles de
PEG/PVA.
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.1
0.12
0.14
0.16
0 0.5 1 1.5 2 2.5
fárm
aco
(m
g)
Absorbancia
clorhidrato de
buflomedilo: (mg) Fármaco = 4,22 *10-4
+ 0,061 (Abs)
teofilina: (mg) Fármaco = 8,41 *10-6
+ 0,018 (Abs)
triamtereno: (mg) Fármaco = 1,29 *10-4
+ 0,013 (Abs)
146 Capítulo 4
4.5.1. Liberación de teofilina
Como ha ocurrido en secciones anteriores, en esta sección solo se estudian dos
grupos de hidrogeles, uno con mayor y otro con el menor grado de hidrólisis de PVA.
Las cinéticas de liberación de teofilina en función del tiempo, usando xerogeles de
PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33, pueden verse en la figura 4.37.
Como se observa, la liberación de teofilina depende del contenido de PVA presente en
el hidrogel. Se observan en algunos casos curvas con un perfil similar al observado en
las cinéticas de hinchamiento del hidrogel que se ha estudiado en la sección 4.4.1.1. La
figura 4.37-A indica claramente que el grado de hidrólisis de PVA también afecta al
proceso de liberación. A medida que aumenta el contenido de PVA en el gel, puede
verse que también aumenta el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio de liberación.
En esta misma figura se observa el segundo comportamiento que tienen nuestras
muestras en la liberación que es el siguiente: cuando se emplea PVA-33 (figura 4.37-B),
el comportamiento es inverso al estudiado anteriormente para este grupo de geles.
En la tabla 4.11 se recogen los tiempos máximos de liberación obtenidos para
la teofilina a 37°C y en disolución tampón (pH = 5,0) a partir de los geles de PEG/PVA
sintetizados con 33 y 80% de hidrólisis de PVA, además también se incluyen los valores
de la concentración de carga inicial obtenidos mediante la siguiente ecuación:
α =β - δ (4.4)
donde α es la concentración de fármaco cargado inicialmente en el xerogel o carga total,
β es la concentración de fármaco en la disolución de carga y δ es la concentración de
fármaco en la disolución después de la carga. Igualmente, se incluyen los valores del
porcentaje de fármaco liberado en función de la carga total
Resultados y Discusión 147
Figura 4.37 Representación de la liberación de teofilina en solución tampón (pH = 5,0) y 37°C
empleando PVA-80 (A) y PVA-33 (B).
0
50
100
150
200
250
300
0 100 200 300 400 500
- A -
50/50
60/40
70/30
80/20
90/10
con
c. f
árm
aco
(mg/
g ge
l)
tiempo (min)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 100 200 300 400 500
- B -
con
c. f
árm
aco
(mg/
g ge
l)
tiempo (min)
148 Capítulo 4
Tabla 4.11 Valores de concentración de carga y de liberación de teofilina desde hidrogeles de
PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.
PEG/PVA
Tiempo de
liberación máxima
(minutos)
Concentración
inicial fármaco
(α) (mg/g gel)
Concentración de
fármaco liberado
(mg/g gel)
Porcentaje
de
Liberación
PV
A-8
0
90/10 ≈ 65 52 40 77
80/20 ≈ 80 81 66 81
70/30 ≈ 130 136 98 72
60/40 ≈ 150 232 170 73
50/50 ≈ 180 359 290 81
PV
A-3
3 70/30 ≈ 180 98 63 64
60/40 ≈ 150 82 54 66
50/50 ≈ 120 59 41 69
Como se puede observar en la tabla 4.11 los tiempos de liberación de teofilina
aumentan cuando lo hace el contenido de PVA en el gel, cuando se emplea PVA-80, ya
que al emplear las muestras con PVA-33, que tienen un menor grado de hidrólisis, los
tiempos de liberación disminuyen. En lo que respecta al porcentaje de liberación de
teofilina, los resultados indican, de manera general, que al emplear hidrogeles que
contienen PVA-80 el porcentaje de liberación es mayor (superior a 72%) que cuando se
emplea PVA-33 (menor a 70%). Este comportamiento se ha reportado por Brazel et
al[72]
ya que la difusión del fármaco es mucho mayor en hidrogeles donde se emplea
PVA con grado de hidrólisis altos. Finalmente, la carga de teofilina en todos los
hidrogeles tiene una concordancia con los porcentajes de hinchamiento en cada uno de
ellos, analizado en secciones anteriores.
El comportamiento de liberación se analizó utilizando la ecuación (2.16) y los
valores de k (constante de velocidad de liberación), que incorpora el coeficiente de
difusión global del soluto y las características geométricas del sistema, y n (índice de
liberación de fármaco) característico del mecanismo de liberación, se determinaron a
partir de la representación logarítmica del cociente (Mt/M∞) en función del tiempo, la
obtención de estas ecuaciones se analizaron previamente en la sección del fundamento
Resultados y Discusión 149
teórico de esta Memoria (ecuaciones 2.17 y 2.18). Los valores obtenidos a partir de
estas ecuaciones se reportan en la tabla 4.12 para los hidrogeles de PEG/PVA en cuya
síntesis se empleó PVA-80 y PVA-33, respectivamente. Como se puede observar, en
todas las muestras analizadas el valor del exponente n es mayor que 0,5, lo cual nos
indica que la cinética de liberación de la teofilina en este sistema sigue un mecanismo
de difusión anómalo (no fickiano), es decir que la liberación del fármaco está controlada
parcialmente por la relajación viscoelástica de la matriz durante la entrada del
disolvente. También, como era de esperar, el valor de la constante de velocidad k
aumenta cuando se trata de hidrogeles con PVA-80, ya que como se ha visto
anteriormente, el incremento del porcentaje de hinchamiento es directamente
proporcional al contenido de PVA en el gel. Es por ello, que en este grupo de geles el
valor de la constante de velocidad k tiene una tendencia general a aumentar cuando lo
hace el porcentaje de polímero hidrófilo en el gel y, por consiguiente, el fármaco es
liberado a mayor velocidad. Por otra parte, cuando se trata de geles con PVA-33 el valor
de la constante de velocidad k disminuye cuando aumenta el contenido de PVA. Como
ya se ha analizado en secciones anteriores, en esta familia de hidrogeles el carácter
hidrófilo lo confiere el PEG; es por esta razón que el valor de la constante de velocidad
k aumenta conforme lo hace la concentración de PEG en el hidrogel.
Tabla 4.12 Valores de k, n y Di obtenidos a pH 5,0 y 37°C, durante la liberación de teofilina
desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.
%
PVA
k (10-2
)
min-1
n Di (10-7
)
cm2/s
%
PVA
k (10-2
)
min-1
n Di (10-7
)
cm2/s
PV
A-8
0
10 6,45 0,72 1,72
PV
A-3
3
10 - - -
20 6,64 0,65 1,88 20 - - -
30 6,55 0,63 1,50 30 8,72 0,61 3,58
40 6,81 0,60 1,83 40 7,97 0,60 2,99
50 7,18 0,56 3,83 50 7,11 0,59 2,80
150 Capítulo 4
La cinética de liberación de un agente activo desde un gel en estado vítreo
depende de las contribuciones relativas de la velocidad de entrada del disolvente y de la
difusividad del fármaco desde el hidrogel. Como ya se ha indicado, en el PEG actúa
como agente entrecruzante en estos sistemas, por este motivo se presentan en las figuras
4.38 y 4.39 la variación de n y de Di en función del contenido de PEG del gel
empleando en su síntesis PVA-80 y PVA-33. En la figura 4.38 se muestra como el valor
de n aumenta cuando se incrementa el contenido de PEG en el gel, independientemente
del grado de hidrólisis de PVA. Sin embargo, el valor mínimo de n cuando se emplea
PVA-33 no es menor de 0,59, teniendo un comportamiento prácticamente lineal.
Mientras que al emplear PVA-80 el valor de n alcanza un mínimo de 0,56
aproximándose a la cinética de liberación con un comportamiento de difusión fickiano.
En la figura 4.39 puede verse que la difusividad de la teofilina disminuye
cuando el contenido de agente entrecruzante aumenta, que en este caso es el contenido
de PEG. Estos datos indican que la teofilina tiene dificultad en difundir a través de
hidrogeles que están más reticulados [136]
. Este comportamiento se aplica directamente
cuando se emplean geles con PVA-80, sin embargo cuando se emplean geles con PVA-
33 se requiere de un análisis para explicarlo y este puede ser el siguiente: como el PVA
tiene menor grado de hidrólisis y por lo tanto también tiene menos puntos de unión con
el PEG, de esta manera, cuando se emplea una cantidad mayor de PVA, por tanto,
también aumenta el entrecruzamiento del gel. Por esta razón, que este grupo de geles el
valor de Di disminuye cuando aumenta el contenido de PVA en el gel. Este análisis
tiene una correspondencia con el porcentaje de hidratación que presentan los geles. Por
ejemplo, con geles sintetizados a partir con PVA-80 el valor máximo alcanzado del %H
es de 2.503, que corresponde a la relación 50/50 de PEG/PVA, tiene un valor del Di de
3,83 E-7
, mientras que el valor mínimo alcanzado del %H es de 1.119 (relación 90/10)
que corresponde a un valor del Di de 1,72 E-7
. Este comportamiento también se aplica
cuando se emplean geles sintetizados a partir de PVA-33. El valor máximo del %H es
de 484, correspondiente a la relación 70/30, con un valor del Di de 3,58 E-7
. Un valor
mínimo del %H de 248 (relación 50/50) con un valor del Di de 2,80 E-7
. Es lógico
pensar que el valor de Di debe verse notablemente influido por la capacidad de
hinchamiento del hidrogel.
Resultados y Discusión 151
Figura 4.38 Representación del exponente n en función del porcentaje de PEG en el gel, para la
liberación de teofilina en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando PVA-80 y PVA-33.
Figura 4.39 Representación del coeficiente de difusión, Di, en función del porcentaje de PEG
para la liberación de teofilina en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando geles de
PVA-80 y PVA-33.
0
0.8
1.6
2.4
3.2
4
0
1.4
2.8
4.2
5.6
7
40 50 60 70 80 90 100
% PEG
Di
(10
-7)
c
m2/s
(PV
A-3
3)
Di (1
0-7) c
m2/s
(PV
A-8
0)
PVA-33
PVA-80
0.56
0.57
0.59
0.6
0.62
0.55
0.6
0.65
0.7
0.75
40 50 60 70 80 90 100
n
(PV
A-3
3)
n
(PV
A-8
0)
% PEG
PVA-33 PVA-80
152 Capítulo 4
4.5.2 Liberación de clorhidrato de buflomedilo
En la figura 4.40 se muestra el comportamiento que tiene la liberación de este
fármaco a partir de distintos geles, para ello se ha empleado también el grupo de geles
con PVA-80 y PVA-33 con todas las relaciones de PEG/PVA. En esta figura se observa
que la liberación de fármaco desde el gel está directamente relacionada con la capacidad
de hinchamiento de la matriz que lo contiene. Tanto la figura 4.40-A como la 4.40-B
muestran este comportamiento, ya descrito anteriormente en la liberación de teofilina.
En la tabla 4.13 se recogen los valores obtenidos para el tiempo máximo de
liberación, así como también de la concentración de fármaco cargado inicialmente en el
xerogel, empleando la ecuación 4.4. En esta misma tabla se puede observar que los
porcentajes de liberación de clorhidrato de buflomedilo son superiores al 74%, este
porcentaje aumenta a partir del 85% cuando se emplea PVA con un grado de hidrólisis
del 33%.
Realizando el mismo análisis matemático de los resultados obtenidos durante la
liberación del fármaco anterior, se muestran en la tabla 4.14 los valores de k, n y Di para
la liberación de clorhidrato de buflomedilo en los dos grupos de geles de PEG/PVA. En
todos ellos el valor de n es mayor que 0,5 y, de igual manera, el valor de k aumenta
conforme se incrementa el carácter hidrófilo del gel.
En la figura 4.41 se representa el comportamiento del valor de n frente al
contenido de PEG en la alimentación inicial en el gel. De igual forma que en el fármaco
liberado anteriormente, los valores del exponente n aumentan conforme lo hace el
contenido de PEG en el gel. Sin embargo, el valor de n se encuentra en este caso en un
intervalo menor, entre 0,63 y 0,68, mientras que en la liberación de teofilina este
intervalo es mayor, entre 0,56 y 0,72. Esta variación podría ser ocasionada por el grado
de solubilidad que tienen estos dos fármacos ya que, como se ha visto anteriormente, el
clorhidrato de buflomedilo tiene mayor solubilidad que la teofilina.
Resultados y Discusión 153
Figura 4.40 Representación de la liberación de clorhidrato de buflomedilo en función del
tiempo en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando muestras de PVA-80 (A) y PVA-33
(B).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 100 200 300 400 500
- A -
50/50
60/40
70/30
80/20
90/10
con
c. f
árm
aco
(mg
/ g
gel)
tiempo (min)
0
10
20
30
40
50
0 100 200 300 400 500
- B -
conc
. fár
mac
o
(mg
/ g g
el)
tiempo (min)
154 Capítulo 4
Tabla 4.13 Valores de concentración de carga y de liberación de clorhidrato de buflomedilo
desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.
PEG/PVA Tiempo de
liberación máxima
(minutos)
Concentración
inicial fármaco
(α) (mg/g gel)
Concentración de
fármaco liberado
(mg/g gel)
Porcentaje
de
Liberación
PV
A-8
0
90/10 ≈ 170 57,9 42,9 74
80/20 ≈ 190 63,0 54,7 86
70/30 ≈ 200 71,9 60,3 84
60/40 ≈ 200 83,1 61,8 75
50/50 ≈ 200 93,1 70,8 76
PV
A-3
3 70/30 ≈ 330 56,1 48,4 87
60/40 ≈ 310 51,2 43,2 85
50/50 ≈ 230 47,3 40,1 85
Tabla 4.14 Valores de k, n y Di obtenidos a pH 5,0 y 37°C, durante la liberación de clorhidrato
de buflomedilo desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.
%
PVA
k (10-2
)
min-1
n Di (10
-8)
cm2/s
%
PVA
k (10-2
)
min-1
n
Di (10-8
)
cm2/s
PV
A-8
0
10 3,81 0,68 6,8
PV
A-3
3
10 - - -
20 3,85 0,67 7,3 20 - - -
30 4,08 0,66 7,6 30 5,1 0,65 9,96
40 4,52 0,65 9,3 40 3,9 0,64 7,16
50 4,95 0,65 10,3 50 3,7 0,63 6,81
Resultados y Discusión 155
Figura 4.41 Variación del exponente n en función del porcentaje de PEG en el gel, para la
liberación de clorhidrato de buflomedilo en disolución tampón (pH=5,0) y 37°C, empleando
muestras de PVA-80 y PVA-33.
En la figura 4.42 pueden observarse los valores del coeficiente de difusión, en
función del porcentaje de PEG, para las muestras PVA-80 y PVA-33 en el caso de la
liberación de clorhidrato de buflomedilo. El comportamiento del coeficiente de difusión
que presenta el gel con este tipo de fármaco es muy similar al descrito con la teofilina,
ya que los valores de Di tiende a disminuir cuando el contenido del agente entrecruzante
aumenta.
0.6
0.62
0.63
0.65
0.66
0.65
0.66
0.67
0.69
40 50 60 70 80 90 100
n
(PV
A-3
3)
n
(PV
A-8
0)
%PEG
PVA-80
PVA-33
156 Capítulo 4
Figura 4.42 Variación del Di con el porcentaje de PEG en la liberación de clorhidrato de
buflomedilo en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando geles de PVA-80 y PVA-33.
4.5.3 Liberación de triamtereno
La figura 4.43 muestra la cinética de liberación de triamtereno en los dos
grupos de geles de PEG/PVA estudiados en este apartado. Como se puede observar,
también la liberación está controlada por la relajación viscoelástica de la red,
independientemente de la hidrofilia del fármaco. Es decir, que al aumentar la parte
hidrófila en el gel la cinética de liberación del fármaco también aumenta. Sin embargo,
si se analizan los valores de la tabla 4.15, se observa que la carga de triamtereno en el
xerogel es mayor cuando se emplean muestras de PVA-80 en comparación con los
resultados obtenidos empleando muestras de PVA-33. Pero durante el proceso de
liberación sucede lo contrario, ya que el porcentaje de triamtereno liberado es mayor
cuando se emplea geles de PVA-33 (> 78%) a pesar de que en esta concentración la
carga de este fármaco es mucho menor. La hidrofilia tan baja de este fármaco afecta en
0
2
4
6
8
10
6
8
10
12
14
40 50 60 70 80 90 100
PVA-33
PVA-80
Di (
10
-8)
cm
2/s
(PV
A-3
3)
Di (1
0-8) c
m2/s
(PV
A-8
0)
% PEG
Resultados y Discusión 157
gran medida a la cantidad de carga en estos hidrogeles. En general, una liberación
menor puede deberse a un incremento en la afinidad (o su alojamiento) del triamtereno
por las porciones del poli(acetato de vinilo) en la estructura del hidrogel [136]
. Por esto se
explica que la cantidad de fármaco liberado sea tan pobre al emplear hidrogeles con
PVA-80. Mientras que cuando se emplean hidrogeles con PVA-33 el porcentaje de
fármaco liberado es mayor. Una explicación para este comportamiento podría ser que
este grupo de geles al hincharse menos (ya que son menos hidrófilos), hace que la carga
del fármaco sea menor que en los otros hidrogeles que hemos estudiado. Además, al
tratarse de un fármaco con propiedades menos hidrófilas su tendencia es que la difusión
al medio sea más fácil porque ambos tienen similitud en esta propiedad y, por
consiguiente, libera mayor cantidad de fármaco.
Tabla 4.15 Valores de concentración de carga y de liberación de triamtereno desde hidrogeles
de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.
PEG/PVA
Tiempo de
liberación máxima
(minutos)
Concentración
inicial fármaco
(α) (mg/g gel)
Concentración de
fármaco liberado
(mg/g gel)
Porcentaje
de
Liberación
PV
A-8
0
80/20 ≈ 360 14 4,2 30
70/30 ≈ 340 12 5,0 42
50/50 ≈ 240 7,2 5,2 72
PV
A-3
3
70/30 ≈ 420 8,5 6,7 78
60/40 ≈ 420 7,8 6,5 83
50/50 ≈ 420 7,8 6,4 82
En la tabla 4.16 se muestran los valores obtenidos para k, n y Di a partir de las
curvas experimentales de liberación de triamtereno en los dos grupos de geles de
PEG/PVA hasta ahora estudiados. Como se puede observar, el valor de k aumenta
también al aumentar la parte hidrófila del gel en ambos grupos de geles. Los valores del
exponente n, en todos los casos, son muy superiores a los dos fármacos estudiados con
158 Capítulo 4
anterioridad. Se confirma, de esta manera, la influencia que tiene carácter hidrófobo de
este fármaco en este tipo de geles.
Figura 4.43 Liberación de triamtereno en función del tiempo, en disolución tampón (pH = 5,0)
y 37°C, empleando PVA-80 (A) y PVA-33 (B).
0
1
2
3
4
5
6
0 100 200 300 400 500
- A -
50/50
70/30
80/20
con
c. f
árm
aco
(mg
/ g g
el)
tiempo (min)
0
1
2
3
4
5
6
7
0 100 200 300 400 500 600
- B -
50/50
60/40
70/30
con
c. f
árm
aco
(mg
/ g
gel)
tiempo (min)
Resultados y Discusión 159
Tabla 4.16 Valores de k, n y Di obtenidos a pH 5,0 y 37°C, durante la liberación de triamtereno
desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.
%
PVA
k (10-2
)
cm-1
n Di (10
-8)
cm2/s
%
PVA
k (10-2
)
cm-1
n
Di (10-8
)
cm2/s
PV
A-8
0
10 - - -
PV
A-3
3
10 - - -
20 0,06 3,3 ≈ 0 20 - - -
30 0,81 1,1 0,32 30 1,87 0,79 1,83
40 - - - 40 1,71 0,80 1,30
50 3,02 0,75 7,37 50 1,16 0,90 0,53
En la figura 4.44 se representa los valores del exponente n en los dos grupos de
geles que estamos estudiando. Como se puede apreciar, existen dos tendencias de
comportamiento: la primera corresponde a los hidrogeles constituidos por PVA-80, en
ellos al incrementarse el contenido de PEG en el gel el valor del exponente n también lo
hace. Este comportamiento es muy similar al encontrado para los dos fármacos
estudiados previamente. El segundo comportamiento se observa cuando se emplean
hidrogeles con PVA-33, ya que al aumentar el contenido de PEG el valor del exponente
n disminuye. Muy probablemente, esto pueda deberse a las interacciones que pudieran
establecerse entre el fármaco y la red del gel.
Finalmente, en la figura 4.45 se muestran los valores del coeficiente de
difusión de este fármaco empleando geles con muestras sintetizadas a partir de PVA-80
y PVA-33. Se observa en este grupo de geles que Di también tiene un comportamiento
muy similar al de los dos fármacos analizados anteriormente. Sin embargo, es
importante notar que, en general, los valores del coeficiente de difusión son menores
que los dos casos descritos anteriormente.
160 Capítulo 4
Figura 4.44 Representación del exponente n en función del porcentaje de PEG en el hidrogel
para la liberación de triamtereno en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C empleando muestras
de PVA-80 y PVA-33.
Figura 4.45 Representación del Di en función del porcentaje de PEG en la liberación de
triamtereno en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando geles de PVA-80 y PVA-33.
0
2
4
6
8
-2
0
2
4
6
8
40 50 60 70 80 90 100
% PEG
Di (
10
-8)
cm
2/s
(PV
A-3
3)
Di (1
0-8) c
m2/s
PV
A-8
0
PVA-80
PVA-33
0.65
0.7
0.75
0.8
0.85
0.9
0.64
1.3
1.9
2.6
3.2
40 50 60 70 80 90 100
n
(PV
A-3
3)
n
(PV
A-8
0)
% PEG
PVA-80
PVA-33
Resultados y Discusión 161
4.5.4 Comportamiento en la liberación de los fármacos en función del carácter
hidrófilo y la estructura de la red.
En este apartado se compara el comportamiento en liberación de los tres
fármacos que se han estudiado de acuerdo al carácter hidrófilo de los mismos, así como
también el efecto que tiene sobre el proceso la capacidad de hinchamiento del hidrogel,
que como se ha visto anteriormente, está directamente relacionada con su contenido de
PVA o de PEG y, desde luego, con el grado de hidrólisis del PVA.
En primer lugar, y de acuerdo al grado de solubilidad que tiene cada uno de los
fármacos frente al agua, se puede decir que de los tres fármacos empleados es el
triamtereno el que tiene un carácter menos hidrófilo, le sigue la teofilina y finalmente el
clorhidrato de buflomedilo. Por lo que respecta a sus pesos moleculares, éstos van en el
orden: teofilina (180 g/mol) < triamtereno (253,3 g/mol) < clorhidrato de buflomedilo
(343,8 g/mol). En las figuras 4.46 y 4.47 se comparan la concentración de carga inicial
de fármaco y el contenido de liberación máxima, respectivamente, en los dos grupos de
geles que se han estudiado en este apartado. Como se puede ver en estas figuras, tanto el
comportamiento de la carga inicial de fármaco como la concentración máxima de
liberación, respecto al porcentaje en peso de agua en el equilibrio de los geles (%W),
dependen en gran medida del hinchamiento del hidrogel y también de la hidrofilia del
fármaco. Tal como se puede apreciar en la figura 4.46, la concentración de carga
aumenta conforme lo hace también el %W. Este comportamiento se observa cuando se
emplean los dos fármacos con mayor grado de hidrofilia (TEO y BUF); ya que cuando
se libera triamtereno el contenido de carga disminuye gradualmente al aumentar el valor
de %W. Es evidente que la hidrofilia del fármaco afecta, en mayor o menor medida, la
carga del fármaco y, por tanto, también a su liberación. En el caso de la teofilina y el
clorhidrato de buflomedilo también existe, como se analizará más adelante, una clara
influencia del peso molecular sobre su comportamiento de liberación.
162 Capítulo 4
Figura 4.46 Carga inicial de fármaco en función del porcentaje en peso de agua en el equilibrio
de los hidrogeles (%W) PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.
Figura 4.47 Comportamiento de los fármacos estudiados en el proceso de liberación en función
del porcentaje del agua en equilibrio en hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de: A)
PVA-80 y B) PVA-33.
0
50
100
150
200
250
300
350
91 92 93 94 95 96 97 98
lib
eració
n m
áx. fárm
aco
(m
g /
g g
el)
% WA.
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
0
10
20
30
40
50
60
70
72 74 76 78 80 82 84 86
lib
era
ció
n m
áx.
fárm
aco
(m
g /
g g
el)
% W
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
B.
0
50
100
150
200
250
300
350
400
91 92 93 94 95 96 97 98
ca
rg
a i
nic
ial
fa
rm
aco
(m
g /
g g
el)
% W
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
A.
0
20
40
60
80
100
120
72 74 76 78 80 82 84 86
carg
a i
nic
ial
fárm
aco
(m
g /
g g
el)
% W
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
B.
Resultados y Discusión 163
En la figura 4.48 se representa, para los dos grupos de geles que estamos
analizando en este apartado, la evolución de la constante de velocidad con el contenido
de PVA en el gel y también en función de su grado de hidrólisis. Como se puede
observar en la figura 4.48-A, que muestra los geles sintetizados a partir de PVA-80, la
constante de velocidad aumenta considerablemente cuando se emplea el triamtereno, sin
que éste llegue a superar los valores de k tanto en la teofilina como en el clorhidrato de
buflomedilo, ya que para estos dos fármacos el valor de k aumenta paulatinamente a
medida que lo hace el contenido de PVA. Sin embargo, en la figura 4.48-B, donde se
muestra el grupo de geles sintetizados a partir de PVA-33, el comportamiento es
totalmente inverso, tal como se ha descrito de manera independiente en los tres
apartados anteriores. Al aumentar el contenido de PVA en el gel, el hinchamiento es
menor en este grupo de geles y por, consiguiente, la constante de velocidad también
disminuye.
Figura 4.48 Variación del valor de la constante de velocidad de liberación los fármacos en
función del contenido de PVA en hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y
B) PVA-33.
0
2
4
6
8
10
0 10 20 30 40 50 60
k (
10
-2) c
m-1
% PVAA.
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
0
2
4
6
8
10
20 25 30 35 40 45 50 55 60
k (
10
-2 c
m-1)
% PVAB.
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
164 Capítulo 4
En la figura 4.49 se representa el valor del coeficiente de difusión del fármaco,
Di, obtenido durante la cinética de liberación en función del porcentaje de PVA en el
gel. En la parte A de esta figura, que corresponde al grupo de geles sintetizados con
PVA-80, se observa como aumenta el valor del Di en cada una de los fármacos
conforme lo hace el contenido de PVA en el gel. Al emplear PVA-33 (véase figura
4.49-B), se observa una disminución del valor del coeficiente de difusión conforme
aumenta el contenido de PVA en el gel. Estos comportamientos tienen una
concordancia con los resultados obtenidos de la constante de liberación, k, analizada
anteriormente, ya que se tratan de valores obtenidos a partir de la ecuación 2.17 que son
directamente proporcionales. De manera general, se puede decir que cuanto mayor es el
grado de entrecruzamiento que tiene el gel, el coeficiente de difusión en los tres
fármacos se ve afectado disminuyendo su valor.
Figura 4.49 Representación del coeficiente de difusión en función del porcentaje de PVA en los
hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50 60
Di (
10
-8) c
m2 /
s
% PVAA.
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
0
6
12
18
24
30
36
42
20 25 30 35 40 45 50 55 60
% PVA
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
Di
(10
-8) c
m2 /
s
B.
Resultados y Discusión 165
Finalmente, si fijamos la composición del gel y analizamos la cinética de
liberación de los tres fármacos empleados, podremos determinar cuál es el efecto que
tiene el peso molecular del fármaco durante el proceso de liberación. En la figura 4.50
se muestran las cinéticas de liberación de los tres fármacos empleados para la relación
70/30 del hidrogel de PEG/PVA, tanto para el PVA-80 como para PVA-33. Como se
puede apreciar en estas figuras, la teofilina, que es el fármaco que tiene el menor peso
molecular (180 g/mol) alcanza el equilibrio de liberación en menor tiempo que el
triamtereno y clorhidrato de buflomedilo, que son fármacos con un peso molecular
mayor que el de la teofilina (253,3 y 343,8 g/mol, respectivamente). Este
comportamiento lo han reportado también Brazel et al [72]
utilizando muestras de PVA
con un 99% de hidrólisis, entrecruzadas con glutaraldehído. En este estudio se hicieron
pruebas de liberaron con la teofilina, triamtereno y vitamina B12. La teofilina fue el
primer compuesto en alcanzar el equilibrio de liberación, siendo el último la vitamina
B12, que tiene el mayor peso molecular de estos tres componentes.
Figura 4.50 Efecto del peso molecular del fármaco en la cinética de liberación para la relación
70/30 de hidrogel de PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.
0
20
40
60
80
100
0 50 100 150 200 250 300 350 400
con
c. fárm
aco
(m
g /
g g
el)
tiempo (min)
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
A.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 50 100 150 200 250 300 350 400
con
c. fárm
aco
(m
g /
g g
el)
tiempo (min)
teofilina
clorhidrato de
buflomedilo
triamtereno
B.
166 Capítulo 4
De esta manera, se puede confirmar también que el peso molecular de los tres
fármacos empleados influye sobre la cinética del proceso de liberación a partir de los
geles sintetizados en esta Memoria ya que también en este caso, es la teofilina quien
alcanzó primero el equilibrio de liberación.
CONCLUSIONES
“Cada día sabemos más y entendemos menos”.
Albert Einstein.
C
A
P
Í
T
U
L
O
5
Conclusiones 169
5. Conclusiones.
El objetivo principal de esta Memoria ha sido la síntesis y caracterización de
nuevos hidrogeles en los que se combinen las propiedades físico-químicas tanto del
PVA como del PEG, y obtener así nuevos materiales biocompatibles. La aplicación
primordial de este tipo de hidrogeles es su utilización en la liberación de fármacos,
controlada básicamente por hinchamiento, aunque pueden utilizarse para otros fines
como, por ejemplo, matrices para cultivo celular, biosensores, lentes de contacto, así
como también en la agricultura y en el tratamiento de aguas residuales, etc.
En vista de todos los resultados experimentales obtenidos en la presente
Memoria se pueden extraer las siguientes conclusiones generales que a continuación se
enumeran:
1. Resulta posible sintetizar redes químicas basadas en polietilenglicol y
poli(alcohol vinílico) de distintos grados de hidrólisis utilizando como agente
entrecruzante cadenas de polietilengicol modificadas en sus extremos con
grupos cloruro de ácido.
2. La composición de las redes obtenidas oscila entre el 50% y el 90% en peso de
PEG dependiendo del grado de hidrólisis del PVA empleado.
3. El grado de hidrólisis del PVA empleado influye notablemente sobre las
propiedades físico-químicas de los geles, encontrándose que el contenido de
agua en equilibrio es tanto mayor cuanto más elevado es el grado de hidrólisis
del PVA empleado en su síntesis.
4. El contenido en PEG de los geles también afecta a sus propiedades de
hinchamiento cuando se emplea PVA de grado de hidrólisis inferior al 52%, de
manera que al aumentar su contenido hasta un 70 ó 80% en peso en el gel éste
aumenta su valor de hinchamiento significativamente.
170 Capítulo 5
5. Los procesos de hinchamiento de todos los hidrogeles de PEG/PVA sintetizados
en esta Memoria siguen una cinética de segundo orden y la constante de
velocidad de hinchamiento aumenta a medida que lo hace el carácter hidrófilo de
la red en el gel.
6. La temperatura del medio influye considerablemente sobre la capacidad de
hinchamiento de los hidrogeles de PEG/PVA, produciéndose una disminución
conforme aquella aumenta, lo que se puede atribuir al comportamiento de fases
de tipo LCST en agua de los polímeros que constituyen estos hidrogeles
7. El pH del medio afecta a la capacidad de hinchamiento de los hidrogeles, siendo
más baja a valores bajos del pH, observándose un notable incremento a partir de
valores del pH superiores a 7, a partir de los cuales comienzan a cobrar
importancia los procesos de hidrólisis en los hidrogeles.
8. Los hidrogeles de PEG/PVA sufren procesos degradativos por hidrólisis de los
enlaces de tipo éster que los constituyen. Estos procesos se ven notablemente
influidos por el grado de hidrólisis del PVA empleado en sus síntesis, siendo
más lentos conforme menor es éste.
9. Los xerogeles de PEG/PVA presentan una elevada resistencia térmica, pudiendo
alcanzar temperaturas de descomposición superiores a 250°C. Por otro lado, la
transición vítrea en el xerogel depende de su composición de forma que
disminuye conforme aumenta el contenido de PEG y el grado de hidrólisis del
PVA en el xerogel.
10. El contenido de agua libre en este tipo de hidrogeles aumenta conforme lo hace
el carácter hidrófilo de la red. Por su parte, el agua asociada aumenta su valor
conforme lo hace el grado entrecruzamiento del hidrogel.
11. La liberación de los tres fármacos estudiados, desde el estado xerogel, presenta
un comportamiento en el mecanismo de difusión de tipo anómalo (no fickiano)
donde el valor del índice de liberación, “n”, obtenidos son superiores a 0,5.
Confirmando que el proceso de liberación ha tenido lugar debido a la relajación
viscoelástica de la red durante la penetración del agua en la red macromolecular.
Conclusiones 171
12. La constante cinética de velocidad para la liberación, k, presenta un
comportamiento directamente proporcional al grado de hinchamiento del gel, ya
que la cantidad de agua que penetra en el hidrogel aumenta con el carácter
hidrófilo de la red y, por consiguiente, el fármaco es liberado con mayor
facilidad.
13. El carácter hidrófilo del fármaco influye en el proceso de liberación, de forma
que en el triamtereno (el menos hidrófilo de los fármacos estudiados) los valores
de Di son mucho menores que en el clorhidrato de buflomedilo y la teofilina. De
igual manera, el peso molecular del fármaco influye directamente sobre los
tiempos de liberación desde la matriz del gel, encontrándose el proceso de
liberación más rápido para el fármaco de peso molecular más bajo.
BIBLIOGRAFÍA
“El experimentador que no sabe lo que está buscando no
comprenderá lo que encuentra”.
Claude Bernard.
C
A
P
Í
T
U
L
O
6
Bibliografía 175
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ANEXOS
“En el fondo, los científicos somos gente con suerte: Podemos
jugar a lo que queramos durante toda la vida”.
Julius Robert Oppenheimer.
Anexos 193
7. Anexos
7.1 Figuras.
Figura A1. Espectros de RMN de 13
C de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-
33 y PVA-80.
Figura A2. Curvas calorimétricas de DSC del xerogel de PEG/PVA sintetizado a partir de PVA
con un 33% de hidrólisis.
-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80
TEMPERATURA (°C)
50 / 50
+ 6 °C
60 / 40
70 / 30
+ 2 °C
- 1,5 °C
050100150200
ppm
PEG/PVA-33
PEG/PVA-80
C10
C7
C9
C8
194 Anexos
Figura A3. Curvas calorimétricas de DSC del xerogel de PEG/PVA sintetizado a partir de PVA
con un 43% de hidrólisis.
Figura A4. Curvas calorimétricas de DSC del xerogel de PEG/PVA sintetizado a partir de PVA
con un 52% de hidrólisis.
-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80
TEMPERATURA (°C)
60 / 40
70 / 30
80 / 20
50 / 50
- 12 °C
- 21 °C
+ 3 °C
+ 16 °C
-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80
TEMPERATURA (°C)
50 / 50
- 10 °C
- 15 °C
+ 3 °C
+ 13°C60 / 40
70 / 30
80 / 20
Anexos 195
Figura A5. Curvas de TG (A) y DTG (B) de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir del
copolímero PVA-52.
Figura A6. Curvas de hinchamiento de hidrogeles con diferente composición de PEG/PVA
sintetizados a partir de PVA-52 a 25°C y pH = 5,0.
0
180
360
540
720
900
0 255 510 765 1020 1275 1530 1785
(%)
Hid
rata
ció
n
tiempo (minutos)
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
196 Anexos
Figura A7. Curvas de hinchamiento de hidrogeles con diferente composición de PEG/PVA
sintetizados a partir de PVA-43 a 25°C y pH = 5,0.
Figura A8. Representación del hinchamiento de hidrogeles de PEG/PVA, a 25ºC, empleando
PVA-43, de acuerdo a una ecuación cinética de segundo orden.
0
80
160
240
320
400
480
560
640
0 500 1000 1500 2000
t /
Hp
(m
in)
tiempo (min)
80 / 20
50 / 50
60 / 40
70 / 30
0
90
180
270
360
450
540
630
720
0 500 1000 1500 2000
(%)
Hid
rata
ció
n
tiempo (minutos)
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
Anexos 197
Figura A9. Representación del hinchamiento de hidrogeles de PEG/PVA, a 25ºC, empleando
PVA-52, de acuerdo a una ecuación cinética de segundo orden.
Figura A10. Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC, para hidrogeles de PEG/PVA
sintetizados a partir de PVA-43.
200
400
600
800
1000
1200
2 3 4 5 6 7 8 9
% H
pH
50 / 50
60 / 40
70 / 30
80 / 20
0
100
200
300
400
0 500 1000 1500 2000
t /
Hp
(m
in)
tiempo (min)
50 / 50
70 / 30
60 / 40
80 / 20
198 Anexos
Figura A11. Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC, para hidrogeles de PEG/PVA
sintetizados a partir de PVA-52.
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2 3 4 5 6 7 8 9
% H
pH
80 / 20
70 / 30
60 / 40
50 / 50
Anexos 199
7.2 Tablas
Tabla A1. Etapas de descomposición y % de pérdida de peso asociadas, para xerogeles de
PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-33.
PEG/PVA
ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA
PRIMERA SEGUNDA TERCERA
Temperatura % Temperatura % Temperatura %
70/30 250 – 360 °C 47 360 – 430 °C 34 430 – 517 °C 8
60/40 250 – 362 °C 48 362 – 420 °C 28 420 – 517 °C 10
50/50 250 – 365 °C 52 365 – 435 °C 28 435 – 517 °C 11
Tabla A2. Etapas de descomposición y % de pérdida de peso asociadas, para xerogeles de
PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-52.
PEG/PVA
ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA
PRIMERA SEGUNDA TERCERA
Temperatura % Temperatura % Temperatura %
80/20 247 – 354 °C 31 354 – 241 °C 52 241 – 525 °C 5
70/30 247 – 358 °C 34 358 – 423 °C 49 423 – 525 °C 6
60/40 247 – 360 °C 40 360 – 428 °C 43 428 – 525 °C 7
50/50 247 – 364 °C 45 364 – 431 °C 37 431 – 525 °C 8
200 Anexos
Tabla A3. Etapas de descomposición y % de pérdida de peso asociadas, para xerogeles de
PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80.
PEG/PVA
ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA
PRIMERA SEGUNDA TERCERA
Temperatura % Temperatura % Temperatura %
90/10 210 – 339 °C 12 339 – 425 °C 74 425 – 535 °C 4
80/20 210 – 348 °C 18 348 – 430 °C 64 430 – 525 °C 5
70/30 210 – 340 °C 19 340 – 433 °C 60 433 – 530 °C 7
60/40 210 – 348 °C 24 348 – 435 °C 57 435 – 530 °C 7
50/50 210 – 346 °C 27 346 – 433 °C 50 433 – 530 °C 9
Tabla A4. Valores de W, Wf y Wnf, a 25°C, para distintos hidrogeles de PEG/PVA
PEG/PVA W (%) Wf (%) Wnf (%) Wf / W
PV
A-4
3
80/20 87,9 80,3 7,6 0.91
70/30 86,8 77,9 8,9 0,90
60/40 84,1 72,3 11,8 0,86
50/50 78,1 65,6 12,5 0,84
PV
A-5
2
80/20 89,4 83,4 6,0 0,93
70/30 87,9 79,9 8,0 0,91
60/40 86,4 76,6 9,8 0,89
50/50 84,0 69,7 14,3 0,82